1、病例 3 发热十余天，发现白细胞高 1 天患者男性，18 岁 入院日期：2010 年 4 月 24 日一主诉因“间断发热十余天，发现白细胞升高 1 天” 入院。二病史（一）现病史患者十余天前无明显诱因出现发热，呈高热，体温最高达 39.6，每日 2-3次，时间多位于下午或晚上；发热前无明显畏寒，偶有咳嗽、咳痰，呈白色稀薄样痰，无腹痛、腹泻等不适，无鼻衄，牙龈出血及皮肤黏膜等出血症；在当地给予抗感染及支持对症治疗，体温控制不理想，最高体温和发热次数无明显改善。患者于一日前来我院就诊，门诊查血常规示“WBC 42.9109/L，Hb 169 g/L, Plt 23109/L，N% 62.43 %”
2、 ，门诊遂以“发热待查” 收治入院。起病以来，患者精神可，大小便正常，体力饮食较差，体重无明显减轻。（二）既往史无输血史，否认高血压、糖尿病、冠心病等病史，无手术、外伤、药物过敏史。无吸烟、饮酒、冶游史，否认毒品等接触史。未婚，父母健在。按国家计划免疫接种。无肝炎、无寄生虫接触史。否认家族中有遗传性及传染性疾病。临床思维：1. 患者的病史特点是发热伴白细胞升高及血小板的减少，抗感染治疗疗效欠佳，诊断的指向性不明，感染性、自身免疫性及肿瘤性疾病均可呈上述表现。感染性疾病当中细菌感染最多，其中结核的比例最高，其次为病毒感染及寄生虫感染。自身免疫性疾病当中，主要是成人 Still 病，其次是系统性红
3、斑狼疮、干燥综合征和类风湿性关节炎。肿瘤病例中以血液系统恶性肿瘤及实体瘤骨髓转移为主。需进一步收集的病史和资料应该包括：1.血常规及外周血涂片等检查，2.患者反应感染情况的指标如 CRP、ESR 等及 ENA、甲状腺功能及肿瘤标志物检测等。2. 白细胞升高的原因：可分为生理性增高和病理性增高。在生理性增高可见于以下因素：1)年龄，初生儿白细胞较高，一般在 15.0109/L，个别可高达30.0109/L，通常在 3-4d 后降至 10.0109/L，约保持 3 个月，然后逐渐降至成人水平；2) 日间变化，白细胞数在静息状态较低，活动和饮食后较高，早晨较低，下午较高，如剧烈运动后可使白细胞短时间
4、内达到 35.0109/L，这种短暂变化主要是由于循环池和边缘池的粒细胞重新分配所致；3)妊娠和分娩，特别是妊娠最后一个月，可达 12.0-17.0109/L，分娩时可达 34.0109/L，分娩后2-5d 恢复正常。病理性增高：1)嗜中性粒细胞增高，多见于急性感染，特别是化脓性球菌感染；严重组织损伤和大量血细胞破坏，如严重外伤、大面积烧伤、急性出血等；急性中毒，如糖尿病酮症酸中毒、急性铅中毒等；白血病和恶性肿瘤等；2) 嗜酸性粒细胞增高，见于过敏性疾病，如支气管哮喘、荨麻疹、食物过敏等；寄生虫病，如血吸虫病、肺吸虫病、蛔虫病等；皮肤病，如湿疹、剥落性皮炎、银屑病等；血液病，如嗜酸粒细胞白血病
5、、嗜酸粒细胞肉芽肿、多发性骨髓瘤等；恶性肿瘤，如肺癌；传染病，如猩红热等；3)嗜碱性粒细胞增多，见于过敏性疾病，如药物、食物、吸入物穿的超敏反应，类风湿关节炎等；血液病，如慢性粒细胞白血病、嗜碱性粒细胞白血病、骨髓纤维化；恶性肿瘤，特别是转移癌；其他，如糖尿病、天花、水痘、结核等；4)淋巴细胞增多，见于感染性疾病，如风疹、麻疹、结核、梅毒螺旋体感染等；淋巴细胞恶性疾病，如急性和慢性淋巴细胞白血病、淋巴肉瘤白血病、毛细胞白血病等；其他如慢性炎症、肿瘤、GVHD 等；5)单核细胞增多，见于感染，如感染性心内膜炎、疟疾、黑热病、活动性肺结核等；某些血液病，如单核细胞白血病、粒细胞缺乏恢复期、淋巴瘤、
6、骨髓增生异常综合征等。（三）进一步补充的病史资料4 月 13 日血常规示：“中性粒细胞为 30.29 109/L”， 生化检查示“ALT 51 U/L，AST137 U/L，r-GT 99 U/L, AKP 810 U/L, LDH 1798 U/L”。三体格检查查体：T 37.4，P 80 bpm，R 20 bpm，Bp 107/68mmHg，神志清楚，查体合作，面容正常，咽充血，扁桃体 I大，颈部淋巴结可触及肿大，蚕豆大，质软，活动度可；胸骨无压痛，双肺呼吸音清，未闻及干湿性罗音及胸膜摩擦音，HR 80bpm, 率齐，心音正常，各瓣膜听诊区未闻及杂音；腹平软，无压痛反跳痛，肝脾肋下未及，双
7、下肢不肿；生理反射存在，病理反射未引出。四辅助检查（一）一般实验室检查1.血常规：WBC 35109/L, Hb 144 g/L, Plt 43109/L, N%58.49 %, L% 31.5%, N 20.75109/L, L 11.17109/L；2.大小便常规：正常；3.凝血象：无明显异常；4.肝肾功能电解质：总胆红素 11.4mol/L, 直接胆红素 5.0mol/L, ALT 67 U/L, AST 141 U/L, r-GT 68 U/L, 乳酸脱氢酶 1305 U/L，肾功能及电解质无明显异常；5.CRP：27.4 mg/L，ASO：207 IU/ml，ESR：1mm/h；6.
8、ENA 全套：阴性； 7.甲状腺功能全套：阴性； 8.肿瘤标志物全套：阴性； 9.嗜异凝集实验：阴性； 10.EBV：VCA-IgM 阳性。（二）特殊检查结果1.B 超： 30/4 肝胆胰脾腹膜后 B 超：肝脾未见明显异常，腹膜后未见异常；浅表淋巴结 B 超：颈部多发淋巴结肿大，其他部位未见淋巴结肿大；2.肺 CT：26/4 肺 CT：双侧胸腔积液，左上肺前段小斑片影，考虑为少许纤维硬结灶；扫描所及肝脏包膜下小钙化灶；未发现纵膈内有肿大淋巴结；3. 27/4 骨髓细胞学及外周血涂片：骨髓有核细胞增生活跃。粒系占 61%，幼粒细胞比值偏高；淋巴细胞占 26%，可见异性淋巴细胞（5%） ，可见噬血
9、细胞；巨核细胞 12 个/片，其中颗粒巨 10 个， 产板巨 2 个，血小板少见；外周血涂片可见异形淋巴细胞 15%，成熟单核细胞 9%；NAP 积分 354 分；4. 27/4 骨髓免疫分型：淋巴区域细胞占有核细胞的 33%，其中 CD3+CD8+T 淋巴细胞占淋巴细胞的 67.52%，主要表达 HLA-DR，CD2,CD3，CD5,CD7，CD8，CD38,TCR/，单核细胞比例增高；5.骨髓染色体核型：46 XY。临床思维：1. ENA 全套阴性，血沉不高初步排除风湿免疫性疾病；骨髓细胞学未见明显恶性肿瘤细胞、原始及早期幼稚细胞，除外急性白血病及恶性肿瘤骨髓浸润；血常规示 WBC 升高，
10、中性粒细胞及淋巴细胞均高于正常， NAP 积分明显升高，骨髓细胞学示粒系比值及幼粒细胞比值均升高，提示患者白细胞增高可能为类白血病反应。同时患者扁桃体 I大，颈部淋巴结可触及肿大，血常规淋巴细胞绝对值升高，肝功能不良，LDH 升高，外周血异形淋巴细胞占 15%，骨髓细胞学示异形淋巴细胞占 5%并可见噬血细胞，免疫分型示 CD3+CD8+淋巴细胞比例升高，EBV VCA-IgM 阳性，传染性单核细胞增多症可能性大。2. 类白血病反应可由不同病因所引起，包括：急、慢性细菌、真菌、螺旋体、立克次体和原虫感染及活动性结核病等；炎症性疾病； 自身免疫性疾病；组织坏死与过敏反应； 血液病(严重溶血、大失血
11、后、溶血性输血反应、多发性骨髓瘤、淋巴瘤和传染性单核细胞增多症等)；药物与毒物； 代谢性疾病；恶性肿瘤； 细胞因子(粒细胞集落刺激因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)的应用；病理生理因素 (如妊娠、分娩、外伤、惊厥)。约 20孕妇于妊娠末 3 月或分娩后，及新生儿受感染及应激反应影响也会出现。类白血病患者的血象特点：白细胞总数高达 50109L 100109L ，但超过100109L 者罕见。少数病例白细胞计数正常甚至降低，但血涂片内可显示核左移，见一定数量的中、晚幼粒细胞，甚至原粒和早幼粒细胞。此外，极少数显示绝对性单核细胞增多(等于或超过 1109L) 。一般无贫血和血小板减少现象。为了查
12、找病因和正确诊断与鉴别，实验室检查必须包括以下诸项目：外周血涂片；骨髓涂片细胞形态和骨髓切片病理组织学检查； 中性粒细胞碱性磷酸酶积分测定；细胞遗传学检查 (尤其 Ph 染色体)；分子遗传学(BcRABL 融合基因) 检查； 与基础疾病相关的各种检查。五诊断及鉴别诊断诊断：传染性单核细胞增多症 类白血病反应诊断依据：1. 发热十余天，发现白细胞高 1 天。2. 抗生素治疗疗效欠佳。3.扁桃体 I大，颈部淋巴结可触及肿大。4. 血常规中性粒细胞及淋巴细胞绝对值升高，肝功能不良，LDH 升高。外周血异形淋巴细胞占 15%。骨髓细胞学示异形淋巴细胞占 5%并可见噬血细胞，粒系比值及幼粒细胞比值均升高
13、。免疫分型示CD3+CD8+淋巴细胞比例升高。EBV VCA-IgG 阳性， NAP 积分明显升高。临床思维：1.传染性单核细胞增多症诊断标准：具有临床典型症状和体征：发热、咽峡炎、肝脾肿大、淋巴结肿大、皮疹等；外周血异型淋巴细胞10；EB 病毒抗衣壳抗原抗体(EBVVCAIgM)阳性。如果具备 中的任何 3 项，同时具备、中任一项即可诊断。该例病例需与噬血细胞增多症以及淋巴瘤相鉴别。噬血细胞增多症（HPS）是由多种致病因素导致相同临床表现的一种过度炎症反应的综合征，根据病因不同，分为家族性和获得性两大类。家族性 HPS 是一种常染色体隐性遗传病，2 岁以内发病者占 90以上，有7080患者在
14、 1 岁以内发病，最晚迟至 8 岁，大多有阳性家族史，对患者进行基因筛查可发现 SH2D1A、PFRI 、Munl3-4 以及 STXll 等基因突变。获得性 HPS 是由感染、肿瘤等多种病因启动免疫系统的活化机制所引起的一种反应性疾病，使体内组织细胞增生并过多地吞噬血细胞。儿童多由病毒及细菌感染所致，成人常继发于感染、恶性淋巴瘤及自身免疫性疾病等。：根据 HPS 2004诊断标准，分子生物学诊断符合 HPS 或者以下指标 8 条中符合 5 条即可诊断为HPS：发热：持续7 d，体温385 ；脾脏肿大(肋缘下13 cm)；血细胞减少(累及外周血两系或三系)，Hb3 mmolL，纤维蛋白原 15
15、 gL；在骨髓、脾脏或淋巴结里找到噬血细胞；NK 细胞活性降低或缺如；铁蛋白500ugL；可溶性白细胞介素 2 受体(sCD25)水平升高。恶性淋巴瘤是原发于淋巴结或其他淋巴组织的恶性实体瘤, 分为 HL 和 NHL 两大类。NHL 是一组高度异质性的淋巴系统恶性肿瘤, 往往为全身性分布的病变, 因此临床表现十分复杂, 病情进展也缺乏规律性。以无痛性淋巴结增大为主, 结外病变可侵犯韦氏咽环、胃肠道、骨髓、骨、肺、皮肤、唾液腺、甲状腺、神经系统、睾丸、卵巢、阴道、子宫等, 分别表现为局部肿块、压迫症状、浸润或出血等。20% 30%的 NHL 患者出现发热、体重减轻、盗汗等全身症状。从传染性单核细
16、胞增多症和 NHL 的特点看, 两者均可以淋巴结增大、发热为主要临床表现 , 可以累及肝、脾、血液、肺部等多系统,需行淋巴结活检病理诊断以进一步鉴别。2.类白细胞反应需与与慢粒慢性期鉴别，其鉴别要点：前者血液内原始与早幼粒细胞缺乏或极罕见，白细胞计数罕有超过 100109L，而后者白细胞计数常更高；慢粒慢性期骨髓切片增生度可高达 100，小梁旁脂肪细胞常消失，伴以粒系细胞红系粒细胞的比值增高，可高达 l0：120：1；类白达不到这一水平；慢粒慢性期巨核细胞不仅显著增多，且多形性变明显，易见微巨核，骨髓切片内巨核细胞常形成小簇，此种改变不可能在类白时出现；类白时中性粒细胞碱性磷酸酶活性升高，而慢
17、粒慢性期降低；类白时无嗜碱粒细胞增多现象；类白时可见中毒性颗粒，慢粒时无；Ph 染色体，核型分析或Bcr-ABL 融合基因的印迹检测有助于鉴别； GOMORI 染色网状纤维增生在慢粒时常见.。与不典型慢性粒细胞白血病鉴别：多数类白病例血液白细胞总数常超过 50109L；反之，多数不典型慢粒患者血液白细胞计数正常或降低；不典型慢粒时常伴显著的粒系细胞病态造血，甚至多系血细胞病态，而类白则否；类白时中性粒细胞可出现中毒性变化，而不典型慢粒时则否； 中性粒细胞碱性磷酸酶活性测定，类白时升高，而不典型慢粒时正常或降低；不典型慢粒时骨髓切片示巨核细胞增多，多形核明显，易检出巨核细胞集簇，在类白时不出现；
18、不典型慢粒有轻至中度网状纤维增多，而类白时呈阴性反应。与慢性粒单核细胞白血病鉴别：在少数严重慢性感染以及肉芽肿病时，患者可显示绝对性巨核细胞增多(等于或超过 l109L) ，需与慢粒一单核细胞白血病进行鉴别。因为严重感染时中毒性改变常不明显，对伴明显感染和巨核细胞增多的病例，不要轻率作出慢粒一单核细胞白血病的诊断，除非有：骨髓显示明显髓系或多系病态造血的证据；脏器存在白血病细胞浸润现象； 骨髓象内检出赘生性单核系前体细胞，并需经细胞化学染色和免疫表型(cDl4，cD64 ，cD68)的检测证实；GOMORI 染色常示网状纤维增多，少数合并骨髓纤维化。与慢性中性粒细胞白血病鉴别慢性中性粒细胞白血
19、病与类白两者均是明显的中性粒细胞增多，出现中毒性或类中毒性颗粒，且两者中性粒细胞碱性磷酸酶活性均增高，故需注意进行鉴别。与类白不同，慢性中性粒细胞白血病无发热和脓毒血症的临床表现，疾病进展缓慢，常伴肝、脾肿大。约20慢性中性粒细胞白血病患者病程中常与多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、真性红细胞增多和特发性骨髓纤维化等并发。多数慢性中性粒细胞白血病的患者核型正常，仅约 10病例伴克隆性核组型异常，包括+8、+9、+2l、del(20q)和 del(1lq)，另有少数骨髓培养细胞经 x 线灭活多态性分析或荧光原位杂交检测证明其中性和嗜酸粒细胞属克隆性，而淋巴一单核细胞及红系细胞则呈菲克隆性。慢性中
20、性粒细细胞白血病属老年病，青少年期罕见。临床上，慢性中性粒细白血病的诊断需在类白所有可能原因均经排除后才能考虑，必要时尚需定期随访。六. 治疗1. 加强对症支持治疗。2. 积极治疗原发病，有明显发烧、淋巴结肿大及溶血和免疫性血小板减少并发症的病人，可酌情使用肾上腺皮质激素。3. 三个月内带病历资料复诊。临床思维：类白血病反应的治疗无他，主要是进行原发病因治疗，原发病去除后血象随之恢复。七随访及复查4 月 29 日 血常规 WBC 8.7 G/L Hb 155 g/L PLT 106 G/L N% 47.2 % L% 41.1 % N 4.1 G/L L 3.58 G/L 肝功能 总胆红素 10
21、.9 umol/L 直接胆红素 3.6 umol/L ALT 93 U/L AST 44 U/L LDH 497 U/L一月后复查血常规以及肝功能 LDH 都恢复正常。八. 体会传染性单核细胞增生症是 EBV 感染引起的淋巴结亚急性、自限性、良性淋巴组织增生性疾病，主要累及儿童、青少年及青年人。绝大多数患者症状不典型，可有不规则发热、咽痛、淋巴结肿大( 颈部淋巴结肿大最为常见) 、扁桃体肿大及皮疹等，或仅表现为乏力、不适和淋巴结肿大。病情较重者可有肝脾肿大、全身淋巴结肿大、肝功能异常、噬血细胞综合征等，极少数患者出现自发性脾破裂。外周血象示白细胞计数升高，可出现大量不典型淋巴细胞。血清学检查，EBV 抗体阳性。为明确诊断，临床往往活检肿大淋巴结后做病理检查。该病例病毒感染引起的类白血病反应，原发病去除后血象即随之恢复。（吴耀辉）
