1、,抗血管生成治疗在非小细胞肺癌中的共识与争议,山东省肿瘤医院王哲海 教授,NP-AVS-2016.02-014 Valid Until 2018.02,声 明,本资料仅代表个人观点,旨在促进学术信息的沟通和交流.处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书.,抗血管治疗的共识与争议,共识：一线治疗可以使患者获益更多争议：是否可以跨线使用？,共识与争议一：治疗时机及使用时间,全球、亚洲及中国数据均证实抗血管生成治疗能使晚期一线NSCLC患者疗效提升,Sandler A et al.,N Engl J Med. 2006;355:2542-2550.,E4599研究证明贝伐珠单抗联合卡铂紫杉
2、醇能显著改善患者PFS/ OS/ ORR,共识：一线治疗可以使患者获益更多,AVAiL III期研究和SAiL IV期研究证实亚洲患者的OS获益更多,1. Mok et al.,APJCO 2011. 2. Tsai et al.,J Thorac Oncol 2011.3. Crin et al.,Lancet Oncol 2010. 4. Zhou et al.,Clin Trans Oncol 2014.,超过18个月,共识：一线治疗可以使患者获益更多,BEYOND主要终点：贝伐珠单抗联合卡铂/紫杉醇显著延长PFS & OS,据截止时间 2013年1月27日Zhou CC, et al.
3、 J Clin Oncol 2015. Zhou CC, et al. 2014 APLCC.,共识：一线治疗可以使患者获益更多,贝伐珠单抗+ 卡铂/紫杉醇,安慰剂+ 卡铂/紫杉醇,BEYOND研究：贝伐珠单抗联合卡铂紫杉醇ORR及DCR分别为54%及95%,据截止时间 2013年1月27日Zhou CC, et al. J Clin Oncol 2015. Zhou CC, et al. 2014 APLCC.,共识：一线治疗可以使患者获益更多,E4599腺癌预设亚组证实获益达3.9个月,Sandler et al.,NEJM 2006.Sandler et al. JTO 2010.,共识
4、：一线治疗可以使患者获益更多,3.9个月,OSHR=0.69,6.6个月,OSHR=0.65,PFSHR=0.65,PFSHR=0.4,国内外注册研究证实贝伐珠单抗一线联合卡铂/紫杉醇治疗晚期腺癌患者有更好的获益,PFS,Masayuki Takeda, et al. ASCO 2015 Abstract 8056,OS,一线贝伐珠单抗联合化疗治疗非鳞非小细胞肺癌患者进展后继续贝伐珠单抗治疗能够给患者带来临床获益；,争议：是否可以跨线使用？,WJOG 5910L: 一线贝伐跨线治疗可以使患者获益,多因素分析：HR 0.74，95%CI 0.64-0.84;P0.001,首次PD 60天内为界标
5、,首次PD 30天内为界标,HR 0.83，95%CI 0.72-0.95;P=0.006,ARIES研究：贝伐跨线治疗可以使患者获益,争议：是否可以跨线使用？,抗血管生成药物跨线治疗是否更多获益？,ClinicalTrial.COM: NCT01351415,AvaALL研究,争议：是否可以跨线使用？,*SOC2: NSCLC二线治疗适应症内药物 SOC3及以后: 根据研究者选择适应症内药物,共识：维持治疗可以延长患者总生存争议：维持治疗的方案选择是什么？,共识与争议二：维持治疗,贝伐珠单抗联合化疗为患者接受后续治疗带来更多机会,Patel et al., J Clin Oncol 2013
6、Belani et al., ASCO 2010Fidias et al., J Clin Oncol 2009Paz-Ares et al., Lancet Oncol 2012,接受第5周期一线治疗或首周期维持治疗的患者比例,*：7.5与15mg/kg组合并分析,Roche, data on fileJohnson et al., J Clin Oncol 2013Reck et al., Ann Oncol 2010Barlesi et al.,Ann Oncol 2014,共识：维持治疗可以延长患者总生存,AVAPERL：研究设计,分层因素：性别、吸烟状态、随机时疗效,既往未经治疗 I
7、IIBIV期非鳞癌NSCLCn=376,贝伐珠单抗n=125,贝伐珠单抗+ 培美曲塞n=128,贝伐珠单抗+ 培美曲塞 + 顺铂,CR/PR/SD (RECIST),一线诱导4个周期, q3w,PD,持续维持q3w 直至PD,随访,Rn=253,1,1,研究始于2009年,*随机开放III期研究贝伐珠单抗剂量= 7.5mg/kg; 培美曲塞剂量= 500mg/m2; 顺铂剂量 = 75mg/m2RECIST-相关终点的评估始于诱导治疗前阶段,Barlesi F et al., Ann Oncol 2014;25:1044-1052.,共识：维持治疗可以延长患者总生存,PFS及OS：自随机起,B
8、arlesi F et al., Ann Oncol 2014;25:1044-52.,至事件发生时间（月）,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,3,6,9,12,15,18,21,24,累积生存率,HR=0.57（95% CI：0.44-0.75）P0.0001,3.7个月,7.4个月,贝伐珠单抗+培美曲塞贝伐珠单抗贝伐珠单抗+培美曲塞（剔除相关数据）贝伐珠单抗（剔除相关数据）,共识：维持治疗可以延长患者总生存,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,13.2个月,17.1个月,HR=0
9、.87（95% CI：0.63-1.21）P0.29,至事件发生时间（月）,累积生存率,PFS,OS,揭示抗血管生成药物最佳维持治疗方案选择,ClinicalTrial.COM: NCT01107626.,争议：维持治疗的方案选择是什么？,第一个随机对照比较安维汀及单药化疗在维持治疗疗效第一个安维汀与培美曲塞H2H研究仅是维持治疗不是真正的1L研究Q2 2016 数据揭晓,Primary endpoint: OS Secondary endpoints: PFS, ORR, safety, pharmacokinetics, biomarkers,Avastin 15mg/kg,Avastin
10、 15mg/kg+ Pemetrexed,4 cycles,Randomise 1:1:1,Avastin 15mg/kg+ carbo/pacli,Pemetrexed,共识：所有一线非鳞NSCLC患者均可以使用争议：脑转移/老年人/出血风险人群是否可以安全使用？,争议二：适用人群选择,目前不适用人群,咯血史,显著的心功能不全,8/10 mNSCLC 适用于贝伐珠单抗,Avastin SmPC; Synovate,其中包括:CNS转移可控的高血压中央型肿瘤肿瘤空洞使用抗凝治疗ECOG PS 2,大多数肺腺癌患者都可以从贝伐治疗中得到获益,共识：大多数一线非鳞NSCLC患者均可使用,荟萃分析：
11、贝伐珠单抗未增加脑转移患者CNS出血率,Besse B, et al. Clin Cancer Res 2010; 16(1):269-278.,CNS转移的肿瘤患者脑出血发生率据历史报道数据约为529%,经治与未经治CNS转移灶的出血率相近,贝伐珠单抗组脑出血的风险未见不成比例的明显增加,争议：特殊人群是否可以安全使用贝伐？,Corey J. Langer, MD, et. al. J Clin Oncol 2015,争议：特殊人群是否可以安全使用贝伐？,E4599和POINTBREAK汇总分析证实75岁患者可以从贝伐中获益,(A) 75岁患者中位OS,Corey J. Langer, MD
12、, et. al. J Clin Oncol 2015,E4599和POINTBREAK汇总分析证实75岁患者可以从贝伐中获益,争议：特殊人群是否可以安全使用贝伐？,中央型肿瘤和治疗前肿瘤空洞不是严重肺出血的危险因子,J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7618),ARIES研究证实中央型肿瘤和肿瘤空洞不是严重肺出血危险因子,(n=1970),争议：特殊人群是否可以安全使用贝伐？,大血管侵犯 = 个体评估,全球专家对贝伐珠单抗安全性的共识,需要排除使用贝伐珠单抗鳞癌 咯血/咳血 2 级,“没有临床或影像学特征(包括空洞和中央型位置肿瘤)显示是贝伐珠单抗
13、治疗患者发生严重肺出血的可靠预测因子。大血管或支气管血管渗透、包围或邻接可能可以预测肺出血。但是，目前仍然没有建立渗透的影像学定义。”,无需排除以下患者中央性病灶病灶空洞标准剂量抗凝 老年患者,Reck, et al. Ann Oncol 2011,争议：特殊人群是否可以安全使用贝伐？,共识：可以和所有化疗药物联合使用争议：是否可以和其他靶向药物联合,共识与争议四：联合药物选择,国际权威指南均推荐贝伐联合所有含铂化疗方案,NCCN指南：推荐贝伐联合所有含铂化疗方案,ESMO指南：推荐贝伐联合所有含铂化疗方案，优选卡铂紫杉醇,共识：可以和含铂化疗方案联用,贝伐珠单抗与紫杉类或非紫杉类联合未显示统
14、计学差异,29项研究5890例患者中位OS：14.4 vs. 13.7月P=0.5缓解率非紫杉类：39%紫杉类：41%,Behera M, et al. , J Thorac Oncol 2015; 10:1142-1147.,-1.00,-0.50,0.00,0.50,1.00,GROUP by,Treatment,Study name,Eventname,Lowerlimit,Upper limit,修改一下,共识：可以和含铂化疗方案联用,VEGF和EGFR信号通路之间的协同作用,肿瘤生长使HER1/EGFR信号通路激活在肿瘤生长过程中，VEGF持续表达 EGFR信号通路的抑制使VEGF表
15、达增高，若抑制VEGF可以有效抑制EGFR信号通路,Herbst et al. J Clin Oncol 2005,争议：是否可以和其他靶向药物联合,临床前研究数据证实VEGFR/EGFR信号通路能有效抑制肿瘤生长,Tumour volume (mm3),4000,3000,2000,1000,0,ControlGefitinibErlotinibVandetanibBevacizumabBevacizumab/erlotinib,0,10,Days of treatment,20,30,40,H1975*,*NSCLC cell line harbouring EGFR mutationsN
16、aumov et al, Clin Cancer Res 2009,争议：是否可以和其他靶向药物联合,小鼠细胞株研究证实VEGFR/EGFR信号通路能有效抑制肿瘤生长,争议：是否可以和其他靶向药物联合,四种不同的细胞株合并T790突变,Farugaki et. al. Int J Cancer. 2016 Feb 15;138(4):1024-32. doi: 10.1002/ijc.29848. Epub 2015 Oct 13.,厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗EGFR突变NSCLC疗效总结,R.A. Stahel, et al. ECC 2015 3BA,研究,亚组分析,患者数,中位PFS (
17、95% CI),争议：是否可以和其他靶向药物联合,争议：是否可以和其他靶向药物联合,Huang et al., PNAS 2012 Jain，Cancer Cell 2014.,血管正常化能提升免疫治疗的作用,免疫抑制,免疫刺激,TAM,T细胞,免疫治疗,血管和基质,正常化,正常化氧合,异常缺氧,T细胞,TAM,TAM：肿瘤相关巨噬细胞,抗血管生成药物联合TKI治疗研究,争议：是否可以和其他靶向药物联合,抗血管生成药物联合免疫治疗研究,争议：是否可以和其他靶向药物联合,卡铂/紫杉醇贝伐珠单抗Atezolizumab （N=1200）编号：NCT02366143,E4599治疗方案中加入PD-1抑制剂的研究,抗血管生成治疗的共识与争议,
