1、642 Prog Pharm Sci Sep. 2015 V ol. 39 No. 9 2015 年 9 月 第 39 卷 第 9 期 多肽类药物的研究进展 王克全，徐寒梅 * （中国药科大学多肽药物创制工程研究中心，江苏 南京 211198） 摘 要 多肽在包括细胞增殖分化、免疫防御、肿瘤病变等在内的生命活动过程中起着至关重要的作用。自 1953 年首个人工合成的具有生 物活性的多肽问世至今，全球上市的多肽药物有 80 多个，有大量多肽药物进入临床研究。多肽类药物具有独特的优势：活性显著、特异性 强、毒性较弱，在体内不易产生蓄积，与其他药物的相互作用比较少。综述了目前国内外多肽药物的发展情况
2、，希望对从事多肽类药物研 发的同行有所帮助。 关键词 多肽类药物；市场；临床研究 中图分类号 Q51; TQ464.7 文献标志码 A 文章编号 1001-5094（2015）09-0642-09 A dvances in Research on Polypeptide Drugs WANG Kequan, XU Hanmei (The Engineering Research Center of Peptide Drug Discovery and Development, China Pharmaceutical University, Nanjing 211198, China) Abs
3、tract Polypeptide plays a vital role in various living processes, such as cell proliferation and differentiation, immune defense and tumor formation. Since the emergence of the first synthesized active polypeptide in 1953, there have been more than 80 peptide drugs reaching the global market and sti
4、ll more proceeding into clinical development. Peptide drugs are characterized by high effectiveness and specificity, less toxicity, very low tendency to accumulate in the body and little interaction with other drugs. The current development of peptide drugs in China was reviewed in this article, so
5、as to provide references for researchers engaged in R market; clinical research 自 1953 年 Robert Bruce Merrifield 合 成 第 一 个 具 有生物活性的多肽起 ，多肽类药物的研究发展迅猛 ， 国际上甚至还开展了针对多个受体的多肽类药物的研 究 。多肽合成技术的成熟 ，进一步加快了多肽类药物 的发展速度， 尤其在 19902000 年， 出现了大幅度的 增长 ，多肽药物的靶点不断增多 、适应证更广泛 、合 成长度可超过 50 个氨基酸、成本大大降低。本文就多 肽发展的现状以及未来趋势进行
6、简要概述。 1 多肽类药物简介 多肽一般是指少于 1 0 0 个氨基酸通过肽键连接而 成的化合物 ，其相对分子质量低于 1 0 0 0 0 。多肽类药 物在治疗肿瘤、糖尿病、心血管疾病、肢端体肥大症、 骨质疏松症 、胃肠道疾病 、中枢神经系统疾病 、免疫 疾病以及抗病毒 、抗菌等方面具有显著的疗效 1 ，已 在全球批准上市的多肽药物共有 80 余种，其中抗肿瘤 药物 17 种，糖尿病治疗药物 7 种，感染与免疫治疗药 物 16 种， 血管与泌尿治疗药物 9 种， 其他药物 31 种 （见 表 1） 2 。 1.1 多肽药物的来源 目前 ，多肽药物共有 3 种获取途径 ，分别是 ：基 因重组多肽
7、 ；化学合成多肽 ；从天然生物中提取 的多肽 。我国在进行多肽药物申报过程中 ，根据其来 源不同， 分别按照生物制品、 化学药物及生化药物划分， 目前多数多肽药物以化学合成为主。 1.2 多肽药物的作用靶点 目前多肽药物的主要作用靶点是 G 蛋白偶联受 体（GPCRs） 3 ，在临床研究中有 3 9 % 多肽药物靶向 GPCRs，GPCRs 包 括 GLP-1 受 体 和 GLP-2 受 体、 趋 化 因子 4 受体、 阿片类受体、 生长素受体、 黑素皮质素受体、 催产素受体等 。其他靶点还有细胞因子受体超家族和 利钠肽受体家族 。随着生物技术的发展 ，多肽的作用 靶点逐渐增加， 如细胞表面黏
8、附因子、 通道分子、 酶、 缝隙连接蛋白等 。针对这些不同靶点开发的多肽药物 逐年增加。 2015,39 (9):642-650 PROGRESS IN PHARMACEUTICAL SCIENCES 接受日期：2015-07-03 * 通讯作者：徐寒梅，教授； 研究方向：多肽类药物研究与开发； Tel：025-86185437；E-mail：王克全 , 等：多肽类药物的研究进展 643 Prog Pharm Sci Sep. 2015 V ol. 39 No. 9 2015 年 9 月 第 39 卷 第 9 期 表 1 全球上市的多肽类药物 Table 1 Peptide drugs in
9、the global market通用名 商品名 适应证 给药途径 FDA 批准 上市时间 EMA 批准 上市时间 肿瘤 治疗 多肽 阿巴瑞克 Plenaxis 前列腺癌 肌内注射 2003-11-25* 2011-02-01 博来霉素 Blenoxane 癌症 肌内和静脉注射 1973-07-01* 1970-12-11 布舍瑞林 Buserelin 前列腺癌 鼻腔 1985-06-13 硼替佐米 Velcade 多发性骨髓瘤 静、动脉和皮下 注射 2003-05-13 2004-04-26 Carfilzomib Kyprolis 多发性骨髓瘤 静 脉 注 射 和 滴 注 2012-07-
10、20 2008-06-03 西曲瑞克 Cetrotide 促排卵、子宫瘤 皮下注射 2000-08-11 1999-04-13 放线菌素 Cosmegen 实体瘤 静脉注射 1964-12-10 地加瑞克 Firmagon 前列腺癌 皮下给药 2008-09-24 2009-02-17 依多曲肽 Octreother 神经内分泌瘤 静脉注射 2008-12-04 组氨瑞林 Vantas/Supprelin LA 前列腺癌 皮下注射 2004-10-12 2010-02-11 亮丙瑞林 Lupron 前列腺癌 皮下注射 1985-03-30 罗米地欣 Istodax T细胞淋巴瘤 静脉滴注 20
11、09-11-05 米伐木肽 Mepact 骨肉瘤 静脉滴注 2009-03-06 曲普瑞林 Trelstar 前列腺癌 肌内注射 2010-06-15 1997-04-14 戈舍瑞林 Zoladex 前列腺癌 皮下埋植 1989-12-29 1987-09-07 戈那瑞林 Factrel 垂体瘤 皮下和静脉注射 1982-09-30* 糖尿 病或 低血 糖症 治疗 药物 阿必鲁肽 Tanzeum 2型糖尿病 皮下注射 2014-04-15 2014-03-21 度拉糖肽 Trulicity 2型糖尿病 皮下注射 2014-09-18 2014-11-21 艾塞那肽 Byetta/Bydureo
12、n 2型糖尿病 皮下注射 2005-04-28 2012-01-27 2006-11-20 2011-06-17 利拉鲁肽 Victoza 2型糖尿病和肥胖症 皮下注射 2010-01-25 2014-12-23 2009-06-30 利西拉来 Lyxumia 2型糖尿病 皮下注射 2013-02-01 普兰林肽 Symlin 1、2型糖尿病 皮下注射 2005-03-16 胰高血糖素 Glucagon 低血糖 皮下和肌内注射 1998-09-11 1995-04-20 抗感 染药 物 阿尼芬净 Eraxis/Ecalta 抗真菌 静脉注射 2006-02-17 2007-09-20 杆菌肽
13、Bacitracin/Baciim 抗菌 静脉注射、眼部 1948-07-29 1971-11-09 2004-03-29 卡泊芬净 Cancidas 抗真菌 静脉滴注 2001-01-26 2001-10-24 短杆菌肽 Neosporin 细菌感染 眼部 1968-07-03 1962-04-01 米卡芬净 Mycamine 抗真菌 静脉注射 2005-03-16 2008-04-25 硫酸多粘菌素 Cortisporin 抗菌 肌内和静脉注射、 眼部 1957-03-26 1963-04-16 1961-07-01 1965-01-01 替考拉宁 Targocid 抗菌 肌内和静脉注射
14、1989-03-08王克全 , 等：多肽类药物的研究进展 644 Prog Pharm Sci Sep. 2015 V ol. 39 No. 9 2015 年 9 月 第 39 卷 第 9 期 抗感 染药 物 特拉万星 Vibativ 抗菌 静脉滴注 2009-09-11 卷曲霉素 Capastat 抗菌 肌内注射 1971-07-02 黏菌素 Coly-mycin S 抗菌 口服、静脉注射 1962-05-17 达托霉素 Cubicin 抗菌 静脉滴注 2003-09-12 2006-01-19 万古霉素 Vancomycin 抗菌 口服给药 1986-04-15 1982-10-05 Co
15、bicistat Stribild HIV 感染 口服 2012-08-27 2013-05-24 恩夫韦肽 Fuzeon 治疗HIV感染 皮下注射 2003-03-13 2003-05-27 胸腺五肽 Zadaxin 慢性乙型肝炎 肌内注射 2002-07-30 心血 管疾 病与 泌尿 系统 疾病 治疗 药物 比卢伐定 Angiomax/Angiox 抗凝血 静脉注射 2000-12-15 2004-09-20 去氨加压素 DDAVP/Minirin 尿崩溃 鼻腔、皮下和肌内 注射 1978-02-21 1984-03-30 1995-09-06 1975-07-01 1986-04-08
16、1997-03-11 依替巴肽 Integrilin 急性冠状动脉综合征 静脉注射 1998-05-18 1999-07-01 艾替班特 Firazyr 遗传性血管水肿 皮下注射 2011-08-25 2008-07-11 赖氨酸加压素 Diapid 尿崩溃 鼻腔 * 奈西立肽 Natrecor 心力衰竭 静脉滴注 2001-08-10 肌丙抗增压素 Sarenin 高血压 静脉注射和滴注 * 加压素 Pitressin 尿崩溃 静脉滴注 * 特利加压素 Glypressin 食管静脉曲张 静脉注射 1990-04-11 其他 治疗 药物 苯酪肽 Chymex 诊断 口服 1983-12-29
17、* 阿托西班 Tractocile/Antocin/ Atosiban SUN 抑制宫缩 静脉注射和滴注 2000-01-20 卡比托辛 Duratocin/ Lonactene 减少产后出血 静脉注射 2007-04-02 雨蛙肽 Tymtran 麻痹性肠阻塞 静脉注射 1982-01-01* 可的瑞林 Acthrel 诊断 静脉注射 1996-05-23 促肾上腺皮质激素 H.P. Acthar Gel 诊断 肌内和静脉注射 1952-04-29 促皮质素 Cortrosyn 诊断 静脉注射 1970-04-22 地普奥肽 Neo Tect Kit/ NeoSpect 诊断 静脉注射 19
18、99-08-03* 2000-11-29 谷胱甘肽 BSS Plus/ Endosol extra 遗传性酶病 口服、静脉注射 1981-10-28 1991-11-27 兰瑞肽 Somatulin depot 肢端体肥大症 皮下注射 2007-08-30 1996-10-11 替莫瑞林 Egriphta HIV患者脂肪肝 皮下注射 2010-11-10 2011-01-25 利落那肽 Linzess 肠易激综合征 口服 2012-08-30 2012-11-26 Lucinactant Surfaxin 婴儿呼吸窘迫综合征 鞘内注射 2012-03-06 那法瑞林 Synarel 中枢性性早
19、熟 鼻腔 1990-02-13 通用名 商品名 适应证 给药途径 FDA 批准 上市时间 EMA 批准 上市时间 续表 1王克全 , 等：多肽类药物的研究进展 645 Prog Pharm Sci Sep. 2015 V ol. 39 No. 9 2015 年 9 月 第 39 卷 第 9 期 其他 治疗 药物 奥曲肽 Sandostatin 肢端体肥大症 静脉注射 1988-10-21 1998-02-24 催产素 Oxytocin/Pitocin 催产 静脉和肌内注射 1980-04-29 1980-11-19 1961-07-01 帕瑞肽 Signifor 库兴氏病 皮下注射 2012-
20、12-14 2012-04-24 五肽胃泌素 Peptavlon 诊断 皮下注射 1974-07-26* 喷曲肽 Octreoscan 诊断 静脉注射 1994-06-02 普罗林肽 Thypinone 诊断 静脉注射 1976-11-05 鲑鱼降钙素 Miacalcin 骨质疏松 皮下和静脉注射、 鼻腔 1986-07-03 1995-08-17 1977-01-25 胰泌素 Chirhostim 诊断 静脉滴注 2004-04-09 促胰液素 Secroflo 诊断 静脉滴注 2002-04-04 舍莫瑞林 Geref 生长素缺乏症 皮下注射 1990-12-28* 辛卡利特 Kineva
21、c 诊断 静脉注射 1976-07-21 生长释素 GHRH 诊断 静脉注射 1993-01-26 生长抑素 Somatostatin 食管静脉曲张 静脉滴注 1986-01-20 替度鲁肽 Gattex 短肠综合征 皮下注射 2012-12-21 2012-08-30 特立帕肽 Forteo 骨质疏松 皮下注射 2002-11-26 2003-06-10 尿促卵泡素 Bravelle 促排卵 皮下注射 2002-12-19 2007-09-10 环孢菌素 Neoral 免疫抑制 口服 1995-07-14 加尼瑞克 Orgalutran 促排卵 皮下注射 1999-07-29 2000-05
22、-17 齐考诺肽 Prialt 慢性疼痛 鞘内注射 2004-12-28 2005-02-21通用名 商品名 适应证 给药途径 FDA 批准 上市时间 EMA 批准 上市时间 注：*：由于出现更好的替代品，在美国已不再上市，但在其他国家还在使用的药物。 1.3 多肽药物的优缺点 多肽药物的成药性高于一般化学药物 ，其生物活性 高 ，特异性强 ，毒性反应相对较弱 ，在体内不易产生 蓄积 ，与其他药物的相互作用比较少 ，与体内受体的 亲和性比较好 。鉴于此 ，许多医药企业加大了多肽药 物的研发力度 ，特别是在肿瘤及糖尿病治疗领域 ，已 有多个多肽药物上市，并取得了巨大的经济效益。 多肽药物虽然具有
23、独特的优势 ，但与小分子化学药 物相比 ，也有不足之处 ：即多肽分子的稳定性较差 ， 在体内容易被降解 ，因而半衰期较短 ，需要连续给药 以维持其药效 ，给患者带来不便 。目前 ，经过科学家 多年的努力 ，针对多肽药物容易降解的现象 ，已有多 种方法可以有效延长其体内半衰期。 1.4 延长多肽分子半衰期的方法 一般多肽分子的血浆半衰期较短 ，从而使其应用受 到限制 。经过科学家多年的努力 ，目前已建立了一系 列成熟的方法来延长多肽分子的半衰期 。第一种方法 是改变多肽的结构 ：从源头开始进行多肽链的设计 ， 在保证药效的前提下 ，用其他的氨基酸替代易被酶切 割的氨基酸 ；或者是增强多肽分子二级
24、结构 ，保护切 割位点， 如形成环肽 3 。 第二种方法是对多肽进行修饰， 国际上用聚乙二醇 （ P E G ）修饰多肽的技术已经非常成 熟 ，已有多个蛋白多肽类药物经过修饰后成功上市 ， 如 PEG 修饰干扰素 4-5 。 第三种方法 ： 多肽与白蛋白 人 血 清 白 蛋 白（HSA） 或 牛 血 清 白 蛋 白（BSA） 结 合， 如白蛋白与白细胞介素 - 2 的融合蛋白 ；多肽与外源性 续表 1王克全 , 等：多肽类药物的研究进展 646 Prog Pharm Sci Sep. 2015 V ol. 39 No. 9 2015 年 9 月 第 39 卷 第 9 期 或内源性 H S A
25、偶联 ，如艾塞那肽与 H S A 形成重组白蛋 白 CJC-1134-PC， 其 皮 下 注 射 给 药 的 半 衰 期 为 8 d 6 ； 通过基因工程 ，使多肽与人免疫球蛋白的 F c 片段形成 融合蛋白 7 ，例如度拉糖肽 ，成人每周注射 1 次 。使用 其他修饰方法也可以改变多肽半衰期 ，如脂肪酸衍生 物地特胰岛素注射液 8 。改变多肽的剂型也是一种有效 改善多肽半衰期的方法 ，如治疗晚期前列腺癌的醋酸 组氨瑞林植入剂 ，将其原来每天给药 1 次延长到 1 2 个 月给药 1 次 9 。 2 多肽药物新剂型与给药途径 传统的多肽药物由于其室温下不稳定 、在体内容 易被降解的特点 ，在应
26、用时大部分为注射剂 ，特别是 静脉注射或静脉滴注为主 ，主要制剂类型为冻干粉 。 近年来 ，随着各种递药系统的发展 ，研究人员开发了 多肽药物多种不同的制剂类型，呈现出多种给药途径。 2.1 多肽剂型 目前上市的多肽药物制剂有微球 、埋植剂 、脂质体 微乳纳米粒等。 微球 ：微球包括缓释微球与原位微球 。其中 ，缓释 微球是将多肽药物溶解或分散于高分子材料中形成的 微小球状实体。 例如， 曲普瑞林是第一个上市的缓释多 肽微球制剂 ，缓释周期可达一个月 。原位微球制剂是 将生物可降解的聚合物与多肽药物制成注射液 ，给药 后 ，聚合物会随着溶剂的扩散而固化 ，形成微球 ，达 到控制释药的作用。 例
27、如亮丙瑞林缓释注射液 （商品名 ： Eligard），6 个月注射给药 1 次。 埋植剂 ：埋植剂可分为两大类 ，即天然聚合物 （如 明胶 、葡聚糖等 ）与合成聚合物 如聚乳酸 （ P L A ） 。 临床上的多肽药物埋植剂有戈舍瑞林植入剂， 28 d 给药 1 次。 脂质体 ：多肽药物被包封在磷脂双分子层内所形成 的脂质体制剂可以提高药物的稳定性， 且具有生物相容 性好及免疫原性低的优点 。最新研发的脂质体有 P E G 修饰长循环脂质体 、柔性脂质体 、免疫脂质体等 。例 如， 以聚丙烯酸酯脂质体包裹胰岛素， 口服该制剂后， 胰岛素药效明显增强 10 。 微乳 ：疏水性多肽主要是分布在水包
28、油 （ O / W ）型 微乳的分散相， 亲水性多肽的制剂为油包水 （W/O） 型， 后者居多 。研究人员用微乳包裹多肽 ，使多肽免受胃 酸中酸性物质以及酶的影响， 从而提高多肽的稳定性， 延长其半衰期 。例如 ，将环孢素制成微乳剂后 ，其口 服生物利用度明显提高。 纳米粒 ：纳米载药系统具有一定的靶向性 ，并且可 以保护多肽药物， 使其不接触到蛋白酶， 从而延长多肽 药物的半衰期。 纳米粒一般分为 2 种聚合物纳米粒 与固体脂质纳米粒 。 R G D 多肽易在体内被清除 ，在实 体瘤模型动物中进行的研究表明 ，壳聚糖纳米粒作为 R G D 多肽的载体 ，可以有效延长 R G D 多肽在体内作
29、用 的时间 ，增强其抑制血管增生的活性 ，从而达到抗肿 瘤的最佳效果 11 。 2.2 多肽给药途径 多肽药物给药途径分为两种 ：注射给药与非注射给 药 ，前者包括静脉注射 、皮下注射 、肌内注射 ，后者 包括口腔 、鼻腔 、眼部 、舌下 、经皮 、肺部 、直肠 、 阴道给药等 12-13 。 相对于其他给药方式 ，患者更倾向于口服给药 ，但 由于多肽分子的口服生物利用度低 14 ，所以大部分还 以注射给药为主 。目前有少数多肽药物为口服给药 ， 如杆菌肽 、环孢菌素 、利那洛肽等 ，这些药物的多肽 结构较为稳定 ，多为环肽 。鼻腔给药方式简单 ，且鼻 腔内毛细血管丰富 ，上皮细胞具有主动吸收
30、功能 ，故 鼻腔给药成为理想的给药途径之一 。临床使用的鼻腔 给药多肽制剂以鼻喷雾剂为主， 如降钙素、 布舍瑞林等。 随着新一代吸收促进剂 （烷基糖 、 P E G 修饰的脂肪酸 等） 的出现， 新的多肽药物鼻腔给药制剂被研发出来， 部分已经进入了临床试验 15-16 。 肺部因其表面积大 、毛细血管丰富 ，肺部给药剂 型多为干粉吸入剂 、定量型气雾剂 。如吸入性胰岛素 （Afrezza） ， 已于 2014 年 6 月 27 日被 FDA 批准上市 17 。 由于皮肤的酶活性低 ，不会对药物产生降解作用 ， 经皮给药是有潜力的给药途径 ，现在已有多种技术应 用到临床， 如离子导入技术、 电致
31、孔技术、 微针技术、 超声波技术。 虽然多肽药物不易穿过皮肤， 但通过对以 上这些新技术的应用， 多肽的经皮给药也有了新进展， 例如多肽药物 BA058 为人甲状腺激素相关蛋白类似物，王克全 , 等：多肽类药物的研究进展 647 Prog Pharm Sci Sep. 2015 V ol. 39 No. 9 2015 年 9 月 第 39 卷 第 9 期 用于治疗骨质疏松 ，采用微针阵列技术 ，可通过角质 层进入真皮，使用方便，现已进入期临床 18 。 3 多肽药物的设计与发现 多肽药物一级结构由氨基酸组成 ，可以先进行人 工设计 ，然后通过合成及基因重组技术获得 ；另外 ， 也可以从天然动植
32、物中进行提取 ，获得新的多肽组分 或多肽成分。 3.1 天然活性多肽的发现 从自然界存在的生命体中提取分离单一的多肽分 子， 通过一系列活性测定手段， 筛选出具有开发价值的 活性多肽 ，是多肽药物研发初期的新药发现模式 。自 然界中有许多多肽分子参与了机体的代谢 、生理或病 理等过程 ，根据这些自然存在的现象也可以发现多肽 的药用开发价值 。例如艾塞那肽的成功上市就是很好 的例子胰高血糖素样肽 -1 （GLP-1） 可抑制胃排空， 减少肠蠕动 ，故有助于控制摄食 ，减轻体重 ，但其在 体内的半衰期只有几分钟 ，由此引发 G L P - 1 类似物的 研发热潮， 经过不懈努力， 人们成功研制了艾
33、塞那肽， 该多肽药物作为糖尿病治疗药物成功上市。 3.2 基于肽库的多肽药物发现 利用化学降解或蛋白酶水解对一些天然蛋白质进行 降解后， 就会有大量的多肽片段产生， 可以从中筛选出 具有活性的多肽 。另外 ，构建生物合成肽库包括噬菌 体肽库、 细胞表面呈现肽库、 以真核细胞为载体的肽库， 可以从中筛选先导多肽分子 。随着合成技术的不断成 熟 ，目前很容易进行化学合成多肽库的构建及多肽药 物筛选 ，此类肽库可以通过随机合成一定长度的多肽 而组建，成本低、速度快。 3.3 基于蛋白质功能区域的多肽药物研发 蛋白质发挥其功能时 ，有时仅需其部分功能区域 ， 并不需要全部序列， 通过基因敲除或者仅合成
34、多肽功能 片段的方式 ，也可发挥药效 ，从而避免了基因工程表 达蛋白质的工艺繁琐以及高成本、 难纯化等缺点。 例如， 内皮抑制素可以抑制血管的增生， 从而起到抗肿瘤、 抗 类风湿性关节炎的作用， 根据内皮抑制素的功能片段， Xu 等 19 研制出多肽 H M - 3 ，其具有抑制血管增生的 功 能 ，临床前研究表明本品具有较好活性 ，目前其已进 入期临床研究阶段。 3.4 基于分子设计和修饰的多肽药物研发 多肽药物的研发及多肽先导化合物的发现 ，仍是一 项耗资巨大 、风险较高的工程 。近年来 ，以各种理论 计算方法和分子模拟技术为基础的计算机辅助设计在 各种多肽药物的研究开发中得到广范应用 。
35、例如 ，抗 艾滋病药物西夫韦肽是一种人类免疫缺陷病毒 （ H I V ） 膜融合蛋白抑制剂 ，依据 H I V 膜融合蛋白 g p 4 1 的空间 结构进行全新设计和合成的药物 。期 、期临床试 验结果表明西夫韦肽具有良好的抗病毒效果 20 。 4 国内外多肽药物发展状况 4.1 多肽药物相关专利 19802013 年， 国 际 上 申 请 了 大 约 有 389 320 件 多 肽相关专利 。从 1 9 9 6 年开始 ，每年申请的多肽专利超 过 10 000 件， 其中 2003 年申请专利数量高达 23 690 件， 为历年之最。 由此可见， 多肽市场的发展空间非常巨大。 一般药物从研发
36、到进入市场大约为 1 0 年 ，国际上多肽 专 利 申 请 集 中 在 20002005 年， 预 计 在 20102015 年， 将有多个多肽新药进入市场。 这一点已得到证实， 2 0 0 1 2 0 1 2 年 ，已有 1 6 种多肽新药在美国 、欧洲等地 区上市 21 。 4.2 国际多肽药物发展现状 据统计 ，多肽批准上市率比小分子新化合药物高 出 1 0 % 。从 1 9 7 0 年开始 ，每年有 1 个多肽药物进入临 床， 据 不 完 全 统 计，2011 年 有 500600 个 多 肽 处 于 临 床前研究阶段 ，至 2 0 1 2 年 ，进入临床研究的多肽药物 有 1 2 8
37、 个 ，其中处于期临床研究阶段的有 4 0 个 ， 期临床 7 4 个 ，期临床 1 4 个 22 ，2012 年 有 6 个 多 肽 药物在美国、欧洲上市。 对全球多肽药物的市场进行分析可见 ，美国占有全 球多肽药物市场的 6 5 % ，欧洲占 3 0 % ，主要市场在德 国和英国 ；在亚洲 ，日本独占鳌头 。全球多肽药物销 售逐年增加， 2010 年多肽全球销售额超过 130 亿美元， 占全球药物销售额的 1 . 5 % ， 2 0 1 3 年的多肽销售额为 141 亿美元， 预计在 2018 年多肽药物的市值将达到 254 亿美元 3 。王克全 , 等：多肽类药物的研究进展 648 Pr
38、og Pharm Sci Sep. 2015 V ol. 39 No. 9 2015 年 9 月 第 39 卷 第 9 期 市售多肽药物集中在代谢疾病与肿瘤领域 ，代谢疾 病领域以 2 型糖尿病和肥胖症居首。 北美市场是全球多 肽治疗 2 型糖尿病与肥胖症的最大市场， 亚洲是增长最 快的区域 。抗糖尿病多肽药物的销售额也在大幅度增 加 ，例如治疗 2 型糖尿病的利拉鲁肽 ， 2 0 1 3 年的全球 销售额高达 2 6 亿美元 。治疗肿瘤的多肽药物 ，如亮丙 瑞林 、奥曲肽 、硼替佐米等多肽药物 ，在新药中的比 例不断扩大， 市场占有率高， 销售额突飞猛进。 另外， 多肽治疗药物在罕见病领域也
39、开始了研究与开发。 4.3 我国多肽药物研发状况 我国多肽药物开发并不晚 ，众所周知 ，第一个人工 合成的胰岛素就是在我国合成的 。然而 ，合成多肽的 后续投入不够 ，我国早期自主研发的多肽药物 ，大多 数是从天然生物中提取的多肽 ，多肽市场主要由国外 龙头药企把控 。我国多肽研制存在的问题是药企的多 肽生产技术落后、 规模小、 研发能力不足、 仿制力不足、 创新能力弱等， 例如胸腺五肽就有几十家在重复生产。 近年来 ，我国加大了研发力度 ，多肽药物开发有了 长足发展 ，多肽品种逐渐增多 ，截至 2 0 1 1 年底 ，在我 国上市的多肽药物有 2 0 余种 ；目前在我国上市的仿制 多肽药物和
40、进口多肽药物也有所增加 ，大约有 3 3 种 ； 目前我国在审的多肽仿制药还有约 22 种。 随着多肽固液相合成技术 、液相合成技术的成熟以 及国家相关政策的扶持 ，特别是重大新药创制科技重 大专项的支持 ，国内开始有许多药企以及科研院所抓 住机遇 ，在多肽药物研发的创新能力上不断提升 ，出 现了包括中国药科大学、 重庆前沿生物技术有限公司、 南京正大天晴制药有限公司等在内的研发单位和企业 推出的一类多肽药物， 并已进入临床前、 临床研究阶段。 相信不久的将来，我国多肽药物也会进入国际市场。 5 多肽药物面临的挑战 近年来 ，多肽新药上市数量明显增多 ，但多肽药 物研发仍然面临着严峻的挑战 。
41、在研发阶段 ，多肽自 身的性质使其应用受到限制 ，如在体内迅速被清除 、 半衰期短 、结构复杂等 ；多肽研发成本高 ，如固相合 成的代价较高 ，后续纯化工作复杂 ；多肽以注射给药 为主 ，患者不易接受 ，限制了多肽的广泛应用 ，因此 加大力度开发多肽新剂型 ，可以有效解决这一问题 。 目前对多肽生产要求与小分子化合物要求一致 ，然而 两者并不相同 ，如何给多肽设置药物标准也是亟需解 决的问题 。多肽研发需要各领域研发人员协同合作 ， 才能攻克难题，推进多肽药物研发的进步。 6 多肽药物未来发展方向 随着多肽合成技术 、生化和分子生物学技术的日 臻成熟 ，多肽药物研究取得了划时代的进展 ，并已成
42、 为国外各医药公司新药研发的重要方向之一。如辉瑞、 默克 、罗氏 、礼来等一些大型跨国医药巨头通过收购 或自主研发的形式在该领域投入了巨资 。同时 ，国内 外 也 涌 现 出 以 Zealand Pharma（ZP） 为 代 表 的 多 肽 药 物研发企业。1995 年至今，在通过各国药品主管部门 评审的新药中，约有 1/3 为多肽或蛋白质药物。 未来多肽药物的发展将集中在多肽免疫 、拓展多 肽功能、新型多肽制剂的研究等领域。 6.1 多功能多肽药物 多功能多肽可以是针对多个适应证的多肽 ，也可以 是将多个多肽偶联， 从而发挥多种功能。 例如， 抗生素 多肽还具有其他生物功能， 包括增强机体免
43、疫力和创伤 修复的功能 ；多肽偶联方面的应用很多 ，目前研究得 较多的是 G L P - 1 多功能受体激动剂 ，将 G L P - 1 分别与 GLP-2、 胰高血糖素 （GCG） 、 缩胆囊素、 促胰岛素 （GIP） 相连接形成新的分子 ，这方面临床实验已经取得了实 质性的进展，例如 Zealand Pharma 和礼来公司分别研发 的 GLP-1-GCG 双 受 体 激 动 剂 ZP2929 和 GLP-1-GIP 双 受体激动剂 M A R 7 0 9 已分别进入期和期临床研究 阶段。 已上市的多功能多肽药物有阿必鲁肽、 利拉鲁肽， 处于期临床研究阶段的有礼来公司研发的多肽偶联 物 T
44、T401 23 。 6.2 细胞穿透肽 传统的多肽药物由于本身的理化性质特点 ，很难跨 越细胞膜 ； 而细胞穿透肽是一类以非受体依赖方式， 非 经典内吞方式直接穿过细胞膜进入细胞的多肽 ，例如 1 型人免疫缺陷病毒转录激活因子 T A T （ H I V - 1 T A T ）是 第一个被发现的细胞膜穿透肽 ，其进入细胞的方式是王克全 , 等：多肽类药物的研究进展 649 Prog Pharm Sci Sep. 2015 V ol. 39 No. 9 2015 年 9 月 第 39 卷 第 9 期 Du Q S, Xie N Z, Huang R B. Recent development o
45、f peptide drugs and advance on theory and methodology of peptide inhibitor design J. Med Chem, 2015, 11 (3): 235-247. DHondt M, Bracke N, Taevernier L, et al. Related impurities in peptide medicines J. J Pharm Biomed Anal, 2014, 101: 2-30. Fosgerau K, Hoffmann T. Peptide therapeutics: current status
46、 and future directions J. Drug Discov Today, 2015, 20 (1): 122-128. Di Bisceglie A M, Janczweska-Kazek E, Habersetzer F, et al. Efficacy of immunotherapy with TG4040, peg-interferon, and ribavirin in a phase 2 study of patients with chronic HCV infection J. Gastroenterology, 2014, 147 (1): 119-131.
47、Hamley I W. PEGpeptide conjugates J. Biomacromolecules, 2014, 15 (5): 1543-1559. Sleep D. Albumin and its application in drug delivery J. Expert Opin Drug Deliv, 2015, 12 (5): 793-812. Mahlangu J, Powell J S, Ragni M V , et al. Phase 3 study of recombinant factor VIII Fc fusion protein in severe hem
48、ophilia A J. Blood, 2014, 123 (3): 317-325. Chou D H, Webber M J, Tang B C, et al. Glucose-responsive insulin activity by covalent modification with aliphatic phenylboronic acid conjugates J. Proc Natl Acad Sci USA, 2015, 112 (8): 2401-2406. Eckstein N, Haas B. Clinical pharmacology and regulatory c
49、onsequences 1 2 3 4 5 6 7 8 9 参 考 文 献 高效的 ，且对细胞无毒性作用 24 。细胞穿透肽可以介 导小分子、 核酸、 多肽、 蛋白质进入胞内， 增强其吸收。 6.3 多肽与其他药物偶联 多肽可以与小分子 、寡核糖核苷酸 、抗体等分子偶 联， 偶联物的药效、 安全性、 靶向性得到进一步提高。 在肿瘤治疗领域 ，已有 2 0 多种多肽偶联分子进入临床 试验。 例如， 将抗 CD-22 单克隆抗体与促凋亡多肽结合， 其中单克隆抗体起靶向作用 ，多肽则能够促进肿瘤细 胞凋亡 25 。 6.4 多肽疫苗 传统疫苗分为减毒疫苗和灭活疫苗 ，与其相比 ，多 肽疫苗具有价格低廉 、安全性高 、特异性强等优点 ， 且多肽疫苗完全由人工合成 ，不存在毒力
