1、第六单元 激 素一、激素的概念激素是机体内一部分细胞产生，通过扩散、血液运送至另一部分细胞，并起代谢调节控制作用的一类微量化学信息分子。广义的激素指多细胞生物体内，协调不同细胞活动的化学信使。它使高等生物体的细胞、组织和器官，既分工又协作。调控分子的作用方式包括：（1）内分泌：内分泌细胞分泌激素，进入血液循环，转运至靶细胞，产生激动效应。（2）旁分泌：部分细胞分泌激素，通过扩散，作用于邻近的细胞。（3）自分泌：细胞分泌的激素对自身或同类细胞发挥作用。（4）外激素：从体内分泌，排出体外，通过空气、水等传插，引起同种生物产生生理效应。二、激素分类（按化学本质分类）1.含氮激素含氮激素是一大类激素，
2、包括蛋白质、肽、儿茶酚等水溶性大分子，不易通过细胞膜。通过与膜受体结合，诱导生成第二信使，将信号转导入细胞内。胺类激素：儿茶酚；a.a 衍生物类激素：甲状腺素；肽类激素：抗利尿素；蛋白质类激素：生长素、胰岛素、 促卵泡激素（ FSH） 、黄体生成素（LH） ；垂体和下丘脑分泌的激素都是含氮激素（蛋白类、多肽类） ，甲状腺、甲状旁腺、肾上腺髓质、胰岛、肠黏膜、胃黏膜、等分泌的激素也是含氮激素。2.甾体激素（甾醇类激素）肾上腺皮质、性腺、胎盘等分泌的激素都属此类。类固醇激素、甲状腺素等小分子脂溶性激素，可通过细胞膜进入细胞内，与细胞质内受体结合，然后进入细胞核发挥作用。3.脂肪族激素（脂肪酸衍生物
3、激素）主要是前列腺素 PG，目前已知有几十种此类激素。三、激素作用的特点1. 信号传递作用2. 级联放大作用极微量的激素，就可产生强烈的生理效应。在体内的水平一般在 10-710-12mol/L。3. 相对特异性激素与受体结合是专一的，受体在靶细胞膜表面或细胞内部，甾醇类激素可穿过细胞膜。4. 作用的时效性有些激素到达靶细胞后，几秒钟内起作用；另一些需几小时至几天才达到最大生理效应，在血液中寿命较短。5. 激素间的相互作用 几种激素之间有时相互协同，有时相互抑制。四、激素的分泌与控制（一）下丘脑分泌的激素（多肽，共有十种）丘脑下部的神经细胞能分泌多种肽类激素，它们经垂体门静脉系统，到达腺垂体，
4、促进或抑制腺垂体某些激素的释放。下丘脑激素直接控制垂体激素的分泌，通过垂体间接控制其它外周内分泌腺的分泌。下丘脑激素由下丘脑的某些神经细胞分泌，而这些细胞的分泌功能则由神经作用通过神经介质来调节。主要有：1.促甲状腺激素释放因子（TRF）由焦谷组脯组成的三肽激素。促进促甲状腺激素（TSH）的分泌。2.促黄体生成激素释放因子（LRF）卵巢分泌的雌性激素（孕酮、雌二醇） ，对 LRF 的分泌有负反馈抑制作用。3.促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）促进垂体前叶释放促肾上腺皮质激素（ACTH）4.生长激素释放抑制因子（GRIF）能抑制生长激素的分泌，且抑制胰高血糖素分泌，促进胰岛素分泌。（二）垂体分泌
5、的激素（蛋白质）1.垂体前叶激素（1）生长激素（GH）是蛋白质，动物的生长激素分子量 2000050000 不等，人的 GH 分子量 21500 ，191 个 a.a，刺激骨骼生长，促进粘多糖及胶原的合成，影响蛋白质、糖、脂代谢，最终影响体重的增长。（2）促甲状腺激素（TSH）促进甲状腺的发育及分泌。下丘脑分泌的促甲状腺激素释放因子促进其分泌。（3）促黄体生成激素（LH）促进卵泡发育成黄体，促进胆甾醇转变成孕酮并分泌孕酮，阻止排卵，抑制动情。（4）促卵泡激素（FSH）促使卵巢（精巢）发育，促进卵泡（或精子）的生成和释放。（5）催乳激素（LTH）刺激乳腺分泌乳汁，刺激并维持黄体分泌孕酮。LTH
6、大大促进乳腺中 RNA及蛋白质的合成，还使乳腺中许多参与糖代谢、脂代谢的酶活力增大。（6）促肾上腺皮质激素（ACTH）促进体内储存的胆甾醇在肾上腺皮质中转化成肾上腺皮质酮，并刺激肾上腺分泌激素。2.垂体后叶激素（由下丘脑合成，贮存在神经垂体中）（1）催产素 使多种平滑肌收缩（特别是子宫收缩） 。孕酮可抑制催产素的作用。（2）加压素（抗利尿素）使小动脉收缩，增高血压，并可减少排尿，调节水代谢。（三）腺体分泌的激素（外周内分泌腺）1. 甲状腺、甲状旁腺2. 肾上腺（髓质）3. 胰岛4. 肾上腺（皮质） 糖皮质、盐皮质五、激素分泌的调节控制1.上级对下一级的调节大脑皮层丘脑下部（促激素释放因子）垂体
7、（促激素）外周腺体（激素）外围激素最终靶细胞。2.负反馈作用是机体对激素的产生和分泌进行调节的基本方式之一。能维持激素浓度的相对稳定，保持对激素效应的控制。外围激素对下丘脑或垂体的调节称长负反馈，促激素对下丘脑的调节称短负调节。下丘脑本身产生的激素对下丘脑的调节称超短负反馈。3.酶的分步剪切调节有的激素经几个酶作用，在不同水平上被分步剪切，逐步被激活，激素的效应也就因酶的分步剪切而得到调节。4.多元调节激素通远它们之间的相互制约、相互依赖而受到调控。六、激素作用机理（一）受体细胞中能识别配体（神经递质、激素、细胞因子）并与其特异结合，引起各种生物效应的分子，均称为受体。受体的化学本质是蛋白质，
8、在细胞表面的受体大多为糖蛋白。激素、细胞因子和神经递质的浓度都很低，激素在 10-910-15mol/L（10 -710-12 mol/L）之间，而血液循环中具有相似结构的化合物（蛋白、氨基酸、固醇等）的浓度为 10-310-5mol/L 之间。正是依赖高亲和力和特异性的受体，激素才能与特异靶细胞结合并发挥作用，而受体则成为细胞接受及传递信息的装置，在细胞间信息传递过程中起重要作用。1.激素与受体结合的特点（细胞因子）高亲和力激素（H）与受体（R）的解离常数 Kd 为 10-910-11 mol/L，Kd 越小，表明亲和力越高，激素的浓度很低也能与受体结合，引起生物效应。高特异性此特性由受体的
9、结合域与配体的结构部位，以及受体与配体的构象决定。只有有相应受体的靶细胞，才对激素起反应。没有相应受体的细胞，同样也接触激素，但不会引起反应。细胞因子、神经递质与其受体产关系与此相似。激素与受体结合是非共价的、可逆的当激素与受体分离后，激素的信使作用即中止。细胞的受体数目很大一般有数百至数千个，甚至数万个。激素生物效应的强弱通常与同受体结合激素的量成正比，但是当激素浓度升高至一定浓度时，由于受体的数目有限，激素与受体的结合曲线呈饱和状态。受体饱和以后，激素的生物效应就不再随激素浓度升高而增强。（二）受体的结构与功能激素与受体结合，是信息传递至细胞的第一步。随后，由受体构象的变化引起一系列信息传
10、递过程，因此，所有受体包含二个功能部分。一个是与配体结合的结合域，结合域的构象或活性基团，决定其结合配体的特异性，另一个是功能部分，参与转导信息。受体-离子通道型受体本身构成离子通道，当其结合域与配体（激素）结合后，受体变构，使通道开放或关闭，引起或切断离子流动，从而传递信号。如神经元的乙酰胆碱受体，由 5 个亚基在细胞膜内呈五边形排列，围成离子通道壁。当它与乙酰胆碱结合时，膜通道开放，膜外阳离子（Na +为主）内流，引起突触后膜电位变化。受体-G 蛋白效应蛋白型许多信息物质与细胞膜受体结合后，受体变构，激活相应的效应蛋白（如酶或其它功能蛋白） 。酶被激活后，可催化生成一些小分子化学物质，后者
11、进入胞液内，引起细胞产生相应的生物效应，称为第二信使。在真核细胞中，鸟苷三磷酸（GTP）结合蛋白（简称 G 蛋白）在联系细胞膜受体与效应蛋白质中起重要作用。受体-酪氨酸蛋白激酶型胰岛素及一些细胞生长因子的受体，本身具有酪氨酸蛋白激酶活性。这些受体是跨膜糖蛋白，胞外部分构成结合域以结合配体，中间有 20 多个疏水aa，构成跨膜区，胞内有较多可以被磷酸化的酪氨酸残基。受体-转录因子型类固醇激素及甲状腺激素的受体位于细胞内，它们进入细胞内与细胞内受体结合后，生成活化的激素受体复合物，该复合物转移入核内，与所调控基因的特定部位结合，然后启动转录。（三）激素的作用机理1.cAMP-蛋白激酶 A 途径反应
12、快，几分钟。通过环核苷酸而起作用，大部分含氮激素都以这种方式起作用。含氮激素作为第一信使与靶细胞膜上的特异受体结合，引发已结合在受体上的 G 蛋白生成 Gs 蛋白GTP，Gs 蛋白活化膜上的腺苷酸环化酶，活化的腺苷酸环化酶催化 ATP 转化成 cAMP。cAMP 自由扩散到整个细胞，对代谢酶起活化或抑制作用，间接控制细胞的代谢过程。cAMP 激活依赖 cAMP 的蛋白激酶（蛋白激酶 A、PKA） ，蛋白激酶 A 催化一些蛋白质的 Ser、Thr 的羟基磷酸化，从而改变这些酶的活性，调节代谢。激素被称为第一信使。cAMP 被称为第二信使。2.IP3、 Ca2+-钙调蛋白激酶途径此途径的第二信使是
13、：三磷酸肌醇 IP3 及 Ca2+。激素（儿茶酚胺、血管舒张素、抗利尿素、5-羟色胺等）与细胞膜上相应受体结合，激活 G 蛋白，通过 G 蛋白介导，激活磷脂酶 C（PLC，磷酸肌醇酶） 。后者可将磷脂酰肌醇-4.5-二磷酸（PIP 2）水解成二脂酰甘油 DAG 及 IP3，这二者都是第二信使。DAG 可激活蛋白激酶 C，活化的蛋白激酶 C 可将多种靶蛋白中的 Ser、Thr残基磷酸化，调节酶活性。IP3 是小分子化合物，进入细胞液内，从而将信息传导至细胞内。在内质网膜表面有 IP3 受体，IP 3 受体是四聚体，其亚基的羧基部分构成钙通道。IP 3 与IP3 受结合后，变构，钙通道打开，贮于内
14、质网的 Ca2+释放入细胞质内，使胞质Ca2+浓度升高。 Ca2+升高可激活 Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶（CaM 激酶） 。CaM 有 4 个结合 Ca2+位点，当结合 Ca2+后变构，一些依赖 Ca2+/CaM 的蛋白激酶就被激活，从而可使许多蛋白质的 Ser、Thr 残基磷酸化，使酶激活或失活。Ca2+/CaM 复合物也可以直接地与靶酶起作用。可被 CaM 激酶磷酸化的酶有：糖原合成酶、磷酸化酶激酶、丙酮酸羧化酶、丙酮酸脱氢酶等几十种。钙离子与许多生理活动有关，是许多信号传导途径中的细胞内信使，与细胞收缩、胞吐、胞饮、糖元代谢、神经递质释放、染色体运动、细胞死亡等都有密切关系。细胞内
15、 Ca2+浓度可以大幅度地发生变化，胞内有大量的磷酸酯，因此胞内 Ca2+ 浓度很低。未被激动的细胞内，胞质中 Ca2+ 水平为 0.1 umol/L，比环境中的浓度低几个数量级。 种十分悬殊的浓度差为细胞提供了接受信号的机会。为达到传递信号的目的，可瞬间打开质膜或细胞内膜中的钙通道，速迅升高胞质中 Ca2+浓度。 Ca 2+ 与带负电荷的氧（Glu、Asp 侧链）和不带电荷的氧（主链 C=0）都能结合，可与 68 个氧原子配位结合，使 Ca2+能和一个蛋白质的不同片段发生交联，诱导蛋白质构象变化。钙调蛋白有独特的结构特点：帕佛清蛋白（12kd） ，有 8 个氧原子（三个Asp 提供 4 个羧
16、基氧，一个 Glu 提供 2 个羧基氧，一个主链羰基提供一个羰基氧，一分子水提供一个 氧） ，等同地与每个 Ca2+结合。此蛋白具有两个相似的 Ca2+ 结合位点，在二级结构中，这种位点由此蛋白的 E 区（-螺旋）和 F 区（-螺旋）及结合 Ca2+的泡区构成，它们的位置象右手的大姆指与食指夹着一个结合钙的泡区。这种螺旋区-泡区-螺旋区结构称为 EF 手。 牛脑的钙调蛋白，148 个 a.a 残基，有 4 个可结合 Ca2+的结构域。当 Ca2+结合到 E 区和 F 区之间的泡区时，引起每个 -螺旋在它的轴线附近旋转并移位，这使钙调蛋白转变成一种对靶蛋白具有很高亲合力的构象。钙调蛋白只在结合
17、Ca2+ ，形成 Ca2+ .CaM 复合物后才能有生物活性。其作用方式为：直接与靶酶起作用（蛋白激酶 C） 。活化依赖于 Ca2+.CaM 复合物的蛋白激酶，使靶酶磷酸化。3.受体-酪氨酸蛋白激酶途径激素与受体酪氨酸蛋白激酶（TPK）结合后，使原来无活性的 TPK 变为有活性的 TPK，TPK 催化受体分子自身 Tyr 残基磷酸化，并进一步提高 TPK的活性，使其它底物蛋白磷酸化。4.细胞内受体途径（基因表达学说）反应慢，几小时到几天，这类激素的受体是 DNA 结合蛋白。甾醇类激素及少数含氮激素，先进入细胞，在胞质中与各自的受体结合，生成激素-受体复合物，此复合物穿过核膜，与各自特定的基因调
18、控序列结合，使 DNA 转录出大量的 mRNA，并合成出大量的特异蛋白质（酶） 。此种作用方式的激素有：糖皮质激素、盐皮质激素（醛甾酮） 、雌激素（雌二醇、孕酮） 、雄激素（睾酮） 、甲状腺素等。受类固醇激素调控的基因中，与激素- 受体复合物结合的部位称激素应答元件（hormone response element HRE） 。HRE 往往是类似回文结构的序列。糖皮质激素-受体复合物所结合的 HRE，位于转录起始点上游几百个 bp 处。（四）激素作用举例1.肾上腺素 cAMP 方式属儿茶酚胺类化合物，生成后在囊泡内储存，在惊恐、低氧、血压降低等应激状态时，囊泡通过泡吐作用释放。靶细胞为肌肉、脂
19、肪、肝脏，在肝细胞灭活。（1）结构与功能肾上腺素及去甲肾上腺素均由 Tyr 转化而来（由肾上腺髓质分泌） ，对心脏、血管起作用时，可使心跳加快、血管收缩、血压上升。它对糖代谢影响最大，在肝细胞中可加强肝糖元分解，迅速升高血糖。此外，还能促进蛋白质、氨基酸、脂肪分解。（2）G 蛋白（鸟苷酸结合蛋白）G 蛋白与激素受体偶连，将信息传递给腺苷酸环化酶（ cAMP 途径）或磷脂酶（Ca 2+途径） ，从而产生胞内信使（第二信使：cAMP，Ca 2+） ，因此，G 蛋白是偶连胞外信使和胞内信使的桥梁。G 蛋白是一个界面蛋白，处于细胞膜的内缘，与跨膜的激素受体偶连，信号转导过程就发生在细胞膜上，当细胞外的
20、激素与跨膜的受体结合后引起受体构象变化，然后激素受体复合物激活膜内的 G 蛋白。无活性的 G 蛋白（G -GDP）发生 GTP-GDP 交换，形成有活性的 G 蛋白（Gs） ，其催化亚基 G-GTP 解离出来，扩散到细胞内，激活其效应子（腺苷酸环化酶、PLC、K +通道等） ，每一个激素受体复合物可以形成许多个分子 G-GTP，由此给出“放大”的效应。当激素停止分泌时，结合在受体上的激素就逐渐解离下来。G-GTP 缓慢水解，释放掉 GTP，G 失去催化活性，与 亚基重新形成无活性的 G 蛋白（G -GDP） 。信号转导停止。结合态 GTP 水解，表明 G 蛋白是一个GTPase，即这个调节蛋白
21、具有一种内藏式的脱活作用，缺乏激素时，GTP 、 GDP 交换反应速度降低，最终几乎所有的 G 蛋白均以结合着 GDP 的无活性形式存在。（3）-肾上腺素受体的构象跨膜七螺旋区许多与 G 蛋白偶连的受体都是跨膜蛋白，跨膜螺旋区结构是激活 G 蛋白的跨膜受体所具有的普遍特征。（4）蛋白激酶 A凡有 cAMP 的细胞，都有一类蛋白激酶(PKA)，cAMP 通过蛋白激酶 A 发挥它的作用。（5）肾上腺素的作用方式（在促进糖元分解中的级联放大作用）当肾上腺素以 10-810-10mol/L 的浓度到达肝细胞表面时，迅速与肝细胞表面的肾上腺素受体结合，使此局部构象变化，激活与受体偶连的 G 蛋白，从而激
22、活膜上的腺苷酸环化酶，产生 cAMP。少量的肾上腺素（10 -810-10mol/L） ，能引起强烈反应，产生 5mmol/L 葡萄糖。反应过程中信号逐级放大，共约 300万倍，它在几秒钟内就可使磷酸化酶的活性达到最大。一旦肾上腺素停止分泌，结合在肝细胞膜上的肾上腺素就解离下来，产生一系列变化：cAMP 不再生成，遗留的 cAMP 被磷酸二酯酶分解。蛋白激酶 A的两种亚基又联结成无活性的复合体（催化亚基和调节亚基） ，有活性的磷酸化酶激酶的磷酸化形式遭到脱磷酸作用，变成无活性形式，磷酸化酶 a 受到磷酸酶作用，脱去磷酸变成无活性的磷酸化酶 b，糖元分解停止。同时无活性的磷酸化形式的糖元合成酶经
23、过脱磷酸作用，又变得活跃起来，继续合成糖元。2.甲状腺素（1）结构含碘落氨酸衍生物。在甲状腺中合成甲状腺球蛋白，每分子此球蛋白含24 个 T4 分子。当受促甲状腺激素刺激时，溶酶体中的蛋白酶水解甲状腺球蛋白，放出 T4 和 T3。血浆中 T3 和 T4 绝大部分与血浆中的蛋白质结合运输，可防止 T3、 T4 经肾丢失。T 3、 T4 在肝中失活，肝中有一种与甲状腺素亲合力极强的蛋白质，血流经过肝脏时，1/3 的甲状腺素被肝细胞摄取，与葡萄糖醛酸或硫酸反应后失活，由胆汁排出。还可脱氨、脱羧、脱碘而失活。（2）功能增强新陈代谢，引起耗氧量及产热量增加，促进智力与体质发育。缺乏症：幼年阶段发育迟缓，
24、行动呆笨等，成年阶段厚皮病、基础代谢降低。过量：甲亢、基础代谢增高、眼球突出、心跳加快、消瘦、神经系统兴奋提高，表现为神经过敏。（3）作用方式在线粒体中促进 ATP 氧化磷酸化过程，增加基础代谢。增加RNA（ tRNA、mRNA ）的合成，促进个体生长发育。3.胰岛素及胰高血糖素（1）结构 -细胞分泌胰岛素，A 链 21 a.a 残基，B 链 30 a.a 残基。-细胞分泌胰高血糖素，29 a.a 残基。（2）功能胰岛素：提高组织摄取葡萄糖的能力，抑制肝糖元分解，促进肝糖元及肌糖元合成，因此可降低血糖。缺乏：血糖升高，尿中有糖，糖尿病。过量：血糖过低，能量供应不足，影响大脑机能。胰高血糖素：增高血糖含量，促进肝糖元分解。（3）作用方式胰岛素的受体是跨膜的酪氨酸激酶，由 2 2 组成， 链处在细胞膜的外侧， 链穿过细胞膜。胰岛素结合到受体的膜外部分上时是如何诱导处受体的膜内部分的酪氨酸激酶的活性的？活化的受体对靶细胞中的哪些蛋白质进行磷酸化？磷酸化的靶蛋白如何地具有多重的促进生长效应和多冲的代谢效应？都不清楚。胰高血糖素：与肾上腺素类似，通过 cAMP 途径，提高肝糖元磷酸化酶活性，促进肝糖原分解（并不促使肌糖原分解） 。
