1、丙肝抗病毒 DAA 介绍中国丙肝病毒基因分型：GT1b（56.8%） ，GT2(24.1%)，GT3（9.1%） ，GT6（6.3% ） ，未见 4 型和 5 型，海南省以GT6a 和 GT3 为主。1b 和 2a 基因型在我国较为常见。DAA一、 奥比帕利（商品名：维健乐）奥比帕利是艾伯维公司研发的，是奥比他韦（Ombitasir） 、帕利瑞韦（ Paritaprevir） 、利托那韦 3 种药物组成的抗丙肝病毒复方制剂，治疗基因 1 型。奥比他韦是一种 NS5A 抑制剂，通过抑制 NS5A 聚合酶抑制丙肝病毒组装和释放，其作用机制与达拉他韦相似。帕利瑞韦属于第二代蛋白酶抑制剂，通过抑制 N
2、S3/4A 蛋白酶活性，起到抑制丙肝病毒多聚蛋白处理和加工的作用，其作用机制与西美普韦（Simeprevir）相似。利托那韦（Ritonavir）没有抗丙肝病毒作用，它是一种肝脏药物代谢酶（CYP3A）的抑制剂，在处方中的作用是延缓帕利瑞韦在肝脏中的代谢，增加药物的血浆浓度和谷浓度。奥比帕利的药物组成：奥比他韦 12.5mg，帕利瑞韦 75mg，利托那韦 50mg。二、达塞布韦（Dasabuvir）商品名：易奇瑞达塞布韦是艾伯维公司研发的，属于非核苷类聚合酶抑制剂，通过抑制丙肝病毒 NS5B 聚合酶的作用来抑制丙肝病毒 RNA 的复制，治疗基因 1 型。奥比帕利和达塞布韦两药联合，三面出击，从
3、 3 个不同的途径抑制丙肝病毒的复制，再加上利托那韦的增效作用，对基因 1 型丙肝病毒感染有较强的抑制作用。因此被国外专家称为基因 1 型丙肝的“3D”治疗。维克派克套装由奥比帕利和达塞布韦组成，是妊娠期间安全性程度 B 级药物，建议在治疗期间采用有效的避孕措施，但不要使用含有炔雌醇的药物避孕，雌激素类药物可能增加 ALT 升高的危险，有潜在的肝毒性，因此不建议失代偿期肝硬化患者（Child-Pugh 分级的 B 级和 C级）使用。奥比帕利和达塞布韦中的药物大都要经过肝脏代谢，不经过肾脏代谢，有肾损害的患者无需调整药物剂量。奥比帕利和达塞布韦服药时间有讲究：两药需要与食物同服，因为食物可增加这
4、些药物的生物利用度及血药浓度，但对食物的种类、热卡和脂肪含量无特殊要求。奥比帕利每次 2 片，每日 1 次，与早餐同服。达塞布韦每次250mg(1 片 )，每日 2 次，早餐和晚餐时各服 1 次。整片吞服药物，不应咀嚼、掰碎或溶解药片后服用。如果一餐漏服了药物，可以按照下面的处理：奥比帕利：如果某次漏服，可在漏服剂量排定时间的12 小时之内服用该处方剂量。如果从奥比帕利常规服药时间起已超过 12 小时，则不应补充漏服的剂量，患者应按排定的给药时间服用下一剂量。达塞布韦：如果某次漏服，可在漏服剂量排定时间的6 小时之内服用该处方剂量。如果从奥比帕利常规服药时间起已超过 6 小时，则不应补充漏服的
5、剂量，患者应按排定的给药时间服用下一剂量。例如：一次早餐漏服，午餐时可以将早餐漏服的药物补上，晚餐稍延后一些时间吃，同时服用晚餐时需要服用的药物即可。但绝对不能在晚餐时一下子把一天的药都吃进去。三、 达拉他韦（Daclatasvir, 商品名：百立泽）和阿舒瑞韦（Asunaprevir，商品名：速维普）两药是百时美施贵宝公司研发的，两者联用抗病毒治疗基因 Ib 型丙肝患者。达拉他韦是一种 NS5A 抑制剂，属于“泛基因型”丙肝病毒 NS5A 抑制剂。推荐剂量：60mg，每日 1 次口服，空腹或进食对药物的吸收利用无明显影响，餐前或餐后服用度可以。少数药物与达拉他韦有相互作用，如抗癫痫药（如卡马
6、西平、苯妥英钠、苯巴比妥、奥卡西平）抗结核药（如利福布丁、利福平、利福喷丁） 、地塞米松和中草药贯众、连翘，美沙酮和丁丙诺啡与达拉他韦无明显相互作用。阿舒瑞韦是第二代 NS3/4A 蛋白酶抑制剂，对丙肝病毒基因 1、4 、5、6 型有效，2、3 型抑制较弱，阿舒瑞韦推荐剂量：每次 100mg，每日 2 次，饮食对阿舒瑞韦的影响很小，因此没有必须与食物同服的要求，餐前或餐后服药均可。一餐漏服了药物，可以按照下面的处理：达拉他韦：如果漏服一次，应该指导患者，在计划给药时间的 20 小时之内，应尽快补服；如果超过 20 小时，则不再补服，按计划时间继续下一次服药。阿舒瑞韦：对于漏服一次阿舒瑞韦，应该
7、指导患者，在计划给药时间的 8 小时之内，应尽快补服；如果超过 8小时，则不再补服，按计划时间继续下一次服药。四、 达诺瑞韦（商品名：戈诺卫）戈诺卫是中国公司歌礼开发的具有自主知识产权的新一代 NS3/4A 蛋白酶抑制剂，期临床试验结果显示，经过12 周的治疗，在基因 1 型非肝硬化患者中治愈率（SVR12）达 97%，在基因 1 型肝硬化患者中治愈率（SVR12）达 100%。体外研究显示，戈诺卫对基因 1-6 型的 NS3/4A 蛋白酶表现出强效活性。歌礼的另一个丙肝 1 类新药拉维达韦（新一代全 NS5A 抑制剂）也已完成/ 期临床研究，临床研究表明，拉维达韦联合戈诺卫组成的首个中国原研
8、全口服无干扰素方案，在基因 1 型非肝硬化患者中治愈率（SVR12）达 99%，且针对基线发生 NS5A 耐药突变的患者，100%实现SVR12。五、 艾尔巴韦（Elbasvir）格拉瑞韦(Grazoprevir)（Zepatier，商品名：择必达）择必达是默沙东公司研发的，治疗丙肝基因 1、4 型。艾尔巴韦是 NS5A 抑制剂，格拉瑞韦是 NS3/4A 蛋白酶抑制剂。由于药物相互作用（DDI）少，可用于多样化的丙肝患者如：代偿期肝硬化、合并 HIV 感染、接受阿片替代治疗、晚期慢性肾病或需要透析、接受质子泵抑制剂治疗、伴遗传性血液病的患者。大约 1%的患者在治疗期间出现 ALT 升高（正常值
9、上限 5 倍） ，一般发生在治疗的 8-10 周，治疗结束后即可恢复。因此不建议失代偿期肝硬化患者（Child-Pugh 分级的 B 级和 C 级）使用。食物对择必达的吸收和利用无明显影响，空腹或餐后服用不受限制，不需要随餐服用。推荐剂量每日 1 片。择必达与阿扎那韦、达芦那韦、洛匹那韦、沙奎那韦、替拉那韦、替诺福韦、环孢素、他克莫司、卡马西平、苯妥英钠、酮康唑、利福平及一些他汀类降脂药物有相互作用。六、 索菲布韦又名索磷布韦（Sofosbuvir，商品名：索华迪 Sovaldi）索菲布韦是第 1 个核苷类 NS5B 聚合酶抑制剂，有吉利德公司研发。称为“泛基因型”抗丙肝病毒药，与蛋白酶抑制剂
10、不同，病毒对它不容易产生耐药性，即使产生耐药性，停药后耐药病毒很快消失，可以更换另一种药物联合，再次用索菲布韦对以前治疗失败的患者再治疗。索菲布韦没有遗传毒性和生殖毒性，属于妊娠期安全程度 B 级药物。索菲布韦的推荐剂量为 400mg，每日 1 次口服。食物对索菲布韦的吸收和利用无影响，因此不必像蛋白酶抑制剂那样需要进餐前后服用。但与高脂饮食同时服用可减慢药物的吸收，因此最好空腹服药。索菲布韦主要通过肾脏排泄，治疗期间应注意监测肾功能，严重肾损害患者慎用。少数药物与索菲布韦有相互作用，如抗癫痫药（如卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、奥卡西平）抗结核药（如利福布丁、利福平、利福喷丁） 、抗艾滋病病毒
11、的蛋白酶抑制剂（如替拉那韦、利托那韦）与索菲布韦合用，可降低索菲布韦的血药浓度，影响其抗病毒疗效。索菲布韦美国 FDA 发出警告，索菲布韦与胺碘酮可能有相互作用，导致索菲布韦的血药浓度增加，引起心脏毒性。建议索菲布韦与胺碘酮不要同时服用。索菲布韦与达拉他韦组成复方制剂称为“吉一代” ，对所有基因型都适用，推荐剂量每天 1 片。七、 雷迪帕维 90mg（Ledipasvir ）+ 索菲布韦 400mg复合制剂：吉二代（商品名：哈瓦尼，Harvoni）雷迪帕维是 NS5A 抑制剂，对基因型 1a、1b、4a、6a丙肝病毒的抗病毒效果都很好，但对基因型 2a 和 3a 丙肝病毒的作用较弱。吉二代主要
12、用于基因 1、4 、5、6 型丙肝的治疗，可以用于失代偿肝硬化患者。推荐剂量每天 1 片。食物对吉二代在体内的吸收和代谢没有影响，口服或餐后服用都可以。吉二代不能与利福平合用，因为利福平可明显降低雷迪帕维和索菲布韦的血药浓度，影响吉二代的疗效。吉二代可增加替诺福韦的血药浓度，丙肝病毒和乙肝病毒或艾滋病病毒共感染的患者尽量避免吉二代与抗乙肝病毒和艾滋病病毒的药物替诺福韦合用。吉二代与瑞舒伐他汀、利福平和中草药贯众、连翘有相互作用，不能同时服用。雷迪帕维在胃酸 PH 较低的情况下吸收较好，与胃酸抑制剂同时使用可能会影响药物的吸收，应注意避免同时服用。吉二代治疗期间不要与胺碘酮并用。吉二代属于妊娠期
13、间安全程度 B 级药物，但不建议妊娠期和哺乳期服用。八、 索菲布韦 400mg 和维帕他韦100mg（Velpatasvir）复合制剂又称为吉三代（商品名：国内丙通沙、国外伊柯鲁沙，Epclusa）维帕他韦属于一种 NS5A 抑制剂对所有基因型的丙肝病毒都有抑制作用，而且抗病毒作用强，耐药屏障较高。可以用于失代偿肝硬化患者。推荐剂量每日 1 片。严重肾损害的患者慎用。九、 索菲布韦 400mg、维帕他韦 100mg 和Voxilaprevir100mg 复合制剂又称为吉四代。吉四代适用于全部 6 种基因型丙肝患者的抗病毒治疗。美国批准日期 2017 年 7 月 18 日，国内尚未上市。适应症：
14、1、既往接受含有一种 NS5A 抑制剂方案治疗失败的全部 6种基因型丙肝成人患者的再治疗。2、既往接受含有索菲布韦但不含一种 NS5A 抑制剂方案治疗失败的基因型 1a 或 3丙肝成人患者的再治疗。十、 达拉卡韦 30mg、阿舒瑞韦 200mg 和贝卡布韦75mg 复合制剂由施贵宝公司研发，贝卡布韦是一种高效的非核苷类 NS5B 聚合酶抑制剂，对基因 1 型丙肝病毒感染效果明显，对基因 3、4、5 型丙肝病毒也有效，对基因 6 型丙肝病毒的效果差别较大，二队基因 2 型丙肝病毒只有较弱的作用。用法：每次 1 片，每日 2 次。对基因型 1、2、3、4 丙肝病毒感染都有效，目前还没有上市。要引起
15、注意的问题：蛋白酶抑制剂通过肝脏代谢，导致的肝毒性和药物相互作用（DDI）是主要问题。蛋白酶抑制剂的 DDI 较多，需要进行合并用药的评估。AASLD 和IDSA 指南推荐：含有蛋白酶抑制剂的方案，治疗中需要严密的肝功能监测。1、应用择必达的患者需在用药第 8 周（及第 12 周，假如为 16 周方案）要复查肝功能。2、应用帕利瑞韦/利托那韦方案的代偿期肝硬化患者需要评估代偿性肝病临床特征（如腹水、肝性脑病或 TBIL51.3mol/L） ，以及在治疗第 2、4 周和根据个体需求的 其他时间节点复查肝功能。如患者出现腹水、肝性脑病或血 DBIL/ALT/AST显著升高，则需停用基于的帕立瑞韦/利托那韦方案。NS3/4A 蛋白酶抑制剂通过抑制转运蛋白阻碍间接胆红素进入肝细胞，从而升高血间接胆红素水平（高胆红素血症） 。蛋白酶抑制剂示胆红素出胞血管转运蛋白抑制剂，这可能会阻碍直接胆红素排出汇入胆汁。
