1、肠促胰素的共识DPP-4 部分解读肠促胰素的共识DPP-4 部分解读11 月 22 日，在中华医学会糖尿病学分会第十七次全国学术会议（CDS2013）上，中华医学会糖尿病学会荣誉主任委员、亚洲糖尿病学会副主席、中日友好医院内分泌代谢病中心主任杨文英教授分享了“肠促胰素的共识二肽基肽酶 4（DPP-4） ”的相关要点。肠促胰素机制研制的 DPP-4 抑制剂之所以目前被大家看好，很重要的原因是由于这类药物的作用机制完全不同于目前市面上其他的降糖药物。它在人体内的作用机制是多方面的：在胰岛方面，它可以在刺激 细胞分泌胰岛素的同时抑制胰高糖素的分泌，而且这种作用机制是具有葡萄糖浓度依赖性的，因而可以最
2、大限度地防止低血糖的发生；另外，它还可以抑制食欲中枢，可以在很好控制血糖的同时不增加体重。DPP-4 抑制剂的作用机制通过抑制 DPP-4 的活性，有效减少 GLP-1 的失活，在生理范围内增加有活性的 GLP-1 水平。目前已知的 GLP-1 可以通过刺激胰岛素、抑制升糖素、抑制胃排空和让胰岛细胞重生的方式来降低血糖，主要是以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素释放，并降低胰高糖素水平，发挥降低 HbA1c、空腹血糖及餐后血糖的作用，因此杨文英介绍说这是一种“智能”的降糖方法。DPP-4 抑制剂则正是使 DPP-4失活从而不分解 GLP-1。DPP-4 抑制剂的总体疗效目前在中国已上市的 DPP-
3、4 抑制剂药物有西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀、阿格列汀等。根据临床，目前 DPP-4 抑制剂的总体疗效有如下汇报：（1）降低 HbA1c 幅度约为0.41.0%；（2）以二甲双胍为基础的联合治疗(加用 DPP-4 抑制剂和磺脲类、噻唑烷二酮类等)，DPP-4 抑制剂与对照药的疗效相当；（3）以中国 2 型糖尿病人群为研究对象，发现维格列汀与阿卡波糖的降低 HbA1c 的作用相似；（4）DPP-4 抑制剂降低 HbA1c 的程度与基线 HbA1c 水平有一定的关系。DPP-4 抑制剂的适应症以及不良反应（1）适应症：适用于成人 2 型糖尿病患者的血糖控制；不能用于 1 型糖尿病或糖尿病
4、酮症酸中毒患者；不推荐用于妊娠期、哺乳期妇女和儿童。（2）不良反应：常见不良反应有咽炎、头痛、上呼吸道感染等，但是其低血糖的发生率比磺脲类低；少见不良反应包括：超敏反应、血管神经水肿、肝酶升高、腹泻咳嗽等，另有研究发现沙格列汀可明显增加糖尿病患者的心衰住院风险。DPP-4 抑制剂在肾功能不全患者中的应用西格列汀：中、重度肾功能不全及需要透析的终末期肾病，需根据肌酐清除率调整剂量。维格列汀：中度或者重度肾功能不全或受血液透析治疗不推荐使用。沙格列汀：轻度肾功能不全需调整剂量；中重度肾功能不全剂量调整为 2.5mg，每日一次；重度肾功能不全不推荐使用。利格列汀药物代谢不经肾，适应于所有情况的肾病患
5、者。DPP-4 抑制剂在肝功能不全患者中的应用西格列汀：轻度或者中度肝功能不全不需要调整剂量；目前尚无严重肝功能不全患者使用的临床经验，因此不推荐。维格列汀：不推荐用于开始给药前肝酶大于正常上限 3 倍的患者；罕见有肝功能障碍（包括肝炎）的报告，因此用药过程中需进行定期检测；对于用药中发生肝酶异常者，在肝功能检测恢复正常后，不建议重新使用。沙格列汀：中度肝功能不全需谨慎；重度肝功能不全不推荐。利格列汀：不同程度的肝功能不全不需要调整剂量。阿格列汀：肝功能异常需谨慎使用，出现具有临床意义的肝酶升高或者肝功能检查异常结果持续或恶化需停用。DPP-4 抑制剂引发超敏反应的报道超敏反应：沙格列汀和阿格
6、列汀上市后曾被报告出现严重超敏反应（包括速发过敏反应和血管性水肿） ，因此如果疑有严重超敏反应须立即停止使用。高敏反应：利格列汀有高敏反应（例如荨麻疹、血管性水肿、局部皮肤剥脱或支气管高敏反应）的临床研究报告，临床中使用时须注意观察相关方面的体征。DPP-4 抑制剂在心衰患者的使用维格列汀和沙格列汀：（1）NYHAI-II 级的充血性心衰需慎用；（2）III-IV 级充血性心衰不推荐使用。DPP-4 抑制剂与半乳糖不耐受遗传疾病沙格列汀及维格列汀含有乳糖，因此，半乳糖不耐受遗传疾病、Lapp 乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良患者不得服用。联合用药的低血糖风险西格列汀与磺脲类药物合用低血糖风
7、险增加，需适当减少磺脲类药物的剂量。利格列汀与胰岛素、磺脲类合用时低血糖风险增加，需适当减少胰岛素和磺脲类药物的剂量。药物相互作用沙格列汀的代谢主要由 CYP3A4/5 介导，其主要代谢产物也是DPP-4 抑制剂，其抑制活性作用是沙格列汀的二分之一，与强效CYP3A/5 抑制剂（如酮康唑、阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和泰利霉素）合用时，应将沙格列汀的剂量限制为 2.5mg/天禁忌症对药物或药物中任何一成分过敏者禁用。_肠促胰素的共识GLP-1 部分解读11 月 22 日，在中华医学会糖尿病学分会第十七次全国学术会议（CDS2013）上，中华医学
8、会糖尿病学会副主任委员、南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科主任兼任大内科主任朱大龙教授分享了“肠促胰素的共识胰高血糖素样肽 1（GLP-1） ”的相关要点。肠促胰素引起的胰岛素分泌能力约占全部胰岛素分泌量的5070%，而且这一作用具有葡萄糖浓度依赖的特点，故在调节血糖的同时，引起低血糖的风险很低。此外，GLP-1 可抑制胰腺 细胞分泌胰高糖素，并有减轻体重、改善 细胞功能和在动物模型中增加 细胞量的作用，可对 2 型糖尿病患者的代谢异常进行多方面的调控。EMA 在 2013 年 7 月 25 日发表 GLP-1 相关药物的评估报告中，目前没有证据支持 GLP-1 受体激动剂增加胰腺癌风险的观点
9、，总体来说，近期的研究并没有提示 GLP-1 相关药物有安全性问题。GLP-1 的作用机制对胰腺的作用：与其他胰岛素促泌剂通过 K-ATP 通道释放胰岛素不同，GLP-1 可以通过刺激胰岛素前体基因表达而合成胰岛素，这是由于 GLP-1 与 细胞的 GLP-1 受体结合，激活了 cAMP 依赖的PKA 信号通路。肠促胰素的胰腺外作用：作用于胃肠道，延缓胃排空和肠道蠕动的作用，还可减少餐后血糖波动和减轻体重。作用于中枢神经系统，发挥抑制食欲、增加饱腹感等作用而达到减少摄食的目的。作用于心血管系统，降低收缩压、改善心肌缺血和心肌收缩功能。作用于肝、肾，抑制肝脏葡萄糖生成、降低肝酶、降低血脂、改善肝
10、功能；增加肥胖者的钠排泄、减少 H+分泌、降低肾小球高滤过，从而对肾脏可能起到保护作用。GLP-1 受体的分布GLP-1 通过与其广泛存在于器官上的特异性受体相结合，从而发挥相应的作用。目前明确存在 GLP-1 受体的器官包括胰岛细胞、胃肠、肺、脑、肾脏、下丘脑、心血管系统等。另外，肝脏、脂肪组织和骨骼肌，甲状腺细胞也可能存在 GLP-1 受体。GLP-1 受体激动剂根据降糖作用时间长短分类目前在中国上市的 GLP-1 受体激动剂有：短效 GLP-1 受体激动剂：艾塞那肽和长效人 GLP-1 类似物：利拉鲁肽。短效（或餐时）制剂：短效对延时胃排空作用较强，餐后血糖降低明显，艾塞那肽每天注射两次
11、；利司那肽用量每天一次。长效（或非餐时） ，长效制剂对延时胃排空作用较弱，但通过刺激胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌，对空腹血糖降低明显。长效的制剂有利拉鲁肽，用量为每天一次；艾塞那肽周制剂，每周一次；阿必鲁肽为每天一次；Dulaglutide 每周一次。GLP-1 受体激动剂的临床应用和疗效GLP-1 受体激动剂不但具有显著的降糖效果，还同时兼有低血糖发生率低的优点，具有降低体重、收缩压，改善血脂紊乱的作用。目前国内上市的 GLP-1 受体激动剂为艾塞那肽和利拉鲁肽，均需皮下注射。包括我国 2 型糖尿病患者在内的临床试验显示艾塞那肽可以使 HbA1c 降低 0.8%，利拉鲁肽的疗效则是和格列美脲
12、相当。GLP-1 受体激动剂的适应症艾塞那肽的适应症国内：单用二甲双胍、磺脲类，以及二甲双胍合用磺脲类，血糖仍控制不佳。国外：还可与噻唑烷二酮类、二甲双胍合用磺脲类、二甲双胍合用噻唑烷二酮类、及基础胰岛素联合使用。利拉鲁肽的适应症国内：单用二甲双胍或磺脲类药物最大可耐受剂量治疗后血糖仍控制不佳，与二甲双胍或磺脲类药物联合应用。国外：可单药使用，与二甲双胍合用磺脲类或与二甲双胍合用噻唑烷二酮类联合应用。GLP-1 受体激动剂的不良反应及注意事项常见不良反应：恶心、呕吐、腹泻、消化不良、食欲下降、低血糖等。罕见不良反应：胰腺炎、皮疹等。禁忌症：对该类产品活性成分或任何其他辅料过敏者。GLP-1 受
13、体激动剂的注意事项（1）GLP-1 受体激动剂不能替代胰岛素，不适用于 1 型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒治疗。（2）严重胃肠道疾病患者、妊娠期和哺乳期妇女以及儿童不推荐使用。（3）艾塞那肽和利拉鲁肽使用中有少数急性胰腺炎病例报道，应当告知患者急性胰腺炎的特征性症状。如果怀疑发生了胰腺炎，应立即停用。（4）GLP-1 受体激动剂在于磺脲类药物合用时低血糖发生率升高，适当减少磺脲类药物的剂量可降低低血糖风险。（5）在联合使用 GLP-1 受体激动剂与磺脲类药物时，应告知患者在驾驶或操作机械时采取必要措施防止发生低血糖。（6）艾塞那肽有罕见的肾功能改变报告，不推荐艾塞那肽用于终末期肾病或严重肾功能不全的患者。（7）利拉鲁肽由于经验有限，不推荐利拉鲁肽用于肾脏终末期患者。利拉鲁肽在纽约心脏病学会（NYHA）分级 I-II 级的充血性心力衰竭的患者中的治疗经验有限，尚无在 III-IV 级充血性心力衰竭患者中的应用经验。除此之外，利拉鲁肽不得用于有甲状腺髓样癌（MTC）既往史或家族史患者以及 2 型多发性内分泌肿瘤综合征患者（MEN2） 。
