1、,第四十八章 抗恶性肿瘤药物 Antineoplastic Drugs,概 述,恶性肿瘤的传统治疗方法 手术 放疗 化疗（药物治疗）,化疗适应证 造血系统恶性肿瘤：白血病、多发性骨髓瘤、 恶性淋巴瘤 某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、 睾丸癌、小细胞肺癌 实体瘤术后或放疗后的巩固治疗，或有复发和播散者 实体瘤已有广泛转移，不适于手术或放疗者,化疗的两大障碍 毒性反应 耐药性,恶性肿瘤治疗的新药物 生物反应调节药（如干扰素）肿瘤细胞诱导分化药（如维A酸） 肿瘤细胞凋亡诱导药 抗肿瘤侵袭及转移药 新生血管生成抑制药 肿瘤耐药性逆转药,第一节 抗肿瘤药物的分类 及作用机制,一、分类
2、1. 根据药物化学结构和来源分类 烷化剂 抗代谢药 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药 激素 其它（铂类、酶）,2. 根据抗肿瘤作用的生化机制分类 干扰核酸生物合成的药物 影响DNA结构与功能的药物 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 干扰蛋白质合成与功能的药物 调节激素平衡的药物,二、作用机制 1. 细胞生物学角度 肿瘤细胞的共同特点：增殖基因被开启或激活， 分化基因被关闭或抑制无限增殖状态 机制：抑制增殖；诱导分化；诱导凋亡,细胞增殖周期动力学,2. 生物化学角度, 干扰核酸生物合成 直接影响DNA结构与功能 干扰转录过程和阻止RNA 合成 干扰蛋白质合成与功能,第二节 常用抗恶性肿瘤药物,一、影
3、响核酸生物合成的药物（抗代谢药）1. 二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨蝶呤（methotrexate）：儿童急性白血病、绒癌、恶性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、头颈部肿瘤；同种骨髓移植、器官移植、类风湿关节炎等。 2. 胸苷酸合成酶抑制剂 氟尿嘧啶（fluorouracil）：消化道癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、绒癌、膀胱癌、鼻咽癌、前列腺癌。卡培他滨（capecitabine) 3. 嘌呤核苷酸合成抑制剂 巯嘌呤（mercaptopurine)：儿童急淋（维持治疗）、绒癌。硫鸟嘌呤4. 核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲（hydroxycarbamide）： 慢粒；同步化（G1期）。 5. DNA多聚酶抑制剂
4、阿糖胞苷（cytaraabine）：急非淋（急粒、单核细胞白血病）。,P551,二、影响DNA结构与功能的药物,1. 烷化剂 特点：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基。 作用机制：与DNA或蛋白质分子中亲核基团（氨基、 羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应交叉联结或脱嘌呤 DNA链断裂或复制时碱基配对错码DNA结构和功能 损害/细胞死亡, 分类及代表药,（1） 氮芥类 氮芥 (chlormethine, HN2)：恶性淋巴瘤；高效、速效。 环磷酰胺 (cyclophosphamide, CTX)：P450 醛磷酰胺磷酰胺氮芥；广 谱；恶性淋巴瘤、急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发骨髓瘤、神经母细 胞瘤
5、； （2）乙撑亚胺类 塞替哌 (Thiotepa, TSPA)：较广谱；乳腺癌、卵巢癌、 膀胱癌、肝癌；局部刺激性小，可注射和腔内给药。 （3）甲烷磺酸酯类 白消安 (busulfan; 马利兰, myleran)：慢粒、原发性血 小板增多症、真性红细胞增多症；久用可致肺纤维化（马利兰肺）、闭经、 睾丸萎缩。 （4）亚硝脲类 卡莫司汀 (carmustine)、洛莫司汀 (lomustine)、司莫司汀 (semustine)：脂溶性高，易透过BBB；脑瘤、黑色素瘤、胃肠道肿瘤。,2. 破坏DNA的抗生素类, 博来霉素 (bleomycin)：含多种糖肽的复合抗生素；G2和 M期；在A-T配对
6、处与DNA结合DNA链断裂复制受阻； 鳞状上皮癌、淋巴瘤、睾丸癌；肺间质纤维化。 丝裂霉素 (mitomycin)：含有乙撑亚胺和氨甲酰酯基团， 具有烷化作用（与DNA双链交叉联结，抑制其复制；使DNA 断裂）；广谱；消化系统癌症、肺癌、子宫颈癌、乳腺癌。,3. 破坏DNA的铂类配合物, 顺铂 (cisplatin, DDP)：Pt2+与碱基（G、A、C）交叉联结； 睾丸肿瘤、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、头颈部癌； 肾和耳毒性。卡铂 (carboplatin) 4. 拓朴异构酶（I或II）抑制药 喜树碱 (camptothecine)和羟喜树碱：I；S期，G2 M；胃肠癌、绒癌、急慢粒、肝癌
7、、头颈部癌。 鬼臼毒乙叉苷(etoposide)和鬼臼毒噻吩苷(teniposide)：II； S和G1期；肺癌、儿童白血病。,三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物, 共性：抗癌抗生素；嵌入DNA碱基对，干扰转录过程， 阻止RNA合成；周期非特异性。 放线菌素D (dactinomycin)：肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、霍奇金病。 柔红霉素 (daunorubicin)和多柔比星(doxorubicin): S和M期；急淋、急粒、恶性淋巴瘤、实体瘤；心脏毒性 普卡霉素 (plicamycin)：降低血钙；睾丸胚胎瘤。,四、干扰蛋白质合成与功能的药物,1. 微管蛋白活性抑制药 影响微
8、管装配和纺锤丝形成有丝分裂停止 (M期) 长春碱 (vinblatine)和长春新碱 (vincristine)：急性 白血病、恶性淋巴瘤、绒癌；外周神经炎。 紫杉醇 (paclitaxel)：转移性卵巢癌、 乳腺癌；周围神经病变、过敏反应。,2. 干扰核蛋白体功能的药物, 三尖杉酯碱 (harringtonine)和高- (homo-)：抑 制蛋白质合成起始阶段，使核蛋白体分解，释出 新生肽链，抑制有丝分裂；急粒、心肌损害。3. 影响氨基酸供应的药物 门冬酰胺酶 (asparaginase)：急淋；过敏反应、 精神症状。,五、调节体内激素平衡的药物,补充或拮抗调节平衡 糖皮质激素：急淋、恶性
9、淋巴瘤、慢淋 雌激素：前列腺癌、绝经期乳腺癌 雄激素：晚期乳腺癌 选择性雌激素受体调节药：如他莫昔芬 (tamoxifen)，乳腺癌,第三节 抗恶性肿瘤药的用药原则、毒性反应和耐药性,一、用药原则 1. 从细胞增殖动力学考虑 交替使用周期特异和非特异性药物2. 从生化机制考虑 MTX + 5-Fu3. 从毒性考虑 减少毒性重叠；降低毒性 4. 从抗瘤谱考虑,二、毒性反应,1. 近期毒性 （1）共有反应 骨髓抑制：除外激素类、博来霉素、门冬酰胺酶 消化道反应：恶心、呕吐 脱发,（2）特有反应, 心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱 呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、CTX 肝脏毒性：MTX、羟
10、基脲、CTX、鬼臼毒素类 肾和膀胱毒性：CTX、顺铂 神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶 过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇,2. 远期毒性, 不育和致畸 三、耐药性 天然耐药性 (natural resistance)：G0期 获得性耐药性 (acquired resistance),第四节 癌痛的三阶梯疗法,1 何为癌痛？癌痛是恶性肿瘤患者常见的主诉症状。据统计，伴随病程约40%的癌症患者有疼痛的自觉症状，中晚期患者出现疼痛的可达85%。 疼痛原因：A由肿瘤本身引起，如肿瘤在局部或转移部位侵犯或压迫神经所造成。B由治疗引起，如由手术后的疤痕、化疗后的口腔炎等引起。C由生理能力丧失引
11、起，如由患癌后导致的便秘、褥疮等引起。,3 癌痛的治疗,癌痛治疗的三阶梯止痛疗法：在对癌痛的性质和原因作出正确的评估后，根据病人的疼痛程度和原因适当地选择相应的镇痛剂。对于轻度疼痛的患者应主要选用解热镇痛剂类的止痛剂，代表药阿斯匹林；中度疼痛的患者应主要选用弱阿片类的止痛剂，代表药可待因；重度疼痛的患者应主要选用强阿片类的止痛剂，代表药吗啡。使用由弱到强，逐步升级，并且用药时遵循下列原则。 1、 口服给药； 2、 按时给药； 3、 按阶梯给药； 4、 用药剂量个体化。,Best Wishes for Your Success in Final Examination,长 春 花,被剥皮的红豆杉在流泪 南方周末 观察版 2001-10-18,纳米科技（nanotechnology) 定义：在纳米尺度（0.1100 nm)下对物质进行制备、研究和工业化，以及利用纳米尺度物质进行交叉研究和工业化的一门综合性的技术体系。 目标：直接以原子和分子来构造具有特定功能的产品。,喜树（珙桐科乔木）,西藏鬼臼（小檗科）,
