1、中国甲状腺疾病诊治指南 中华医学会内分泌学分会,甲状腺疾病实验室检查,华中科技大学同济医学院 附属协和医院 内分泌科 高峰副教授,甲状腺激素（TT4、TT3、FT4和FT3）测定 TSH测定 甲状腺自身抗体（TPOAb、TgAb和TRAb）测定 甲状腺球蛋白（Tg）测定 降钙素（CT）测定 尿碘测定 甲状腺细针穿刺和细胞学检查 （FNAC） 超声检查 计算机X线断层摄影（CT）和磁共振显像（MRI）,血清甲状腺激素测定 TT4、TT3、 FT4和FT3,甲状腺素（T4）全部由甲状腺分泌三碘甲腺原氨酸（T3）20%直接来自甲状腺,80%在外周组织中由T4经脱碘代谢转化而来T3是甲状腺激素在组织中
2、的生物活性形式循环T4约99.98%与特异的血浆蛋白相结合甲状腺素结合球蛋白（TBG） 6075%甲状腺素结合前白蛋白(TBPA) 1530% 白蛋白(ALB) 10%游离T4（FT4）仅约0.02%,循环中T3约99.7%特异性与TBG结合 游离T3(FT3）约0.3%结合型甲状腺激素是激素的贮存和运输形式 游离型甲状腺激素是甲状腺激素的活性部分 直接反映甲状腺功能状态 不受血清TBG浓度变化影响总T4（TT4）、总T3 （TT3）为结合型与游离型之和。,正常成人血清TT4水平为64154nmol/L（512 g/dl）TT3为1.22.9nmol/L（80190ng/dL）不同实验室及试剂
3、盒略有差异多采用竞争免疫测定法趋势非核素标记（标记物为酶、荧光或化学发光物质）替代核素标记,正常成人血清FT4为925pmol/L（0.71.9g/dL）FT3为2.15.4pmol/L（0.140.35g/dL）不同方法及实验室差异较大将游离型激素与结合型激素进行物理分离后 高敏免疫测定被认为是本测定的金标准， 仅少数实验室能完成，一般仅用作制定参考值 目前尚无可行的测定FT4的标准参照方法,目前大多数临床实验室测定FT4和FT3所采用方法 (免疫测定或指数法)并非直接测定游离激素， 测定结果仍受甲状腺激素结合蛋白浓度的影响称为“游离激素估计值”更为合适 即FT4E和FT3E蛋白质浓度高时
4、FT4E过高估计FT4 蛋白质浓度低时 FT4E过低估计FT4,免疫测定中的标记抗体法（labeled antibody methods）是目前FT4和FT3自动化测定中应用最多的方法在某些情况下（如妊娠时）建议使用 游离T4指数（FT4I）和游离T3指数（FT3I）FT4I=TT4T3U，FT3I=TT3T3UT3U为血清T3树脂摄取试验中甲状腺激素结合比值 （Thyroid Hormone Binding Ratio, THBR）*强调各实验室应有自己的正常参考值范围并列于化验单上应参加全国或相应各省市的中心质控,TT4、TT3 反映甲状腺功能状态最佳指标甲亢时增高，甲减时降低，一般平行变
5、化甲亢TT3增高常较TT4增高出现更早TT3对轻型甲亢、早期甲亢及甲亢治疗后复发诊断更敏感T3型甲亢诊断主要依赖于TT3，TT4可不增高甲减TT4降低更明显，早期TT3可正常许多严重的全身性疾病可有TT3降低TT4在甲减诊断中起关键作用,凡是能引起血清TBG水平变化的因素均可影响TT4、TT3 测定结果，对TT4的影响较大使TBG增高而导致TT4和TT3测定结果假性增高的因素： 妊娠、病毒性肝炎、遗传性TBG增多症 某些药物（雌激素、口服避孕药、吩噻嗪、三苯氧胺等）使TBG降低而导致TT4和TT3测定结果假性降低的因素： 低蛋白血症、遗传性TBG缺乏症 多种药物（雄激素、糖皮质激素、生长激素、
6、利福平等）有上述情况时应测定游离甲状腺激素,血清FT4和FT3测定敏感性和特异性较好，稳定性较差 目前临床应用的任何一种检测方法都未能完全准确地 反映真正的游离激素水平疾病影响：血清TBG明显异常、家族性异常白蛋白血 症、内源性T4抗体及某些NTI(如肾衰）等药物影响：胺碘酮、肝素等 FT4苯妥英钠、利福平等 FT4TT4、TT3测定仍是判断甲状腺功能的主要指标,血清TSH测定,TSH测定方法,主要方法 灵敏度 功能（ mU/L） 第一代 RIA 12 诊断临床甲减无法诊断甲亢 第二代 IRMA 0.10.2 可以诊断甲亢 第三代 ICMA 0.010.02 第四代 TRIFA 0.001 *
7、 第二代 敏感TSH（ sTSH）测定第三、四代 超敏TSH（uTSH）测定建议选择第三代以上的TSH测定方法,TSH正常值参考范围 0.3-4.5mU/L95%严格筛选的甲状腺功能正常志愿者 TSH值0.42.5 mIU/L 建议将血清TSH上限降低到2.5 mIU/L（未达成共识）TSH值0.10.4 mIU/L 老年人心房纤颤和心血管疾病危险性可能增加需关注TSH正常值参考范围的调整及变化,各实验室应当制定自己的TSH正常范围美国临床生物化学学会（NACB）建议: 正常人：120例、严格筛选甲状腺自身抗体阴性（TPOAb、TgAb）无甲状腺疾病的个人史和家族史未触及甲状腺肿未服用除雌激素
8、外的药物滕卫平等：通过大样本的前瞻性研究发现，1.0-1.9 mIU/L是 TSH的最安全范围,TSH测定的临床应用甲状腺疾病的筛选：TSH-first strategy 诊断亚临床甲状腺疾病监测原发性甲减L-T4替代治疗TSH靶值 0.22.0 mIU/L0.53.0 （老年人）监测分化型甲状腺癌（DTC）L-T4抑制治疗TSH靶值 低危患者 0.10.5 mIU/L高危患者 0.1,美国甲状腺学会（ATA） 甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊断和治疗指南(2006)低危患者指手术及131I清除治疗后无局部或远处肿瘤转移，肿瘤切 除完全，无局部浸润，无恶性度较高的组织学特点及血管浸 润，治疗后第一
9、次行131I全身扫描（WBS）时未见甲状腺外 131I摄取。高危患者指肉眼可见肿瘤浸润，肿瘤切除不完全，有远处转移，或 131I清除治疗后131I全身扫描（WBS）时可见甲状腺外131I摄取。,甲状腺功能正常的病态综合征（euthyroid sick syndrome，ESS）患者TSH检测：建议采用较宽的TSH参考范围(TSH0.0210mIU/L)并联合应用FT4/TT4测定中枢性甲减的诊断：原发性甲减当FT4低于正常时，血清TSH值应大于10mIU/L，若TSH正常或轻度增高，应疑及中枢性甲减不适当TSH分泌综合征的诊断：甲状腺激素水平增高而TSH正常或增高的患者需考虑本病，但首先要排除
10、结合蛋白异常和测定技术问题。,甲状腺自身抗体测定 TPOAb、TgAb和TRAb,国际推荐的命名甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）甲状腺球蛋白抗体（TgAb）TSH受体抗体（TRAb）甲状腺抗体测定的标准化主张采用MRC国际参考试剂,TPOAb,一组针对不同抗原决定簇的多克隆抗体（IgG型为主）诊断自身免疫性甲状腺疾病可能对于甲状腺细胞有细胞毒性作用 参与组织破坏过程，与甲状腺功能低下有关高度纯化的天然/重组的人TPO作为抗原 RIA、ELISA及ICMA，敏感性和特异性明显提高阳性切点值（cut-off value）变化很大 各实验室方法不同、试剂盒敏感性、特异性不同而有差异,美国临床生物化
11、学学会（NACB）建议： 甲状腺抗体的参考范围应由120名无任何甲状腺疾病病史的 正常人确定，并应尽可能排除有自身免疫性甲状腺疾病倾向 的个体。“正常人”选择条件：男性年龄小于30岁血清TSH水平0.52.0 mIU/L无甲状腺肿大无甲状腺疾病的个人史或家族史无非甲状腺的自身免疫性疾病（如SLE或糖尿病）,TPOAb测定的临床应用诊断自身免疫性甲状腺疾病 自身免疫性甲状腺疾病的危险因素 在干扰素、白介素-2或锂治疗期间出现甲减的危险因素 在胺碘酮治疗期间出现甲状腺功能异常的危险因素 Downs综合症患者出现甲减的危险因素 妊娠期间甲状腺功能异常或产后甲状腺炎的危险因素 流产和体外授精失败的危险
12、因素,TgAb,一组针对Tg不同抗原决定簇的多克隆抗体认为TgAb对甲状腺无损伤作用Tg和TgAb均是高度异质性的，测定方法的标准化极其困难测定方法经历与TPOAb相似的改进，敏感性显著增高,TgAb测定的临床应用自身免疫甲状腺疾病的诊断意义与TPOAb基本相同抗体滴度变化与TPOAb具有一致性,分化型甲状腺癌(DTC)血清TgAb测定主要用作血清Tg测定的辅助检查血清中即使存在低水平TgAb也可干扰大多数方法所进行Tg测定，视所用Tg测定方法，可引起Tg水平假阴性、假性偏低或增高送到实验室进行Tg测定的每一份血清标本均应同时测定TgAb,TRAb,广义的TRAb至少有三大类：TSH受体抗体（
13、TRAb）：也称TSH结合抑制免疫球蛋白（TBII) 。TRAb阳性提示存在针对TSH受体的自身抗体，不能说明抗体具有刺激或抑制功能。 TSH刺激抗体（TSAb)：具有刺激TSH受体、引起甲亢的功能，是Graves病的致病性抗体。 TSH刺激阻断抗体 （TSBAb)：具有占据TSH受体、阻断TSH与受体结合而引起甲减的功能，是部分自身免疫甲状腺炎的致病性抗体。个别自身免疫性甲状腺疾病患者可以出现TSAb和TSBAb交替出现的现象，临床表现为甲亢与甲减的交替变化。,TRAb测定方法：测定TRAb(指TBII)）采用放射受体分析法(RRA)，为目前大多数临床实验室常规检测的项目测定TSAb和TSB
14、Ab采用生物分析法，通常仅用于研究工作检测方法的敏感性、特异性均不够理想 预测Graves病缓解的敏感性和特异性均不高,TRAb测定的临床应用有助于初发Graves病及“甲状腺功能正常的Graves眼病”的诊断。对预测抗甲状腺药物治疗后甲亢复发有一定意义，抗体阳性者预测复发的特异性和敏感性为50%，抗体阴性的预测意义不大。 对于有Graves病或病史的妊娠妇女，有助于预测胎儿或新生儿甲亢的可能性。,甲状腺球蛋白测定,甲状腺球蛋白（Tg）由甲状腺滤泡上皮细胞分泌，是甲状腺激素合成和储存的载体。 血清Tg水平升高与以下三个因素有关：甲状腺肿甲状腺组织炎症和损伤TSH、hCG或TRAb对甲状腺刺激,
15、Tg测定用于血清、甲状腺囊液及针刺活检标本血清Tg测定技术比较困难，受TgAb存在影响IMA 应用多于RIA IMA有许多优点，但比较容易受TgAb干扰，使结果偏低建议：TgAb阳性患者选择RIAIMA仅用于TgAb阴性患者,任何方法均不能完全避免TgAb对测定的干扰，使结果过高 或过低。IMA在标准化、特异性，敏感性方面尚待改进，批间变异较 大，有可能出现大剂量时的“hook”现象“hook”现象： 当血清Tg浓度很高超过1000 g/L（ng/mL) 时，由于抗原 量过多，远远超过了抗体的结合能力，可使Tg测定结果假性 偏低。主要见于IMA。常见于甲状腺癌晚期广泛转移时。,血清Tg正常参考
16、范围 甲状腺状况 TSH（mIU/L） Tg(g/L, ng/ml) 正常甲状腺 0.4 4.0 3 40 正常甲状腺 0.1 1.5 20 甲状腺叶切除术后 0.1 10 甲状腺接近全切除术后 0.1 2 ,血清Tg测定的临床应用非肿瘤性疾病 评估甲状腺炎的活动性炎症活动期血清Tg水平增高。诊断口服外源甲状腺激素所致的甲状腺毒症特征为血清Tg不增高,分化型甲状腺癌（DTC）血清Tg主要作为诊断为DTC的肿瘤标志物 用于甲状腺全切除术及131I 清除治疗后随访，监测复发 具有很高的敏感性和特异性前提：TgAb阴性DTC患者约2/3手术前Tg水平升高，但许多甲状腺良性疾病 伴Tg水平升高，故不能
17、作为DTC的诊断指标,DTC患者接受甲状腺近全部切除和放射碘治疗后，血清Tg应当不能测到。如果在随访中Tg增高，说明原肿瘤治疗不彻底或者复发。在基础状态下可测到Tg，或原为阴性变成阳性 停用甲状腺激素后( 内源性TSH增高) Tg增高达2g/L以上 外源性TSH刺激后Tg增高达2g/L以上* 要求TSH30 mIU/L * 注射重组人TSH(rhTSH，thyrogen）后测定血清Tg优于测定基础Tg,若手术前血清Tg水平并不升高，手术后未能测出血清Tg不说明没有肿瘤存在，测出Tg则提示肿瘤可能很大TgAb阳性患者 由于TgAb对Tg测定的干扰，Tg测定结果往往不可靠，TSH 刺激的血清Tg反
18、应也无意义,图：与甲状腺大小及TSH水平相应的血清Tg期待值,降钙素测定 （calcitonin, CT）,甲状腺滤泡旁C细胞是循环成熟CT（32氨基酸）主要来源， 但某些甲状腺以外神经内分泌细胞也可分泌CT甲状腺髓样癌（MTC）是甲状腺滤泡旁C细胞的恶性肿瘤，约 占甲状腺癌的5%。C细胞增生（HCC）可以是MTC微小癌的 早期组织学发现。成熟CT是MTC最重要的肿瘤标志物，与肿瘤大小正相关 RET原癌基因突变与本病有关，也是本病的标志物,CT测定的敏感性和特异性尚待改进，结果随不同方法而异 双向免疫测定法，特异性测定成熟CT。 正常基础血清CT值应10 ng/L (pg/ml)激发试验（Pr
19、ovocative Test）协助早期诊断C细胞异常：当基础CT仅轻度增高（100ng/L）时，手术前证实MTC的诊断在RET阳性携带者发现C细胞病手术前监测RET阳性儿童手术后监测肿瘤复发无法进行遗传学检查时,五肽胃泌素（Pg）激发试验 静脉给予Pg 0.5g/kg (5 秒钟内) , 注射前和注射后1、2、5 min取血测定CTCT峰值50100 ng/L有可能是MTC或其它甲状腺疾病100 ng/L提示存在MTC如有MEN 2基因突变家族史，峰值30100 ng/L 提示HCC或 MTC微小癌可能出现暂时性恶心、呕吐、胸骨下紧束感、皮肤发红和肢 端麻木等副作用,钙激发试验 静脉给予葡萄糖
20、酸钙2.5 mg/kg (30秒钟内)，注射前和注射 后1、2、5 min取血测定CT血浆CT100 ng/L (pg/ml)提示C细胞增生仅轻度暂时性、全身性温暖感觉，无明显副作用认为本试验不如Pg激发试验敏感，经验也不足 有认为两个试验联合应用可提高试验敏感性,血清CT测定的临床应用主要用作肿瘤标志物，诊断MTC及进行MTC术后随访监测MTC手术前及手术后2周和6个月测定CT和CEA 如果基础及激发后CT水平均测不出，才能排除存在残留组织 或复发的可能性多发性内分泌腺瘤病（MEN）II型（IIa及IIb型）90%以上合 并MTC，而且是死亡的主要原因，故主张对所有嗜铬细胞瘤 患者常规监测血
21、清CT，以排除MTC和MENII的可能性。,鉴别MTC以外疾病所引起的CT水平增高：神经内分泌肿瘤：小细胞肺癌、支气管和肠道类癌及所有神经内分泌肿瘤 良性C细胞增生（HCC）：见于自身免疫性甲状腺疾病（桥本甲状腺炎或Graves病）及分化型甲状腺癌 其它疾病：肾病（严重肾功能不全）、高胃酸血症、高钙血症、急性肺炎、局部或全身性脓毒血症等。MTC以外肿瘤分泌的是大量成熟CT和各种CT前体 神经内分泌肿瘤患者进行Pg激发试验时，CT水平仅轻度增高。非甲状腺疾病常常是血清完整的CT前体（116氨基酸）明显增 高，而成熟CT水平正常或轻度增高，因而要求采取较特异性 的CT检测方法。,尿碘测定 （UI）
22、,碘是甲状腺合成甲状腺激素的主要原料之一碘储存甲状腺池：以甲状腺激素和碘化酪氨酸形式储存有机碘高达810mg细胞外液池：碘离子总量150g两池的储量相对恒定碘代谢动态平衡每天甲状腺从细胞外液池摄取碘离子120g 60g 用于合成甲状腺激素, 60g 返回细胞外液池释放60g 激素碘，在外周组织脱碘，返回细胞外液池鉴于上述碘代谢特点，摄入的过量碘都经肾脏排出测定UI水平可评估机体碘摄入量,尿碘的测定方法砷铈催化分光光度测定方法（国标WS/T 107-1999）温度影响大，反应温度20-35之间，波动不超过0.3尿样收集空腹单次尿样或全天24小时尿样（加适当防腐剂）尿样采集后严密封口室温保存2周，
23、4保存2个月，-20保存4个月居民的碘营养状态通常用尿碘中位数（MUI）标示 国际上规定采用学龄儿童的尿碘反映地区的碘营养状态,UI测定的应用临床应用测定个体UI排出可提供碘摄入不足或过多的依据注意：仅仅反映近期碘摄入状况妊娠期肾小球滤过率增加，肾脏碘清除增加，尿碘增多， 可使结果产生偏差流行病学研究对于某个特殊人群，观察群体（学龄儿童）UI水平可反映该地区碘营养状况,甲状腺细针穿刺 和细胞学检查 （FNAC）,FNAC是一种简单、易行、准确性高的检查方法主要用于甲状腺结节的鉴别诊断，分辨良性和恶性病变 诊断慢性淋巴性甲状腺炎和亚急性甲状腺炎的特异性也很高甲状腺FNA 的适应证： 所有可触及的
24、甲状腺单个实质性结节或明显的结节 （直径1 cm）,甲状腺FNAC 的关键在于穿刺取材和阅片，应分别由有经验的医生和细胞学专家完成。FNAC前须停用阿司匹林和其它影响凝血的药物数天 一般采用2225号针头，1020 ml注射器 穿刺时应尽可能减少损伤 建议至少在结节的不同部位进针两次以减少取样误差 抽出囊液时，要记录量、颜色、是否存在血液以及抽吸后是否还有包块；若抽吸后还有残留包块，需要再次穿刺以确保在实质性部分取样 抽吸后要局部加压1015分钟 送检时应附带临床资料，包括结节的大小、位置、质地等,FNAC涂片的质量要求：在2个不同的涂片上，至少含6组以上质量好的滤泡细胞群，每群至少有1020
25、个细胞。FNAC结果： （1）良性病变（70%） （2）恶性病变（510%）乳头状癌（80%）滤泡癌 (20%)髓样癌（15%）未分化癌（1%） （3）疑似恶性 （4）标本不满意/不能诊断（5%15%）,FNAC不满意或不能诊断：穿刺取材不足或标本处理和制备不佳，不能作出细胞学诊断。常由于操作者经验不足、抽吸物太少、肿物太小或存在囊性病变。须重复穿刺，最好在超声检查指导下进行。超声检查指导下甲状腺FNAC的指征：触诊不满意的小结节对囊性和实体性的混合性结节，确保在实质性部分取样,FNAC 的并发症：少数患者出现局部疼痛或出血、感染等 个别患者穿刺时可能误入气管或血管（发现后及时把细针拔出，压迫
26、数分钟） 暂时性喉返神经麻痹 晕厥FNAC 前需向患者说明检查意义、注意事项、可能发生的并发症等，征得患者同意并签署知情同意书,甲状腺超声检查,高分辨率的超声显像技术在甲状腺疾病中应用增多测量甲状腺的体积，组织的回声发现结节和确定结节的性质 可发现临床不易触摸到的小结节，确定结节数量、大小和分布， 鉴别甲状腺结节的性状，例如是实体性或囊性，有无完整包膜实体性结节有微小钙化、低回声和丰富血管,可能为恶性结节甲状腺癌患者颈淋巴结手术前超声检查以及手术后每次随访复 查均极为重要。,甲亢时彩色超声显像呈现“火海征”，鉴别亚急性甲状腺炎眼球后超声检查早期发现眼外肌肥大、协助诊断Graves 眼病和观察病程发展,计算机X线断层摄影（CT） 和磁共振显像（MRI）,甲状腺CT和MRI可清晰显示甲状腺和甲状腺与周围组织器官的关系，对甲状腺结节的鉴别诊断有较高价值。当怀疑甲状腺癌时，CT和MRI能了解病变的范围、对气管的侵犯程度以及有无淋巴结转移等；还可了解胸腔内甲状腺情况，区别甲状腺和非甲状腺来源的纵隔肿瘤。眼眶CT和MRI检查可清晰显示Graves眼病患者球后组织，尤其是眼肌肿胀的情况，对非对称性突眼（单侧突眼）有助于排除眶后肿瘤。,Thanks,中国甲状腺疾病诊治指南 中华医学会内分泌学分会,
