1、约 50%的人对吞服片剂和胶囊有困难-速溶片开发进展随着人类平均寿命的延长以及年龄增长吞咽能力的下降，口服片剂给药方式成为人们关注的一个问题。据估计，约有 50%的人对吞服片剂和胶囊有困难，影响了药物治疗的顺应性。在儿科和老年医药学领域，对能在水中溶解或悬浮、可咀嚼或能在口中迅速溶解的固体制剂有很大的需求，无需用水和吞咽动作就能迅速分散或溶解的口服快速分散制剂就可解决这一问题。这种剂型放入口中后能迅速分散或溶解在唾液中，药物可通过口腔或食道内的黏膜吸收，生物利用度比普通制剂高，由首过代谢引起的副作用也可以减轻。1998 年，速溶片的定义首次出现在出版物中。在欧洲药典开始使用这一术语，并将其定义
2、为“放置于口中后能在吞咽前迅速溶解的片剂”后，速溶片的重要性得到了进一步的加强，其优点日益受到制药业和学术界的关注。速溶片，又称快速分散制剂，比其他能提高患者顺应性的剂型，如泡腾片、混悬液、咀嚼胶、咀嚼片有更多的优点。例如， 泡腾片和混悬液在服用前还需有额外的处置；老年人由于咀嚼困难，片剂在口中的停留时间延长，当制剂中有苦味药物存在时，咀嚼片的苦味会大大增加。伽玛射线闪烁扫描技术研究显示，口内速溶片在口腔和胃内的停留时间、穿过食道的时间与普通的片剂、胶囊和液体制剂相当。对乙酰氨基酚速溶片的吸收率比普通片高，但生物利用率相同。藤黄酚、螺内酯速溶片的生物利用度和患者顺应性都得到提高。开发速溶片的最
3、大挑战就是片剂的物理性能和崩解性能都要良好。意大利 Eurand公司开发了 Ziple ts 技术，可适用于水不溶性药物。研究发现，加入适量的水不溶性无机辅料和泡腾剂后，即使在压片力和片剂硬度均较低的情况下，速溶片也能同时具有良好的物理性能和崩解性能。水不溶性无机辅料比常用的水溶性糖类或盐类更能提高片剂的崩解性能。这是因为，主要由水溶性物质组成的片剂溶解的趋势大于崩解，当片剂外层的水溶性成分溶解后，由于形成了粘稠的溶液，水向片心扩散的速率降低，从而导致崩解时间延长。目前美国药典和欧洲药典都未对速溶片的崩解试验做出特别的规定，速溶片崩解性的评价方法只能参考分散片和泡腾片的试验方法。用分散片的试验
4、方法测试速溶片得出的结果只能粗略地反映速溶片在口中的实际崩解时间。只有在同一系列的制剂和单个制剂的稳定性试验中，崩解试验才与体内试验的数据表现出良好的相关性。同一系列制剂是指制剂的组成成分相同，成分用量的差异不致显著影响片剂的一般特性。冻干法、模制(压制和热模制)法和直接压片法是速溶片生产中常用的三种技术。冻干法冻干是指产品在冷冻后其中的水分升华的过程。它的优点是使产品可以不经高温处理，药物呈玻璃样的无定形状态，从而使制剂的溶解性能提高。冻干制剂的溶出时间比其他固体制剂要快得多，但冻干技术所需的设备和操作成本高，批量有限，操作时间长。这种制剂的另一大缺点就是所承载的活性药物成分的浓度有限，而且
5、机械强度差，不能经受普通铝塑板包装。R.P.Scherers 公司生产的 Zydis 制剂由水溶性基质物理性包埋药物成分构成，通过冻干技术制备，水溶性基质由糖类和聚合物组成，具有快速溶解的性能。由于该制剂的物理机械性能较差，产品使用可剥离型铝塑包装。化学稳定、不溶于水、粒径小于 50 微米的药物可很好地适用该种制剂。水溶性药物可形成共溶混合物，使冻干过程不充分，因此剂量只能在 60 毫克以下，微粒较大的药物在生产过程中会产生沉降现象。法国一家公司生产的 Lyoc 是一种多孔的固体植物制剂，由直接置于铝塑包装板小泡内的水包油型乳剂通过冻干过程制备。含活性成分的膏状乳剂经冻干后得到的产品可承载高剂
6、量的药物，并能快速崩解，但片剂的机械强度较差。比利时杨森公司生产的 Quicksol v 是一种多孔状的固体制剂，由含活性药物成分的水性分散体或溶液冷冻后，用过量的乙醇去除水分(溶剂提取法)制备，崩解非常迅速。但药物含量有限，且仅适用于不溶于提取溶剂的药物成分。模制法模制片一般是将被溶剂(乙醇或水)润湿的粉末混合物压进模盘内，形成湿的团块状物而制成。直接用溶解或分散有药物的熔融基质，或者通过常压蒸发药物溶液或混悬液中的溶剂也可制成模制片。模制法可简单、有效而大批量地生产速溶片，但崩解性能却比不上冻干法制备的速溶片。模制片实际上是一种固体分散体，药物在其中的物理形态取决于 药物在熔融载体中是否溶
7、解，以及溶解的程度。药物可以呈不连续的颗粒或分散状态的微粒存在，也可完全溶解在熔融载体中形成固体溶液，或者部分溶解在熔融载体中，而未溶解的颗粒分散在基质中。这种片剂的崩解性、溶出率和口感取决于分散和溶解的类型。由于分散基质一般由水溶性的糖制成，因而模制片的口感好，能快速崩解。而当片剂被制成多孔状结构或使用了物理性能可被模制过程改变的成分时，这些特性可进一步得到增强。模制片一般没有很高的机械强度，在打开铝塑包装时，常会出现磨蚀和破碎。可以通过添加硬度剂的方法解决这一问题，但会降低片剂的溶出度。用非常规的设备通过模制法可制成具有足够的机械强度、良好的崩解性能的速溶片。Flashdose 是一种快速
8、溶解的片剂，其基质是由糖类或多糖类通过闪溶和离心力的处理制成的多孔绒状物，再经重结晶后形成流动性和可压性良好的化合物。粉末或包衣微粒制成的 Flashdose 制剂分散迅速，可承载大剂量的药物，具有令人满意的机械强度，但熔融基质所需的高温限制了这种基质应用于对热敏感的药物。日本 Take da公司开发了含药物、淀粉、糖类和湿润剂的压制-模制混合物。湿的块状物经压制-模制后可得具有足够机械强度的多孔状、重量为 12 克的速溶片，在口中的崩解时间可达 3050 秒。直接压片法直接压片法是生产片剂，包括速溶片最简便的方法。最大的优点就是成本低，还可承载高剂量的药物。直接压片法生产的片剂的崩解性和稳定
9、性取决于崩解剂、水溶性辅料和泡腾剂的协同作用。虽然崩解性能受片剂大小和硬度的影响很大，但崩解时间一般是令人满意的。大而硬的片剂的崩解时间比速溶片通常的规定时间要长。因此，具有理想崩解性能的片剂常是大小适中、物理性能低(易碎、硬度低)的产品。裂边或裂片都是由物理性能欠佳所致。在很多情况下，崩解剂在直接压片法制备的速溶片的崩解和分散过程中起重要作用，选择合适类型和适宜量的崩解剂对确保优良的崩解性能至关重要。加入其他水溶性辅料或泡腾剂可进一步提高分散和崩解性能。近几年，对崩解剂特别是所谓的“超级崩解剂”性质和作用的理解大大加深。研究发现，片剂的崩解性能是膨胀力和吸水量的综合效果。片剂崩解性能的优化可
10、用崩解剂的临界浓度来确定，低于临界浓度时，崩解时间与崩解剂浓度成反比；高于临界浓度后，崩解时间基本保持不变。Orasolv 是一种能在口中快速溶解的泡腾片，泡腾剂遇唾液而起效，使片剂崩解。据称，该片剂的泡腾作用可令患者感到愉快。使用泡腾剂的最大缺点就是不能防止片剂吸湿，生产环境需要保持低湿度，产品必须使用防湿的铝塑包装。这使得泡腾片的生产成本较高。口腔速溶片研究开发进展口服固体制剂因剂量准确、携带和使用方便、耐压性强等特点而被人们普遍使用。近年来在药品消费市场出现的一种新型口服固体制剂口服速溶片以其独特的优越性越来越受到患者的喜爱。这种片剂不需水送服，在口内遇到唾液迅速溶解，给一些吞咽功能不好
11、和取水不便的病人服药提供了方便，具有广阔的市场前景，现将有关此类片剂的研究情况做一介绍。 1 口腔速溶片的发展历史所谓口腔速溶片，即在口腔内能迅速崩解和溶解的片剂，此类制剂在遇到唾液时即能迅速崩解并且辅料可大部分溶解。患者是在药物变成液态后将药物服下，口感良好，无砂砾感。 口腔速溶片出现于 20 世纪 70 年代后期，Gregory 等采用冷冻干燥技术制造了高孔隙率的药物载体，该载体在口腔遇到唾液迅速溶解。随后，JPpatent No.76420/1977 采用了将溶液型或糊状药物混合物加到 5%80%冰点在-30-25的惰性溶剂中，并在冷介质如液氮中冻结，低温(低于溶剂冰点)下压片，再由常温
12、空气干燥或冷冻干燥挥干溶剂的方法制备了高孔隙率的片剂。但这种方法必须在低温下压片，不适合工业化生产。Makino 等将水溶性碳水化合物、药物及辅料混合，加入少量水，使其刚好能湿润碳水化合物表面，这样碳水化合物颗粒之间就会粘合起来，得到具有高孔隙率的颗粒，但此法制得的片剂只能速崩不能速溶。泡腾技术的出现开拓了人们的思路，制药工作者尝试着将其用于制备速溶制剂，其原理主要是酸(柠檬酸、酒石酸等)和碳酸盐遇水后发生化学作用产生二氧化碳，气体从片剂内部释放出来导致了片剂的迅速崩解，泡腾剂还可掩盖药物的不良味道，但大量的泡腾剂使口内产生起泡感，而且只靠口内的唾液难以使泡腾剂产生良好的作用。20 世纪 90
13、 年代后出现了一些新的专利技术，同样是基于制备高孔隙率的思路，采用了一些新技术如固态溶液技术、喷雾干燥技术等，这些方法都有一些独特的优点。Koizumi 等用甘露醇和樟脑为基质直接压片，80 30 min 使樟脑升华制得氯苯吡井速崩片，在口内 540s 能完全崩解，口感良好。最近 Cima 公司采用直接压片法制备口腔速溶给药系统，工艺简单、适应性好，备受人们的关注。 2 口腔速溶片的特点 2.1 可迅速崩解及溶解，起效快口腔速溶片在遇到唾液后，短时间内即可迅速崩解和溶解，使药物呈液体状态，随着吞咽动作由食管进入胃。药物溶于甘露醇及明胶等水溶性辅料中，通过冷冻干燥法制得的FDDF(fast di
14、ssolving drug form.)在 37水中 5 s 即可崩解。Wilson 等用 -闪烁照相法研究了奥沙西泮(oxazepam)、劳拉西泮(lorazepam)速溶片在人体内的情况，证明这两种口腔速溶片可在 15s 溶解。 药物吸收的限速步骤往往是药物的溶解速度，尤其是对于难溶性药物来讲，溶解速度慢就会导致生物利用降低。口腔速溶片由于崩解速度快，药物表面积增大使得药物的溶出速度也随之加快，能够很快吸收起效。许多低剂量(60mg)、分子量较小的水溶性药物，如果 pKa 值允许其在口腔内以非离子状态存在时，这些药物即可通过口腔、咽和食管的生物膜被吸收人血液，因此提高了药物的吸收和生物利用
15、度。 2.2 减少药物对食管和胃肠道的刺激作用普通片剂崩解慢，在口服过程中食道阻塞和组织损伤的危险性较大，而且刺激性大的药物如阿司匹林等，如果吸收不好在胃内时间过长，其诱发胃及胃肠道出血的可能性也会随着增加。Porzio 用吡罗昔康(piroxicam)速溶片治疗风湿或非风湿性疼痛时未发现胃肠道副作用。Silva等给 140 例患者使用吡罗昔康速溶片，其胃肠副反应发生率大大低于双氯芬酸(diclofenac)和萘普生普通片。 2.3 部分药物可通过粘膜转运口腔速溶片快速溶解后，部分药物可通过口腔、舌下和舌粘膜转运，吸收入血液。硝酸甘油和孕酮与 PEG 混合制片，其熔点在体温附近，在口腔内能够经
16、口腔粘膜转运，避免了药物的肝首过效应，这对甾体及激素类等易被肝药酶破坏的药物尤其有意义。 3 口腔速溶片的制备工艺口腔速溶片的制备工艺很多，现就几种重要的工艺作一简单介绍。 3.1 冷冻干燥工艺利用冷冻干燥工艺制备口腔速溶片在国外已是一项十分成熟的技术，有许多有关这方面的专利技术如 USP2166074，3234091，4371516；4946684，4302502 等以及产品如Expidet,Lyoc,Rapidis,Wafer.Zydis 等。已上市和即将上市的有奥沙西泮、间苯三酚、尼麦角林、劳拉西泮等的口腔速溶制剂。其主要制备工艺如下：将不溶性药物(400mg)或水溶性药物(60mg)同
17、水溶性基质包括多糖、明胶、多肽等及其他一些辅料如混悬剂、润湿剂、着色剂等的混悬液定量分装于一定模具中，冷冻成固态，再减压升温，通过升华作用除去水分，得到高孔隙率的固体制剂。用冷冻干燥法制得的速溶片在口腔内能迅速溶解，口感良好，所得的产品呈开放性网状骨架结构，强度不高，易碎，较难保持片剂的完整性，在冷冻干燥过程中易发生回融现象，使整个操作失败。 真空干燥技术是在冷冻干燥技术的基础上进行改进，在初次干燥去掉非结合溶剂过程中，使用很低的气压(0.061.333kPa)，并保持温度在崩塌温度以上、平衡冷冻点以下，使非结合性溶剂从固态经过液态转为气态，而不是从固态直接升华成气态，骨架结构在崩塌温度时会部
18、分崩塌，这样得到的产品孙隙率比冷冻干燥产品要小，而密度大，因此，片的强度和完整性都有所提高，但崩解时间较冷冻干燥片略有延长。3.2 固态溶液技术为了克服冷冻干燥技术制备速溶片的一些缺点，Gole 等用明胶、果胶、大豆纤维等的混合物及含 212 碳原子的氨基酸如氨基乙酸等作为骨架材料，加入药物、抗氧剂、防腐剂和矫味剂等溶于第一溶剂，然后将温度降低等于或低于第一溶剂的固化温度，这样第一溶剂就以固态存在。此时，加入第二溶剂，此溶剂与第一溶剂可互溶，但与骨架材料却不能互溶，则第一溶剂被第二溶剂从骨架中置换出来，然后挥发掉残余的第二溶剂，得到药物骨架。如果第二溶剂的挥发性不好还可以再加入挥发性更好且与第
19、二溶剂相溶的第三溶剂，置换掉第二溶剂，再挥发掉残余的第三溶剂。骨架材料及药物等的混合物在第一溶剂内可以以溶液、混悬液、分散液、乳液等多种状态存在，得到的产品可在几秒内溶解，强度要大于冷冻干燥产品。此方法溶剂的选择十分重要，首先第一溶剂要与第二溶剂互溶，但骨架剂等的混合物必须溶于第一溶剂而不溶于第二溶剂，其次第二溶剂的熔点要低于第一溶剂，挥发性要大于第一溶剂。 3.3 喷雾干燥工艺采用喷雾干燥工艺制备速溶片主要包含以下 4 个步骤：(1)制备多孔性颗粒作为片剂的支持骨架；(2)加入药物及其他辅料；(3)制片；(4)片剂包衣。其中最关键的是第一步。支持骨架的成分包括含有静电荷的聚合物(主要成分)、
20、在溶液中具有同主要聚合物相同电荷的增溶剂和膨胀剂。增溶剂在水中的溶解度要大于主要聚合物，以提高支持骨架在水溶液中的溶解度。将支持骨架成分和挥发性物质如乙醇等及缓冲剂采用喷雾干燥技术制成多孔性颗粒，然后加入药物及适当辅料如粘合剂、填充剂、矫味剂、芳香剂等，以普通压片技术如直接压片等制片，制得的片剂再包一层薄膜聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇衣以提高其完整性。当喷雾干燥产品遇到唾液后，由于片剂孔隙率大，水分能迅速进入片剂内部，颗料之间由于存在静电荷相互排斥而使片剂迅速崩解。这种工艺制得的片剂片重能达到几十毫克，在口腔中 20 s 即可完全崩解。 3.4 直接压片工艺前面几种工艺虽能制得高质量的口腔速溶片，
21、但工艺都较为复杂，成本也较高，因此近年来采用普通压片技术制备口腔速溶片成为人们研究的热点问题。有人利用具有优良崩解性能的崩解剂如交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、处理琼脂等，以直接压片法制备口腔速溶片。这些片剂虽然在短时间内可以崩解但不能在短时间内溶解，故使口内产生砂砾感。最近 Cima 公司的 Orasolv 口服释药系统解决了片剂的速溶问题。其方法是将药物以天然或合成的明胶、纤维素类、丙烯酸聚合物或乙烯共聚物包裹成几到1200m 的小颗粒，用以改善药物的不良味道，加入 60%95%(/)的非直接压片性填充剂，如甘露醇等，再加入少量泡腾剂、引湿剂、芳
22、香剂、矫味剂等混合 3050min 后加入 1.5%2%的润滑剂，再混合 515min，然后以较小的压片力 313kN 直接压片，所得速溶片能在 40 s 以内完全溶解，脆碎度在 2%以内，硬度可达 1550N，而且口感良好，无砂砾感。 4 口腔速溶片制备工艺的讨论 4.1 骨架材料的组成冷冻干燥、固体溶液及喷雾干燥工艺都是要制备高孔隙率的药物支持骨架。支持骨架的成分一般可选择一些高分子聚合物，如明胶、糊精、大豆或小麦蛋白、阿拉伯胶、愈创木胶、羟甲基纤维素、果胶、及高分子聚合物(如聚乙烯吡咯烷酮等)、多肽、蛋白质、多糖混合物(如明胶-阿拉伯胶混合物等)水溶性物质，其中明胶是最常用的骨架成分，其
23、作用是形成玻璃状无定形结构，使骨架具有强度和弹性。另一种骨架形成成分是碳水化合物类，包括甘露醇、葡萄糖、乳糖、半乳糖、环糊精、山梨醇等可溶性物质，其在骨架中的作用一是使骨架稳定，二是提高骨架的溶解速度，三是使骨架具有一定的硬度和美观性，人们在这一类中经常选用甘露醇，甘露醇溶解时吸热，使口腔清凉有舒适感，可兼作凉爽剂。 4.2 主药加入的时机主药加入的时机选择也是影响口腔速溶片制备的一个十分重要的因素。不同制备方法要求主药加入的时间各不相同：(1)冷冻干燥工艺：原则上主药即可在骨架形成之前又可以在骨架形成之后加入。若选择在骨架形成之后加入，则须将主药溶于非水溶性的有机溶剂，倒入装骨架的模具中，然
24、后挥干有机溶剂，使主药分散在骨架中。这样整个制剂的外形就有可能受到影响，因此一般选择在冷冻固化之前加入主药。(2)固态溶液技术：必须在骨架形成之后再加入主药。因为在制备过程中要使用水、醇等溶剂，而大多数药物在水或醇等溶剂中都可溶解，如在骨架形成前加入则会导致主药的损失。(3)喷雾干燥技术：骨架形成前或后加入都可。此工艺是利用喷雾干燥制备高孔隙率颗粒骨架，然后再压片。因此，可选择在喷雾干燥之前或选在形成骨架后再同其他辅料一起加入，混合压片。(4)普通压片工艺：主药加入时刻同制备普通片剂。 4.3 速溶的机理冷冻干燥法和固态溶液法制备的速溶片，其成分中并无崩解剂存在，但它具有极高的孔隙率，且骨架成
25、分多为亲水性成分，当遇到水分时水分可由孔隙迅速进入片剂内部，导致片剂的速溶。 喷雾干燥工艺在压片时要加入崩解剂(羧甲基淀粉钠、改良羟甲基纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮等)和泡腾崩解剂(柠檬酸、酒石酸、碳酸氢钠等)，片剂遇水后，由于崩解剂的吸入膨胀及毛细管作用和泡腾剂所产生的气体的膨胀作用而导致水分迅速进入和片剂的快速崩解。同时，由于片剂中的明胶或蛋白质等遇水溶解后产生静电荷，相互之间产生斥力，导致了颗粒之间的相互排斥，这也提高了片剂的崩解溶解速度。 直接压片工艺制备的速溶片其大部分成分均为水溶性，而且所用填充剂力度极小，可保证其在短时间内的速溶。压片时加入的引湿剂(微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠
26、、交联聚乙烯吡咯烷酮、改良淀粉等)具有强烈的吸水膨胀作用，能使水分快速进入片剂内部，此时片剂无论是在外部还是内部都开始迅速溶解。 4.4 制备工艺的优缺点上述几种工艺各存在一些优缺点：(1)冷冻干燥工艺：工艺较成熟、产品临床效果理想，但成本高，须大型冷冻干燥设备，生产周期长，产品空隙均一度不好，不能有效掩盖药物不良味道，制备中要严格控制条件；(2)固态溶液技术，片剂强度较冷冻干燥片有所提高，空隙均一，但溶剂、药物的选择有一定限制，成本高，药物大多数必须在形成骨架后再加入；(3)喷雾干燥工艺：片剂强度大，完整性好，但药物选择有一定范围，辅料范围有限，工艺较复杂；(4)直接压片工艺：成本低，制备简单，缺点是药物剂量不能过大，而且要控制辅料流动性。 口腔速溶片是近年来在药剂领域迅速崛起的一种新型剂型，现已上市的冷冻干燥片虽已得到患者肯定并获得可观的经济效益，但成本过高、工艺复杂，在生产过程中对制备条件的要求十分严格。现在速溶片的制备正在向成本低、工艺简单、口感好、质量高的方向发展。
