1、胃癌研究中那些“里程碑”式的临床试验胃癌是世界范围内最常见的恶性病之一并且占据着癌症中的第二位死因。根据 WHO 的统计，世界范围内每年新发胃癌病例约为100 万例，相关死亡病例约为 70 万例，而中国患胃癌的人数约占全世界胃癌人数的 40%。胃癌相对常见且预后较差，已经是不争的事实，这反映出临床医务工作者对它的认识还有待提高，治疗手段也急需探索。进入2000 年以来，一系列大规模多中心随机对照临床试验结果的发表，使得专科医生们对胃癌有了新的认识，也探索出了不少新的治疗手段。总结来看，具有广泛影响力的临床试验主要集中在以下三个方面：1.胃癌根治术淋巴结清扫范围的争论；2.手术基础上加放化疗等辅
2、助治疗的疗效；3.AGC 患者中化疗方案的选择或靶向治疗的效果。1.胃癌根治术淋巴结清扫范围的争论淋巴系统转移是胃癌最重要的转移方式之一，淋巴结转移是除了肿瘤浸润深度以外另一个被全球公认的评价胃癌预后的最佳指标，无论在日本胃癌分类标准（JCGC 标准）还是国际抗癌协会分类标准（UICC 标准）中，淋巴结转移的情况均作为重要的独立参考因素。胃癌根治术中，切除肿瘤的同时行胃周淋巴结清扫早已是公认的手术方式，但淋巴结清扫的范围究竟要多大，一直存在争议：一方面，清扫范围过小，可能达不到清除淋巴结转移灶的效果，导致疾病复发或远处转移；但另一方面，由于淋巴系统作为免疫器官，又担负着保护机体的作用，清扫范围
3、过大，会导致免疫机能下降，同时手术并发症也会增多。在日本等东亚国家，推崇 D2 淋巴结清扫作为标准术式，而欧美国家则更多应用 D1 淋巴结清扫。围绕这一问题，全世界的科学家们展开了有益的探索和讨论。英国 MRC 试验的研究小组进行了初步探究，他们入组了 400 名GC 患者，200 名接受 D1 手术，200 名接受 D2 手术。1996 年，其初步结果在国际顶级杂志 TheLancet 上首次发表1，这篇文章报道了MRC 试验中围手术期并发症和死亡率的情况：相对于 D1 组，D2 组患者术后并发症和死亡率均有明显的增高，但他们同时指出，这是由于 D2 组更多的进行了胰体尾/脾脏切除（以下简称
4、胰/脾切除）所导致。尽管当时的 D2 术要求包括胰/脾切除，其目的是能够更彻底的清扫脾门淋巴结（第 10 组）、脾动脉淋巴结（第 11 组）和胰后淋巴结（第 13 组），但这却增加了围手术期的危险性。1999 年，BrJ Cancer 发表了研究小组 5 年随访结果2，显示两组相比 5-YSR 无显著差异（33%v.s. 35%，p=0.43），GC 相关死亡率（p=0.72）和RFS（p=0.79）亦无差异，但 D2 组术后并发症和围手术期死亡率有明显的升高。同时，作者在排除了胰/脾切除因素的亚组分析中，观察到 D2 术显示出了生存优势。研究小组最终得出结论，尽管 D2 术与 D1 术相比生
5、存优势并不明显，但保留胰/脾的 D2 术可能会使患者获益。与此同时，荷兰 Dutch 试验也在如火如荼的进行。研究小组选取了荷兰 80 家医学中心的 711 名 GC 患者进行分组，380 名接受 D1手术，331 名接受 D2 手术。此项研究的 5 年随访结果于 1999 年发表在 NEngl J Med3，初步印证了 MRC 试验的结论：两组相比，5-YSR 和复发风险未见明显差异，但 D2 组术后并发症和围手术期死亡率有明显的升高，且住院时间明显延长。文章刊出后，引发了一些质疑，主要集中在：1.入选中心太多，手术无法进行很好地质量控制；2.D2 手术水平与日本等国家相比有差距，并且 D2
6、 组胰/脾切除比例过高，都可能导致 D2 手术的生存获益被较高的围手术期危险性所掩盖；3.随访时间需进一步延长，因为 5 年随访已经可以观察到D2 生存获益的趋势。2004 年，JClin Oncol 发表了此研究 11 年的随访结果4：两组间 OS 仍无显著差异（30%v.s. 35%，p=0.53），但文章同时指出，由熟练术者进行的保留胰/脾的 D2 术可使患者获益。2010 年，研究小组在 LancetOncol 发表了 15 年随访结果5，情况终于有了转变：经过 15 年的观察，研究者发现，尽管 OS 和PFS 仍无显著差异，但 D2 术可降低远期局部复发率（22%v.s. 12%）、
7、区域复发率（19%v.s. 13%）和 GC 相关死亡率（48%v.s. 37%，p=0.01），最终为 Dutch 试验得出了一个阳性结论，这也为D2 术在欧洲指南中推荐为标准术式奠定了坚实的基础。意大利 IGSCG 试验研究小组也对这一问题进行了有益的探索，他们入组 162 名 GC 患者，76 名接受 D1 手术，86 名接受 D2 手术。值得注意的是，本研究中的 D2 术要求尽量保留胰/脾，除非肿瘤直接侵润这两个器官。2004 年，初步研究结果（关于并发症和死亡率的中期分析）发表在 Eur J Surg Oncol 上6：与 D1 术相比，保留胰/脾的 D2 术并不增加术后并发症（10
8、.5%v.s. 16.3%）、围手术期死亡率（1.3%v.s. 0%）和再次手术率（2.6%v.s. 3.4%）。研究认为，由有经验的医师进行保留胰/脾的 D2 术并不会增加危险性。尽管取得了一个良好的开端，至今未见此试验长期随访结果的报道，值得期待。D1 和 D2 之争的硝烟尚未散去，比 D2 更广范围的淋巴结清扫是否能使患者获益也成为了研究热点。我国台湾进行了一项 Taiwan 试验，入组了 221 名 GC 患者，110 名接受 D1 手术，111 名接受 D3 手术。5 年随访结果于 2006 年发表在 LancetOncol 上7：尽管两组间复发率并无差别（50.6%v.s. 40.
9、3%，p=0.197）但统计学意义上，D3 组的 5-YSR 高于 D1 组（53.6%v.s.59.5%，p=0.041）。此研究的D3 术式淋巴结清扫范围，从更新的日本胃癌分类标准来看，更接近于 D2 术式，故而此试验也可近似的看成 D1 术和 D2/D3 术的对比，此后发表的文章谈及此研究的时候，也是这样表述的。日本的 JCOG-9501 试验则探讨了在标准 D2 术的基础上，增加PAND（腹主动脉旁淋巴结清扫）是否能够使患者获益。研究共入选了 523 名 GC 患者，263 名接受 D2 手术，260 名接受 D2+PAND 手术，5 年随访结果 2008 年发表在 NEngl J M
10、ed 8：两组间的 OS、PFS和复发危险均未见明显差别，但 D2+PAND 组增加了手术时间、失血量和轻微并发症出现的概率。文章得出初步结论：暂时不推荐D2+PAND 作为胃癌根治的标准术式。指南推荐对于局部可切除肿瘤的患者，D1 胃切除术或者是改良的 D2 淋巴结清扫术，并至少切取 15 枚淋巴结进行检查。专家组明确 D2 切除术必须具备良好的手术专业培训。因此，指南强调胃癌D2 手术应由大型肿瘤中心里经验丰富的医生进行。而预防性胰腺切除和脾切除将不再推荐58.76。指南仅推荐在脾脏或脾门受侵犯的情况下施行脾切除术。经过 20 年的争论，胃癌根治术中淋巴结的清扫范围基本算是尘埃落定。目前，
11、无论是日本指南还是欧美指南，均推荐保胰/脾的D2 术作为标准术式。当然，根据全胃/远端胃切除等不同术式，D2清扫的范围也不尽相同。保胰/脾在降低手术危险性的同时，也对脾门/脾动脉淋巴结清扫提出了更高的技术要求，不同入路的脾门淋巴结清扫技术也已成为目前学术会议上的热点之一。尽管上述试验存在着各种争议问题，不停更新的 D2 清扫范围标准和当初试验设计范围也存在着若干差异，但这些努力毕竟让我们意识到了胃癌根治术中淋巴结清扫的重要性，新的发现也值得我们去期待：Dutch 试验花了 15 年才随访出阳性结果，那么尽管 JCOG-9501 试验 5 年随访结果为阴性，再过 10 年又会有什么新的发现，谁知
12、道呢？2.手术基础上加放化疗等辅助治疗的疗效在上个世纪的观念中，外科医生多关注手术切除肿瘤，内科医生则多关注放化疗等辅助治疗，而治疗手段的结合尚未被广泛认同，也没有明确有力的证据支持，INT-0116/SWOG9008 试验则开启了手术结合辅助治疗的序幕。研究入选了 556 名 GC 患者，275 名接受手术治疗（D0/D1/D2），281 名接受手术+术后放化疗，方案为：5-FU425mg/m2d+ FH4 25 mg/m2d i.v.gtt 的化疗联合 180cGy/d 共4500cGy 的放疗。NEngl J Med 于 2001 年刊登了其 5 年随访结果9：两组相比，加用术后放化疗组
13、的 OS（ 27mv.s. 36m，p=0.005）和PFS（19mv.s. 30m，p0.001）均有显著性提高。尽管批评者认为试验中手术存在 D0/D1/D2 各种不同的处理，淋巴结清扫的的标准也未进行良好控制，造成的偏倚可能影响试验结果，但此研究仍然提示我们治疗手段综合应用的重要性。2006 年 NEngl J Med 发表了 MAGIC 试验中位时间为 4 年的随访结果10。此项研究致力于探讨对胃癌/胃食管交界癌/食管下段癌可手术切除的患者在围手术期加用 ECF 方案（EPI+CIS+5-FU）是否可获益。研究共入选 503 名患者，253 名仅接受手术治疗，250 名接受手术治疗+围
14、手术期 ECF 化疗。化疗方案具体为：EPI50mg/m2di.v.gtt d1 + CIS 25 mg/m2d i.v.gtt d1 + 5-FU 200mg/m2di.v.gtt d1-21，术前和术后各进行 3 个周期。结果发现，术前化疗（即新辅助化疗）可明显的降低肿瘤大小和手术时患者分期，并且围手术期 ECF 方案可提高患者的 OS（p=0.009）和PFS（p0.001）。尽管此试验中手术方式依然存在 D0/D1/D2 各种不同的处理，甚至包括了部分食管癌患者，但却为手术前的新辅助化疗提供了坚实有力的证据，新辅助化疗也更近一步走进了人们的视野。上述两个试验虽然证实了手术辅以（放）化疗
15、可以使患者生存获益，但其中 D0/D1 手术占了相当大的比例，这其实并未解决一直以来的困惑：既然 D2 是被认为能够理想清除淋巴结残余癌细胞的标准术式，那么辅助化疗的意义也就存在于未能完成标准 D2 清扫的D0/D1 患者中，用以弥补手术的不足，这样推论下去，D2 术后的辅助化疗似乎是并不必要的。确实有段时间，一个观念存在于胃癌治疗中：D0/D1 术后需加辅助化疗，D2 则仅仅手术即可。然而，近年来的几个临床试验，证明了标准 D2 术后加以辅助化疗，可以进一步提高患者的生存获益。S-1 即替吉奥，是一种口服的氟尿嘧啶类药物，给药方便，医从性好，且能有效提高药物利用率并降低胃肠道副作用，在东亚国
16、家，尤其是日本应用广泛。在日本进行的 ACTS-GC 试验，着眼于研究标准 D2 术后患者单药服用 S-1 是否可使生存获益。研究共入组1159 名 II-III 期 GC 患者，530 名仅接受 D2 手术治疗，529 名在 D2术后口服 S-1 为期 1 年（80-120mg/d，服用 4 周休息 2 周）。2007年，NEngl J Med 发表了此研究 3 年随访结果11：在并发症可接受的基础上，D2+S-1 组可提高患者 OS（80.1%v.s. 70.1%，p=0.003）、RFS（72.2%v.s. 59.6%）并降低复发风险（p0.001）。2011 年，JClin Oncol
17、 又发表了此研究的 5 年随访结果12：OS（71.7%v.s. 61.1%）、RFS（65.4%v.s. 53.1%），进一步证实了上述结论。韩国主导的 CLASSIC 试验与此类似，在韩国和中国（包括台湾）共入选了 1035 名 II-IIIB 期患者，515 名仅接受 D2 手术治疗，520名在 D2 术后辅以 CAPE+OXA 联合化疗，用以探究是否可使患者获益。化疗方案采用：CAPE1000mg/m 2 p.o. BID d1-14 + OXA 130 mg/m2 i.v.gtt QD d1，每 3 周为一疗程，共计 8 疗程。此研究 3 年随访结果 2012 年发表在 TheLan
18、cet 上13：D2 辅以 CAPE+OXA 组在OS（83%v.s. 78%，p=0.0493）、DFS（74%v.s. 59%，p0.0001）和复发率（18%v.s. 30%）均有统计学上的优势。此项研究为标准D2 术后患者，尤其是东亚患者提供了一项新的辅助化疗方案。韩国的另一项 ARTIST 试验则探讨了 D2 术后在辅助化疗（XP 方案）的基础上，加用局部放疗（XP/XRT/XP 方案）是否有益。XP 方案：CAPE1000mg/m 2dp.o. BID d1-14 + CIS 60mg/m2d i.v.gtt d1，每 3 周为一疗程，共 6 疗程；XP/XRT/XP 方案：2 周
19、期 XP，后每周联合局部照射 1.8Gy/d+ CAPE 825mg/m2d p.o. BID d1-5 重复5 周，再加用两周期 XP。研究共入选 458 名患者，228 名纳入 D2+XP组，230 名纳入 D2+XP/XRT/XP 组，其 3 年随访结果于 2012 年发表在 JClin Oncol 上14：两组间 DFS 并无明显差异（p=0.0862），局部复发和远处复发率亦无差别。看来，若真的局部放疗能使患者受益，我们还需要等待更长时间的随访结果。值得一提的是，研究中亚组分析显示 D2+XP/XRT/XP 组中淋巴结转移阳性的患者 DFS 有所提高，于是，针对淋巴结转移阳性 GC
20、患者的 ARTIST-II 试验正在紧锣密鼓的进行。最近一项系统回顾和荟萃分析显示，可切除胃癌患者联合使用放疗显著改善 5 年生存率，并具有统计学差异。然而，术前放疗在西方国家患者中的作用还需进行临床研究来证实。一直以来，胃癌术后并没有标准的辅助治疗方案，不同方案的有效性也争论颇多。上述几个大型临床试验为我们提供了几种不同的选择，其中一些也被指南所推荐。但是我们知道，指南不是法律，治疗方案也在不停地进步之中，在尊重这些研究成果的同时，也应结合实际情况进行治疗。这些临床试验越来越热，其中也不乏制药公司全力赞助的大型试验，在试验实施和随访的十余年中，各种偏倚的存在也应引起我们的注意。无论如何，这些
21、试验结果可信度高也好低也罢，见仁见智，但至少提示了我们：综合治疗手段的应用，对于患者是有所益处的。由此引申发展而来的 MDT（多学科讨论会），在肿瘤治疗中也越来越被大家所青睐。让我们一起擦亮眼睛，拿好我们掌握的各种武器，向着攻克肿瘤的目标一起前进！3.AGC 患者中化疗方案的选择或靶向治疗的效果相比于较早期的 GC 患者（具备手术切除指证），AGC 患者的预后明显差很多，这部分患者，手术已经证实并不能提高预后，所实施的部分手术，也多是为了缓解临床症状而进行的姑息性治疗。化疗药物的应用，对 AGC 患者就显得尤为重要，一系列临床试验的发表，也让我们有了不同的选择。传统意义上，胃癌的化疗一直是采用
22、铂类和氟尿嘧啶类药物为基础的联合用药，最经典的当属 CF 方案（CIS+5-FU）。还记得上文提到的 MAGIC 试验不？研究中采用的围手术期 ECF 方案就是在这个基础方案上加用了 EPI。但是由于 CIS 毒性较大，静脉输注时需水化，输液时间很长；5-FU 需静脉给药，由此造成的副损伤较多，广大研究者为寻找可替代的药物进行了不懈努力：OXA 毒性小，不需水化，2 小时内便可静脉给药完毕，有希望替代 CIS；而前文出现过的 CAPE 和 S-1，同属于氟尿嘧啶类药物，但可口服给药，方便实用，是替代 5-FU 很好的备选。英国进行的 REAL-2 试验就针对 ECF 方案进行了非劣性研究。研究
23、小组采用了了 2*2 的交叉设计，共入选 1002 名胃癌/胃食管交界癌/食管癌患者，纳入四个小组：ECF 方案（263 人，EPI+CIS+5-FU）、ECX 方案（250 人，EPI+CIS+CAPE）、EOF 方案（245 人，EPI+OXA+5-FU）、EOX 方案（244 人，EPI+OXA+CAPE）。各药给药剂量为：EPI50mg/m 2di.v.gtt d1、CIS60mg/m 2di.v.gtt QD d1、OXA 130mg/m2di.v.gtt QD d1、5-FU200mg/m 2di.v.gtt QD d1-21、CAPE625mg/m 2dp.o. d1-21 BI
24、D。研究结果于 2008 年发表在NEngl J Med 上15：OXA 相比于 CIS、CAPE 相比于 5-FU，在患者的生存获益上均显示出等效非劣性，但 OXA 的毒性作用更小、CAPE给药更方便。从而此研究得出结论，用 OXA 代替 CIS、CAPE 代替 5-FU，是可行的治疗方案。有趣的是，本试验与上文提到的 CLASSIC试验研究的用药方案不谋而合，多少也有点英雄所见略同的意味。随后，又有两项类似的非劣性研究陆续发表：ML17032 试验和FLAGS 试验。从设计上看，这两项试验都只完成了 REAL-2 试验一半的内容：前者仅用 CAPE 替代 5-FU16，后者仅用 S-1 替
25、代 5-FU17，均得出结论：口服氟尿嘧啶类药物替代 5-FU 虽不能使患者生存获益，但却提高了用药的便捷性和安全性。但这些非劣性研究由于制药厂商资助的痕迹过于明显，招来了一定的批评：既然无法使患者生存获益，那么价格昂贵的 OXA、CAPE 和 S-1 是否真的有必要在广大患者中推广，从而增加他们的经济负担呢？与上述研究不同的是，V325 试验的研究小组并没有尝试在 CF方案中用别的药物进行替代，而是选择加入 DXL，用三药联合以期望提高治疗效果。研究入组了 445 名 AGC 患者，分别纳入 CF 组：224 人，CIS+5-FU；DCF 组：221 人，DLX+CIS+5-FU。给药方式具
26、体为：CF 组：CIS100mg/m 2di.v.gtt d1 + 5-FU 1000mg/m2d i.v.gtt d1-5，用药 4 周；DCF 组：DXL75mg/m 2di.v.gtt d1 + CIS 75mg/m2d i.v.gtt d1 + 5-FU 750mg/m2di.v.gtt d1-5，用药 3 周。此研究 2 年初步随访结果 2006 年发表在 JClin Oncol 上18：DFC组 OS（9.2mv.s. 8.6m，p=0.02）、TTP（5.6mv.s. 3.7m，p0.001）和有效率（p=0.01）均有明显提高。在日本等东亚国家，单药口服 S-1，无论在 D2
27、术后的辅助治疗（ACTS-GC 试验）还是 AGC 患者的治疗上均有广泛应用。S-1 基础上联合其他药物能否进一步提高疗效，成为了大家所关注的焦点之一。SPIRITS 试验在 S-1 的基础上加用了 CIS，LancetOncol 于 2008 年发表了初步研究结果19：S-1+CIS 组的 mOS（13mv.s. 11m，p=0.04）、mPFS（6m v.s.4m，p0.0001）和缓解率均有明显提高。考虑到 CIS 存在毒性作用较大等缺点，最新发表的 START 试验则在 S-1 基础上加用了 DXL20，结果表明 S-1+DXL 仍然可提高AGC 患者的 mOS、mPFS 和反应率，由
28、于没有 CIS 的参与，用药安全性有所提高，这也为我们探究不含铂类的化疗方案提供了一个崭新的思路。文章的最后，我们来关注下迄今为止胃癌研究中唯一一项关于靶向治疗取得阳性结果的临床试验：ToGA 试验。研究共分析了 584 名HER-2 阳性的局部晚期/转移性胃癌/胃食管交界癌患者，分为试验组：290 人，5-FU/CAPE+CIS+曲妥珠单抗（赫赛汀）；对照组：294人，5-FU/CAPE+CIS。其初步随访结果于 2010 年发表在 TheLancet上21：试验组加入赫赛汀后，3-4 级副作用未观察到明显差异，却可提高患者 OS（13.8mv.s. 11.1m，p=0.0046），生存获益
29、在高HRE-2 表达组的患者中更明显：OS（16.0mv.s. 11.8m）。基于此项研究结果，对晚期胃癌 HER-2 阳性的患者，赫赛汀联合化疗已经成为指南推荐的治疗方案。AGC 患者的预后之差，往往让我们束手无策，上述几个试验为我们提供了努力的方向，或多或少让我们看到了一些光明。但我们也应该意识到，大费周章的联合了多个国家的研究中心，组织上千人进行的研究，最多不过是将生存期提高了几个月而已，这还是在理想的状态下。在 ToGA 试验中，即使是曾经被捧上神坛的靶向治疗药物，也仅仅将 OS 提高了不到 3 个月，更不要说那些没有得出阳性结果的试验。解放军八一医院秦叔逵教授带领的团队，已经完成了阿
30、帕替尼治疗二线化疗失败的晚期胃癌的 III 期临床试验（NCT01512745），初步分析出了阳性结果，已在国际会议上报告。这是中国科学家首次带领的胃癌靶向药物研究，我们也期待秦教授文章的刊出，为晚期胃癌靶向治疗再提供一种新的方法。临床试验可以阐明很多问题，但是总有着更多的问题等着我们去探究：是否还有新的化疗方案能取得更好的治疗效果？是否还会有新的药物被研发出来？手术技巧能否进一步提高？消化道重建方式是否还有新的选择？我想，这些答案都是肯定的，因为研究总是在不断的发展之中。再看看，近年来火热的胃癌腔镜手术和开放手术孰优孰劣？近期和远期疗效如何？实际上，这些问题已经在着手研究：日本 JCOG-0
31、901/0902 试验、韩国的 KLASS-01/02 试验以及我国 CLASS-01 试验都在进行之中，试图回答这个问题。可以预见到，未来在胃癌研究领域，有着很多值得期待的结果，但我们必将面临更多的疑问和困惑。所谓艺无止境，任重而道远，可能了解的越深才越能体会吧。参考文献1 Cuschieri A,Fayers P, Fielding J et al. Postoperative morbidity and mortality after D1 andD2 resections for gastric cancer: preliminary results of the MRC random
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45、of HER2-positive advanced gastric orgastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomisedcontrolled trial. Lancet 2010;376:687-97.AGC=进展期胃癌（本文中若无特殊说明，一般指无法手术切除的进展期胃癌）；CAPE=卡培他滨；CIS=顺铂；d1-21=第 1-21 天；D1 手术=清除 N1 站淋巴结（根据日本胃癌处理规约）的胃癌根治术；D2 手术=清除 N2 站淋巴结（根据日本胃癌处理规约）的胃癌根治术；DFS=无病生存期；DXL=多西他赛；EPI=表柔比星；FH 4=四氢叶酸；GC=胃癌；i.v.gtt=静脉滴注；OS=总生存率；OXA=奥沙利铂；PAND=腹主动脉旁淋巴结清扫；PFS=无进展生存期；p.o.=口服；RFS=无复发生存期；S-1=替吉奥（替加氟+吉美嘧啶+奥替拉西钾）；TTP=疾病进展时间；5-FU=5-氟尿嘧啶；5-YSR=5 年生存率。
