1、1第十章 抗微生物药物第一节 抗微生物药概论一、概述（一）定义用于抗感染的药物名称众多，有抗感染药物、抗微生物药物、抗生素、抗菌药物、化学治疗药物/化疗药物等，各名词在含义上有一定的区别。化疗药的种类：抗菌药、抗真菌药、抗病毒药、抗肿瘤药、抗寄生虫药及抗其他微生物药。1抗感染药物 其含义较广，包括用以治疗各种病原体（病毒、衣原体、支原体、立克次氏体、细菌、螺旋体、真菌、原虫、蠕虫等）所致感染的各种药物。2抗微生物药物 含义较前者窄，抗蠕虫药一般不包括在内。3抗生素原称抗菌素 是细菌、真菌、放线菌等微生物的代谢产物，能杀灭病原微生物。抗生素除能从微生物的培养液中提取外，现已有不少品种能人工合成或
2、半合成。4化疗药物 是应用于临床上的一切具有化学结构（含尚未阐明者）的药物的总称。化学治疗已成为“抗肿瘤化疗” ，即用化学药品抑制或杀灭机体内的病原体癌细胞，以消除或缓解他们所引起的疾病。（二）药物、病原体与动物机体的相互作用关系机体病原体 药物图 1：药物、病原体与机体相互作用关系二、常用术语1抗菌谱(antibacterial spectrum)：化疗药物的抗菌范围或作用范围，有广谱和窄谱之分。广谱抗菌药物：对多种或多属细菌有抗菌作用，如四环素对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、支原体、衣原体、原虫等均有抑制作用，此外，PG、GT、广谱青霉素、氢2喹诺酮类、第三代头孢菌素等都属广谱抗菌药。窄谱抗
3、菌药：仅对某种或某属细菌有作用，如 PG 主要对革兰氏阳性菌、链霉素主要对革兰氏阴性菌有作用，异烟肼只对抗酸分枝杆菌有效。2抗菌活性 是指药物抑制或杀灭病原微生物的能力。最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration, MIC）：能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度。MIC 越小，抗菌作用越强。MIC 有 MIC50、MIC 90 及 MIC95 之分。最低杀菌浓度（minimal bactericidal concentration,MBC）：能够杀灭培养基内细菌生长的最低浓度。一般情况下 MBCMIC杀菌药 具有杀灭病原微生物能力的药物，用 MBC 衡量，如
4、PG、链霉素、氟喹诺酮类等抑菌药 具有抑制病原微生物生长繁殖而无杀菌作用，用 MIC 衡量，如磺胺、四环素、红霉素。3化疗指数(chemotherapeutic index)：动物的半数致死量（LD 50）和治疗感染动物的半数有效量（ED 50）之比。或 5%致死量（LD 5）与 95%有效量（ED 95）之比。值越大，毒性越小，疗效越高。临床上应用价值也可能越高。反映药物的安全性理想的抗菌药物化疗指数应大于 7，至应大于 3，但并非化疗指数大，就是绝对安全的，如青霉素 G 可引起过敏性休克。4耐药性/抗药性(resistance)：病原体与化疗药多次接触后对药物质敏感性逐渐降低，甚至消失，致
5、使化疗药对耐药菌的疗效降低或无效。交叉耐药性：细菌对某类药物中的某个药物产生耐药性后对其他药物也同时产生耐药性的现象大肠杆菌对 SD、SMD 、SMZ、SMN、SDM 、SDM等耐药。通常发生于药物结构和作用机理相似的药物，完全交叉 链霉素与双氢链霉素之间有完全产叉耐药性。部分交叉（不完全交叉）/单向交叉耐药性 细菌对链霉素产生耐药性，对庆大、卡那、新霉素等敏感，而对后者耐药者对链霉毒素也耐药。5抗菌后效应(postantibiotic effect, PAE) 细菌与药物短暂接触后，将药物完全除去，血药浓度低于 MIC 时细菌的生长仍然受到持续抑制的效应。三、抗菌作用机制 目的在于从分子水平
6、上理解药物的抗菌作用和对寄主的损害作用（即所谓的副作用） ，抗清楚选择毒力的基本原理，从而确定治疗的理论基础，开发疗效更高的新药物。（一）抗叶酸代谢 磺胺及磺胺增效剂能在不同环节抑制病原体的叶酸代谢。3（二）抑制细菌细胞壁的合成 青霉素等能抑制细菌细胞的合成，细胞壁合成受抑制后，细菌的抗渗透压能力降低，引起菌体变形而死亡。（三）影响胞浆膜的通透性 多肽类抗生素多黏菌素、杆菌肽等具有表面活性剂的作用，能降低细胞膜的表面张力，因而改变膜的通透性，甚至破坏膜的结构；多烯类如制霉菌素、两性霉素等能选择性的作用于具有固醇的的生物。（四） 抑制蛋白质的合成 抑制氨酰tRNA 的合成，如吲哚霉素；抑制蛋白质
7、合成的起始，如氨基苷类抗生素；抑制肽链和延长，如四环素、氯霉素等；抑制蛋白质合成的终止，如嘌呤霉素。（五） 抑制核酸合成 放线菌素、丝裂霉素等能和 DNA 结合，使 DNA 失去模板功能，从而抑制它的复制和转录；而利福平等是通过与细菌 RNA 聚合酶结合而抑制转录的开始。四、耐药性产生机制1产生灭活酶 水解酶（ - 内酰胺酶） ；乙酰转移酶（作用于氨基）及磷酸转移酶、核苷酸转移酶（作用于羟基） 。使药物发生分解或合成而失去活性，也称为药物灭活性耐药。水解酶 -内酰胺酶能使青霉素和先锋霉素的 -内酰胺环水解裂开而灭活。半合成的耐酶青霉素由于改变了侧链部分，能保护 -内酰胺环不受酶的破坏。钝化酶/
8、合成酶 细菌产生一种酶级使一些小分子物质加至药物上，从而使药物失去活性，如存在于胞浆外间隙的乙酰转移酶、核苷酸转移酶、磷酸转移酶等，该酶可使氨基苷类药物失去抑制蛋白质合成的作用。特点：药物与细菌尚未接触便失去活性；通过质粒传导。2药物作用点的改变 链霉素与小亚基 P10 结合，使 30S 结构变异，产生误读，耐药细菌使 P10 结构变异，使链霉素不能结合上去。红霉素 50S 亚基蛋白质突变或因 50S 亚基23SRNA 片断的腺嘌呤甲基化使药物与菌体不能结合而失效。3细菌的结构和功能变化 磺胺类药物干扰叶酸代谢，例如肺炎球菌对磺胺药敏感时，其二氢叶酸合成酶对磺胺药的亲和力大于天然底物 PABA
9、，突变后，产生同功酶对磺胺药的亲和力下降 100 倍，对底物下降不大。五、应用：预防和治疗有关疾病；促进动物生长、提高生产性能；环境卫生的消毒和防护。六、理想的抗病原微生物药应具备的条件：1. 对致病菌有高度的选择性毒性；2. 病原体不易对其产生耐药性；43. 对机体毒性反应和副作用小；4. 具有良好的药动学条件：5. 吸收迅速、血药浓度维持时间长；6. 性状稳定，不易被酸、碱、光、热及酶破坏；7. 使用方便、价格低廉。第一节 喹诺酮类 quinolones一、发展史喹诺酮类属化学合成抗菌药，由于该类药物结构中均具有 4-喹诺酮环而得名。自 1962年合成第一个喹诺酮类药物萘啶酸以来，该类药物
10、发展非常迅速，临床广为使用，已成为兽医临床最常用的抗菌药物之一。按照药物的化学结构、抗菌作用和体内过程等方面特点可将此类药物分为三代：第一代 1962 年 萘啶酸(Nalidixic acid)、喹恶酸 仅用于敏感菌所致的尿路感染，因毒性较大，已被淘汰。第二代 1974 年 吡哌酸(pipemidic acid) 用于尿路感染和肠道感染的治疗，不良应反较萘啶酸少见。1975 年 氟甲喹(flumequine) 动物专用第三代 含 6-氟-7-哌嗪-4-喹诺酮结构的氟喹诺酮类。1978 年 诺氟沙星（norfloxacin） 、现用于临床的有培氟沙星、环丙沙星、氨氟沙星、氧氟沙星、依诺沙星、洛美
11、沙星、 乙基环丙沙星 、 单诺沙星 、 沙拉沙星 、 二氟沙星 等。二、氟喹诺酮类具有的共同特点1抗菌谱广，尤其是对绝大部分革兰氏阴性杆菌抗菌活性高，包括对许多耐药菌（金葡菌和耐药金葡菌）也具有良好抗菌作用。部分革兰氏阳性菌如丹毒杆菌、链球菌、葡萄球菌等；革兰氏阴性菌如大肠杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌等；及一些厌氧菌、霉形体及对其他药物产生耐药性的细菌也有作用。2杀菌力强 MICSDMSNSMPSDST；动物对各种磺胺药平均吸收率顺序为：家禽狗 猪马羊牛；肠道难吸收类 在肠道内起作用，可注射给药，生物利用度好，也可局部使用；2分布 广泛分布于全身组织及体液中（Vd 0.3-0.8L/kg.bw）
12、，以血液、肝、肾中含量较高，肌肉组织、神经系统、脂肪组织含量较少，可透入胸腔、腹腔、滑膜腔及眼房，也可通过胎盘屏障及血脑屏障。全身感染时，血中最低有效浓度为 5mg/100ml。磺胺药蛋白结合率与其理化性质有关，结合率高的不易透过屏障，SD 为治疗脑部感染的首选药。SD 结合率为1525% ，而 PG 结合率为 90%。血浆蛋白结合率高的药物排泄较慢。3代谢 主要在肝脏中进行 肝脏乙酰化（主要）乙酰化酶SN 乙酰化磺胺肝乙酰化磺胺：失去抗菌活性，但保持原有的磺胺的毒性；除 SD 外，乙酰化磺胺的溶解性普遍下降，肾脏毒副作用增加，易形成结晶尿、血尿及肾炎等。（1）乙酰化 游离氨基被乙酰化而代谢灭
13、活，抗菌活性消失，毒性不变；（2）羟化 4 位或 5 位发生羟化；（3）与葡萄醛酸结合 羟化或乙酰化后再与之结合；（4）氧化 反刍动物还可以发生氧化。人、兔、猪以乙酰化为主，马、牛、羊以羟化为主，马 5 位羟化，牛、羊甲基上羟化。在脱乙酰基酶作用下可发生脱乙酰基作用。给马 SM2 后可在血液中发现 8 种代谢产物，犬脱乙酰基酶活性高，低等动物（爬行动物、蜗牛）也能代谢磺胺。4排泄 磺胺药主要由肾脏排泄。通过肾小球过滤和肾小管分泌入尿，此外，尚有少量磺胺药由胆汁、乳汁、支气管分泌物、唾液、胃肠液等排出，难吸收的磺胺药主要随粪便排出体外。经肾排泄的药物的排泄速度受药物 pH 值和 pKa 的影响，
14、排泄速度与血浆蛋白结合率、肾小管分泌及重吸收有关。重吸收少者，排泄快，半衰期短，有效血药浓度不易维持；脂溶性高的，重吸收率高，排泄慢，半衰期长，可用碳酸氢钠碱化尿液，以促进磺胺类的排泄。几种磺胺类药物在人及畜禽体内的半衰期药物 人 鸡 猪 马 奶山羊 黄牛 水牛 SD 17 5.3 2.4 5.4 1.8 2.6 2.3SMD 37 6.1 5.8 4.4 2.7 3.710SMM 36-48 8.9 4.4 1.4 1.5 1.4SDM 150-200 12.5 14.1 11.9 5.6 4.4六、作用机理 磺胺药通过干扰叶酸代谢而抑制其生长繁殖。对氨基苯甲酸 PABA喋啶 二氢叶酸合成酶
15、 二氢叶酸 二氢叶酸还原酶 四氢叶酸/活化型L-谷氨酸 （） （） 四氢叶酸（对磺胺敏感的病原体） 竞争性抑制剂 TMP、DVDSN 外源性叶酸（人及动物、其他病原体）前体 一碳转移酶 嘌呤、嘧啶、氨基酸 合成蛋白质 四氢叶酸是一碳基团转移酶的辅酶，参与嘌呤、嘧啶、氨基酸的合成。SN 与 PABA 结构相似可与 PABA 竞争二氢叶酸还原酶抑制二氢叶酸的合成或形成以SN 代替 PABA 的伪叶酸，最终使核酸合成受阻，结果细菌生长被抑制。人及动物可利用外源性叶酸，故 SN 对人体及动物体细胞无作用。七、耐药性 无论在体内还是在体外，反复接触磺胺后均能获得耐药性，有交叉耐药性（、葡萄球菌、大肠杆菌
16、链球菌；前者最易产生，后两者次之） 。1膜对磺胺药物通透性下降，磺胺类药物易进入细胞内；2改变代谢途径 利用其他途径合成叶酸；提高 PABA 在细菌体内的含量，增强其竞争能力；提高（改变）甘氨酸、蛋氨酸的利用率（合成量） ；3改变酶的性质 二氢叶酸合成酶与磺胺类药物的亲和力下降；4直接利用外源性叶酸。八、应用注意：PABA 为二氢叶酸还原酶的天然底物，二氢叶酸还原酶与 PABA 的亲合力比其与 SN的亲和力强 5000-15000 倍，因此使用时必需有足够的剂量和疗程。体内合成叶酸的细菌对 SN 较敏感，代谢过程不需叶酸或能利用外源性叶酸的细菌对磺胺不敏感；首剂量加倍。脓液或坏死组织中含有大量
17、的 PABA，可减弱磺胺药的局部作用，故用药前需要清创；局麻药普鲁卡因在体内可水解生成 PABA，从而减弱磺胺类的疗效，所以消炎时常用11青霉素而不用磺胺；动物细胞能利用食物中的叶酸，故不受磺胺药的影响。有些细胞可利用外源性叶酸，故对磺胺有天然的耐药性。九、常用药物及应用特点：抗菌谱广，性质稳定，使用方便，易于生产，价格低廉。（一）常用药物1SMM（磺胺 -6-甲氧嘧啶） 抗菌活性最强，乙酰化物在尿中溶解度大，用于全身或局部感染，对猪弓形虫、球虫效果较好。2SMZ （磺胺甲基异恶唑） 抗菌作用较好，乙酰化率高，常与抗菌增效剂制成复方制剂使用，如复方新诺明。3SM 2 脂溶性高，吸收后血浓度高，
18、有效浓度维持时间长，形成的乙酰化物溶解度大，常用作抗菌药和抗球虫药，国外用作饲料添加剂。4SD 在药物研究方面作为工具药，特别是在研究磺胺类药物的乙酰化方面。抗菌作用中等，蛋白结合率低，能进入脑脊液，对控制脑组织细菌感染有良效。5SMM（磺胺-5，6-二甲氧嘧啶） 作用时间长，抗菌活性不够强，用于轻度感染。（二）应用敏感菌感染引起的疾病如流行性脑脊髓炎、呼吸道感染、消化道感染、泌尿道感染、眼部感染、伤寒、鼠疫、局部软组织创面感染、对球虫病及弓形体病等。全身感染 口服、静注或肌注（少用）治疗乳腺炎、子宫炎等，可控制禽霍乱、牛败、马腺疫、猪传鼻，原虫感染 是控制球虫病、弓形体有效药物肠道感染 仔猪
19、黄白痢、大肠杆菌病（用 DVD） 、鸡白痢（沙门氏菌） ；泌尿系统 SMZ、SMD、SD+TMP 等乙酰化率低者；局部感染 磺胺嘧啶银 银有杀菌、收敛作用；脑部感染 磺胺嘧啶 蛋白结合率低，易于透过。十、不良反应易吸收的磺胺药不良反应发生率高于不易吸收的磺胺药。1泌尿系统损害和尿液成分的改变 由肾排出，尿中浓度较高，可形成结晶沉淀，发生尿路刺激和阻塞现象。出现结晶尿、血尿、疼痛和尿闭等症状。形成结晶尿取决于尿中药物的浓度和溶解度，溶解度与 pH 值有关，也与单位时间的尿量及尿液 pH 值有关。122消化道障碍 消化功能紊乱，正常菌丛失调，引起食欲不振，呕吐等。3生产家畜大量应用磺胺，影响产生率
20、和蛋的孵化率，影响肉鸡增重。4过敏反应 药热、皮疹、感光过敏。5造血系统 抑制骨髓，可致 WBC 减小症，偶见粒细胞缺乏症，此外还有再生障碍性贫血和血小板减少症，新生畜黄疸等。7急性中毒 见于用量过大或静注钠盐速度过快，表现急性神经症状，共济失调、痉挛麻痹，严重者可发生死亡。 8慢性中毒 时间过长，出现结晶尿、溶血、渗血；小鸡发生血综合症。防止措施：充分饮水，以增加尿量；选用疗效高、作用强、溶解度大、乙酰化率低的药物；与氢氧化钠配伍使用，以碱化尿促进排泄。第三节 抗菌增效剂一、概述不但可以增加磺胺药的作用，而且对一些抗生素也有增效作用，主要有二甲氧苄氨嘧啶（DVD）和三甲氧苄氨嘧啶（TMP）两
21、种。DVD 和 TMP 本身有很强的抗菌作用，在药效上属叶酸抑制剂，抑制二氢叶酸还原酶。1作用：抗菌作用较磺胺强，二者联合应用可起协同作用，并且具有杀菌作用。2抗菌谱 为广谱抗菌药；高敏菌有：大肠杆菌、梭菌属（如沙门氏菌属） 、志贺氏菌、巴氏杆菌、流感嗜血杆菌、兽疫链球菌、弧菌属等；中敏菌 绿色链球菌、布氏杆菌、肠道球菌、克雷伯氏菌、变形杆菌、棒状杆菌等；对绿脓杆菌、结核杆菌、丹毒杆菌、钩体无效。3机理：抑制二氢叶酸还原酶，阻止二氢叶酸还原成四氢叶酸，阻碍敏感菌的叶酸代谢和利用，从而妨碍菌体核酸和蛋白质代谢，与磺胺药合用时可以从两个不同环节阻断叶酸代谢，起双重阻断作用，起协调抑菌甚至杀菌作用。
22、TMP 对哺乳类的二氢叶酸还原酶的抑制作用强度约为敏感菌的 1/5-6 万，故对人类及动物的毒性较小。4耐药性 对 TMP 与磺胺均敏感的病原菌不易产生耐药性，但只对 TMP 敏感的菌容易产生耐药性。二、体内过程脂溶性高、水溶性差，DVD 内服吸收很13少，生物利用度低，主要用于消化道细菌性疾病，无休药期；TMP 口服或注射吸收快，人4 小时右达有效浓度，广泛分布于全身组织及体液中，以代谢产物经肾排泄为主。pH 7 时，排泄速度快，维持作用时间短。TMP+SN 用于全身疾病，休药期 4-8 天。三、特性抗菌效力提高几倍至几十倍；抑菌作用增强甚至杀菌，扩大其应用范围；毒性降低，耐药性发生度降低。
23、四、应用 TMP 不单用，常用其复方制剂1单独应用 DVD 可单独用于治疗胃肠道细菌如球虫病、弓形体病、白痢等；TMP 抗链球菌病、葡萄球菌及革兰氏阴性杆菌所致的感染；。2复方制剂 DVD/TMP：SN=1 ：5 制成复方增效磺胺。五、不良反应本类药物毒性低，副作用小，偶尔引起白细胞、血小板减少等，孕畜及初生仔畜应用易引起叶酸摄取障碍，宜慎用。第四节 其他合成抗菌药一、呋喃类药物（一）化学结构 本类药物的基本结构为呋喃核，在 5 位上有硝基，2 位上引入不同的基团得到多种化合物。（二）机理 可能是抑制细菌的乙酰辅酶 A，从而抑制糖代谢；取代细胞色素 C，接受还原型黄素酶所传递的电子阻碍生物氧化
24、过程。（三）常用药物 具抗菌作用的药物1呋喃唑酮/痢特灵 口服吸收很少，主要在胃肠道起作用，少量吸收部分由尿排出体外。主要用于肠道感染、抗球虫。2呋喃妥因/呋喃旦啶 口服后吸收迅速，在体内很快破坏，血中浓度极低，不作全身用药。血浆蛋白结合率高，40-50%以原型自尿中排出。主要用于泌尿系统的感染。OO2NR25143呋喃西林 毒副作用大，仅用作局部消毒药，而不能用于口服或作全身抗菌药。用于局部炎症、膀胱炎、子宫内膜炎的冲洗。4呋吗唑酮/呋喃它酮 能溶于水，对支原体（作用优于泰乐菌素） 、沙门氏菌作用好，抗菌活性强。禽类敏感，易中毒。因有致癌作用已禁用。抗真菌作用 呋喃肟抗血吸虫 呋喃丙胺（四）
25、特性 1. 长期使用不产生耐药性或产生耐药性慢或程度低，与其他抗菌药物之间不存在交叉耐药性；2. 广谱抗菌，对多数革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌都有作用，低浓度抑菌，高浓度杀菌，对一些原虫、真菌也有作用如鸡球虫病；3. 药物作用不受脓汁、血液及其他有机物的影响；4. 大部分品种口服吸收差，一般不作全身抗菌药，主要用于治疗泌尿系统感染及胃肠道感染；5. 价廉、效果确实。（五）毒副作用 毒副作用大，犊牛最敏感，雏禽特别敏感，仔人猪亦敏感。造血功能紊乱；反刍动物长期使用可因正常菌丛失调而消化功能紊乱；致癌、致突变；神经症状如兴奋、惊厥、瘫痪等。可抑制幼畜生长速度。二、喹恶啉类基本结构：喹恶啉-N-1，4
26、-二氧化物的衍生物（一）作用 1广谱抗菌 对革兰氏阴性菌、部分革兰氏阳性菌均有抗菌作用，有些品种对猪痢疾密螺旋体有较好的作用。2促生长作用 原因有以下两方面：（1）肠道学说 在消化道内抑制病原菌生长和繁殖，减少患病机会，使营养物质被充分利用，同时使消化道粘膜变薄，有利于营养物质的吸收；NNR12OO15（2）同化学说 药物能刺激机体特别是肝脏合成一些对机体有利的蛋白质如酶或刺激机体同化作用的物质。（二）常用药物1卡巴氧/痢立清 难溶于水，广谱扩菌作用，对革兰氏阴性菌作用强于革兰氏阳性菌，对猪霍乱沙门氏菌、变形杆菌、李氏杆菌、大肠杆菌等作用较强，对猪痢疾密螺旋体引起的猪血痢有特效。国外主要用作猪
27、的促生长剂。2乙酰甲喹/痢菌净 微溶于水，口服或肌注易被吸收，尿药浓度高，是治疗猪血痢（猪密螺旋体性疾病）的首选药。3喹乙醇/倍育诺 用于鸡、猪 抗菌促生长作用明显，但作用于鸡的安全范围较小（25-35mg/kg） ，50-60 mg/kg 则出现类似巴氏杆菌病的败血症状，批量死亡。久用（超过 2 周）易引起水肿（主要是因为引起髓质分泌醛固酮的细胞坏死，从而干扰机体水盐代谢，出现血钾过低，皮下水肿及脱毛等症状。猪 50-100 mg/kg三、硝基咪唑类 5-硝基咪唑1甲硝咪唑抗寄生虫特别是原虫如滴虫、阿米巴虫、鞭虫、小袋虫；对厌氧菌效果特别好，肌注可治疗深部组织感染。2二甲硝咪唑/达美素抗寄生
28、虫作用 滴虫、阿米巴原虫、鞭毛虫；抗菌作用广 变形杆菌、大肠杆菌、葡萄球菌等，对厌氧菌作用较甲硝咪唑差，对螺旋体也有较好作用；饲料添加剂 家禽敏感，多用于猪，可能引起癌变和突变。16第五节 抗生素概论一、定义 是细菌、霉菌、放线菌等微生物的低分子量代谢产物，具有抑菌和杀菌作用。另外某些抗生素具有抗肿瘤（如柔红霉素、阿霉素） 、抗病毒、抗寄生虫作用。确切地讲只有微生物的天然代谢产物才能称为抗生素，现在通常把经化学改造的天然来源的抗生素或微生物代谢物的其他产物均称为半合成抗生素。二、化学特性 有机固体类化合物目前约有 1 万种抗生素，大部分化学结构已确定。具有以下共同特点：1分子量在 150500
29、0 之间；2分子可以只含有 C 或 H，或比较经常含有 C、H 、O 和 N，有些含有 S、P 或卤族元素；3功能团是以羟基、羧基、羰基、氨基等形式存在，其有机结构的形式有脂肪族、脂环族、芳香环、杂环、碳水化合物及多肽。三、产生菌50由放线菌产生（主要是链霉菌属） ，黑曲霉菌、青霉菌、产芽孢的芽孢杆菌及少量的真菌以能产生部分抗生素。四、抗生素的效价：通常以重量或国际单位来表示。制成盐后效价降低。青霉素 G 钠 1mg=1667IU, GT 1mg=500-700IU，大多数品种 1mg=1000IU抗菌活性：抗菌药物抑制或杀灭病原微生物的能力。五、分类 1按其作用分：主要作用于革兰氏阳性菌的抗
30、生素 青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类、杆菌肽主要作用于革兰氏阴性菌的抗生素 氨基糖苷类、多粘菌素广谱抗生素 四环素类、氯霉素类抗真菌抗生素 灰黄霉素、制霉菌素、两性霉素、酮康唑、克霉唑动物专用抗生素 泰乐菌素、螺旋霉素、莫能菌素、盐霉素、马杜霉素、泰妙灵、潮霉素 B、越霉素、维吉尼亚霉素等2按抗菌谱分：广谱抗生素 抑制或杀灭范围广泛，如氯霉素、四环素等窄谱抗生素 仅作用于是单种或单属细 菌，如青霉素173按化学结构分：-内酰胺 青霉素类、头孢菌素类氨基苷类 链霉素、卡那霉素、庆大霉素、新霉素等含氨基糖苷类氯霉素类四环素类 四环素、金霉素、土霉素大环内酯类 红霉素、螺旋霉素、泰乐菌素多肽类 杆
31、菌肽、多粘菌素多烯类 制霉菌素、两性霉素 B 等4根据作用特点（对微生物产生作用的时刻和速度）分：杀菌药 具有杀灭病原微生物能力的药物，用 MBC 衡量，如 PG、链霉素、氟喹诺酮类等抑菌药 具有抑制病原微生物生长繁殖而无杀菌作用，用 MIC 衡量，如磺胺、四环素、红霉素。繁殖期杀菌剂 对生长繁殖旺盛的细菌作用好，如青霉素静止期杀菌剂 对生长繁殖相对静止的细菌作用好，如氨基苷类、多肽类快效抑菌剂 对细菌作用快，如四环素、氯霉素、红霉素等慢效抑菌剂 对细菌作用慢，如磺胺、环丝氨酸等。第六节 主要作用于革兰氏阳性菌的抗生素-内酰胺类、大环内酯类、杆菌肽一、-内酰胺类( -lactam antibi
32、otics) 指结构中具有 -内酰胺环的一大类抗生素，包括青霉素类和头孢菌素类。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应范围广及临床疗效好的特点。（一）青霉素类(penicillins) 青霉素是最早应用于临床的抗生素一）天然青霉素 有青霉素 F、G、X、K 和双氢 F 五种，其中以 G 较为稳定，作用较强，产量较高。青霉素 G 又称为苄青霉素。由青霉菌（ Penicillum notatum）产生1化学结构 青霉素类分子结构由侧链（R-CO-）和及主核 6-氨基青霉烷酸（6-APA ）两部分结合而成，6-APA 含有一个饱和的噻唑环 A 和 -内酰胺环 B。18CNCHCSCC H3OHHNC
33、 H RO6-APA 为其抗菌活性必需部分，-内酰胺环破坏，抗菌效能即消失。侧链则主要与抗菌谱和药理学特性有关。苄青霉素是一种不稳定的有机酸，难溶于水，其钾盐、钠盐易溶于水，与有机碱形成的复盐更难溶于水，水溶液稳定性差，青霉素 G 钾与葡萄糖、盐酸四环素配伍，由于 pH 下降，稳定性减弱。多价金属离子、酸、碱、醇、氧化剂、青霉素酶等均可破坏 -内酰胺环，生成无活性的青霉噻唑或青霉苄酸、青霉酸、青霉素胺、青霉素醛。在冰箱内保存也可降解为青霉酸。2抗菌作用(1)抗菌谱 窄谱的杀菌抗生素，对革兰氏阳性和革兰氏阴性球菌、革兰氏阳性杆菌、放线菌、螺旋体等高度敏感，常用作首选药；对革兰氏阴性杆菌作用很弱，
34、对结核杆菌、立克次氏体、病毒则无效。链球菌、葡萄球菌、丹毒杆菌、化脓棒状杆菌、炭疽杆菌、破伤风梭菌、李氏杆菌、产气荚膜梭菌、肺炎球菌、梭状芽孢杆菌、牛放线菌和钩体均对青霉素 G 敏感。（2）作用机理 干扰细菌细胞壁粘肽的合成机理：青霉素 G 与 D-丙氨酰 D-丙氨酸二肽结构上相似，占据转肽酶，使转肽酶失去肽链接功能，使酶酰化失去活性，从而抑制细菌细胞壁粘肽的合成。（3）作用特点：对革兰氏阳性菌有作用（粘肽 65-95%） ，对革兰氏阴性菌无作用或作用弱，因为革兰氏阴性菌细胞壁粘肽含量少（1-10%） ，且粘肽层的脂多糖等物质可阻碍青霉素 G 的渗透。同时革兰氏阴性菌细胞内渗透压为 5-10
35、个大气压，而革兰氏阳性菌为 20-30 大气压，受青霉素G 作用后革兰氏阳性菌比革兰氏阴性菌更易崩溃、破裂、溶解。对生长繁殖期的敏感菌作用强（细胞壁的生物合成时期） ，对相对静止期的细菌作用弱（应用时如与抑菌物质合用，则青霉素失去作用） ；细菌在高渗环境下如肾髓质、脓性组织，细胞壁合成受抑制，但细菌并不死亡，产生 L-型细菌，此时用药无效，停药后细菌可恢复活力；对宿主细胞毒性低（因动物细胞无细胞壁） ；19繁殖期杀菌剂（如青霉素 G）与快效抑菌剂（如四环素、红霉素、氯霉素等）合用时，因抑菌剂抑制了细菌的生长繁殖，降低了繁殖期杀菌剂的杀菌效力，从而降低疗效，两药合用出现拮抗作用，应尽量避免合用。
36、耐药性 细菌产生青霉素酶，使其酰胺键破坏，从而失去活性。3体内过程 胃肠道外给药 内服因被胃酸和消化酶破坏达不到有效浓度。初生幼畜可口服，禽类可通过饮水（胃液 pH5-5，肠道环境较好）预防球虫病继发感染。分布容积较小，分布于血液、细胞外液、肾、肝、肺、肌肉、小肠、脾脏中浓度较高，脑膜炎时可到脑。主要经肾小管主动分泌排泄，也有部分通过肾小球滤出体外，乳牛还可以经乳汁排出体外，消除半衰期短（0.5-1 小时） 。4应用革兰氏阳性感染所引起的疾病 肌内、皮下、静注发挥全身作用，局部给药用于乳房炎、子宫内膜炎、淋巴结脓肿、马腺疫、链球菌病、化脓性腹膜炎、创伤性感染，每天肌注 3-4次，大剂量可每天用
37、药两次。间歇给药 杀死繁殖期细菌延长青霉素 G 作用时间 长效制剂如制成油剂或缓释剂，延长吸收时间、延长作用时间；竞争排泄，丙磺舒本身对细菌无作用，但排泄机制与青霉素 G 相同，可减少青霉素 G 的排泄。5不良反应 （1）大剂量快速静注青霉素 G 时，对部分动物可致高血钾症；（2）过敏反应 症状：荨麻疹、接触性皮炎、血清病样反应、血管神经性水肿、甚至休克。发生休克时用肾上腺素抢救，次选药为糖皮质激素；（3）局部刺激 青霉素钾溶液的刺激性大，肌注可致注射部位疼痛，发生硬结等。二）半合成青霉素素天然青霉素具有杀菌力强、价格价格便宜、毒性极小等优点，但也存在不耐酸，易被内酰胺酶水解破坏、性状不稳定、
38、易产生耐药性等缺点。1959 年开始以 6-APA 为原料，在 R-处接上了不同化学结构的侧链，从而半合成了一系列广谱、耐酸耐酶的衍生物。1耐酸青霉素 苯氧甲青霉素（青霉素 V） ，苯氧乙青霉素等，侧链上的 R 基由苯氧烷基所取代，耐酸不耐酶，可口服吸收，抗菌谱同青霉素 G，抗菌活性较好，但较青霉素差。还有苯氧丙基青霉素、苯氧丁基青霉素、苯氧异丙基青霉素等。202耐酶青霉素类 胺基 碳邻位被芳香基取代产生空间位阻而耐酶。异恶唑类青霉素：苯唑青霉素、邻氯青霉素、双氯青霉素、氟氯青霉素R 侧链为苯基异恶唑，此基形成的空间位障以保护 -内酰胺环，使其不易被酶或酸所破坏。耐酸 口服胃肠道吸收良好，相同
39、剂量肌注血药浓度高；耐酶 不易被青霉素酶破坏。抗菌谱同青霉素 G。对于敏感菌的效力不及青霉素 G，对革兰氏阴性菌无效；临床上主要用于抗药性金葡菌感染如乳腺炎及需长期用药的慢性感染。3广谱青霉素类 氨苄青霉素、羧苄青霉素、羟氨苄青霉素苄基上的一个氢或氨基被取代。因这类物质可穿透革兰氏阴性菌的脂多糖，磷脂外膜和脂蛋白，影响阴性菌细胞壁粘肽的合成，从而对阴性菌也有杀灭作用，耐酸不耐酶，对抗药性金葡菌无效，对革兰氏阳性作用较差。对大肠杆菌、沙门氏菌、布氏杆菌、巴氏杆菌、嗜血杆菌、产气荚膜梭菌有抑制生长繁殖作用，羧苄青霉素对绿脓杆菌、吲哚阳性的变形杆菌作用较强，丙磺舒可延长其作用。（二）头孢菌素类（先锋
40、霉素类）1化学结构 头孢菌素的化学结构与青霉素相似，两者都有 -内酰胺环，但头孢菌素的另一环为六元双氢噻嗪环，而不是青霉素的五元噻唑环。7-氨基头孢霉烷酸（7-ACA ）/头孢烯直接从头孢菌的培养液中得到的为头孢菌素 C，抗菌活性低、毒性大，后经结构改造而获得多种头孢菌素，他们的作用同头孢菌素 C，但抗菌谱更广，杀菌力强，过敏反应较少，对宿主毒性小。根据头孢菌素的抗菌谱和抗菌作用，对 -内酰胺酶的稳定性和某些药理学特点以及肾脏毒性等可将此类抗生素分为四代，国内使用的多为第一、二代，对绿脓杆菌无效。第一代 主要作用于革兰氏阳性菌，包括耐药金葡菌，强于二、三、四代，对绿脓杆菌无效。第二代 对革兰氏
41、阳性作用相当于或略逊于第一代，对革兰氏阴性菌作用强于第一代。BA1234567NRCOHOHNCR212作用特点（1）抗菌谱广 主要抗革兰氏阳性菌，对革兰氏阴性菌、放线菌也有作用，对肠球菌无效。第二到第四代耐 -内酰胺酶的作用依次增强。（2）杀菌作用 低浓度即可抑菌，其作用机理为作用于转酞酶而抑制敏感菌的细胞壁合成，也能与胞浆膜上的某些青霉素结合蛋白（PBPs）结合而抑制细菌的生长。（3）抗药性 对产生青霉素酶的细菌有作用，革兰氏阴性菌对头孢菌素可产生头孢菌素酶而耐药，对头孢菌素类耐药的细菌对青霉素类也耐药（部分交叉反应） ；（4）毒副作用 过敏反应机率小。对青霉素过敏的对头孢菌素有交叉过敏反
42、应。过敏性休克、支气管哮喘、速发型荨麻疹等。3体内过程多采用静脉给药静滴、推注或肌注。吸收迅速，分布到各种组织中，以胆汁、肾、子宫等浓度较高，主要经肾、尿、胆汁排泄，血清蛋白结合率较青霉素 G 低。4应用 青霉素类替换药，呼吸道、泌尿道、胆道、皮肤、软组织、关节等由于敏感菌所引起的炎症以及严重的败血症、脑膜炎等。（三）-内酰胺酶抑制剂克拉维酸（棒酸）由棒状链霉菌产生的抗生素，本身具有较低的广抗菌活性，能抑制 -内酰胺酶，不单独使用，多与 -内酰胺类抗生素合用。如单用氨苄青霉素 1000g/ml 对金葡菌有作用，而棒酸与 -内酰胺类药合用时，仅 0.1g/ml 就可抑菌。二、大环内酯类 (mac
43、rolides)一族由 12-16 个 C 骨架的大内酯环及配糖体组成的一组抗菌药，均为弱碱性，微溶于水，对革兰氏阳性菌、某些革兰氏阴性菌、支原体有较强制抗菌活性。（一）红霉素 从红链霉菌的培养液获得，由红霉素内酯环、脱氧二甲胺己糖、红霉糖三部分组成，难溶于水，易溶于有机溶剂，其盐类易溶于水，其乳糖酸盐、硫氰酸盐较易溶于水。在碱性溶液中抗菌活性强。1体内过程：内服后自小肠上部吸收，味苦，不耐酸，常用耐酸制剂如红霉素酯化物（红霉素丙酸酯的十二烷基硫酸盐） ，体内分布广22泛，可透过胎盘屏障及进入滑膜腔，脑膜炎时脑脊液中浓度较高，主要经胆汁排泄，有肝肠循环。2作用：抗菌谱与青霉素相似，对革兰氏阳性
44、菌有强大抗菌作用，如金葡菌、肺炎球菌、链球菌、梭状芽孢杆菌等。对一些革兰氏阴性菌如流感杆菌、脑炎双球菌、淋球菌以及某些螺旋体、肺炎支原体、立克次氏体亦有抑制作用。3作用机理：大环内酯类能与敏感菌核蛋白体的 50S 亚基结合，抑制移位酶的活性，通过对转肽作用或/和 mRNA 的位移的阻断，抑制蛋白质的合成延长（抑制肽链的延长，为抑菌药） 。4耐药性：细菌对大环内酯类易产生耐药性，停药后可恢复其敏感性，无交叉耐药性。5应用：作 PG 的代用品，高 pH 环境下效果较好，用于抗霉形体及耐青霉素菌所致的感染。（二）泰乐菌素（tylosin）动物专用抗生素，作饲料添加剂或饲料药物，常用的为其磷酸盐、盐酸
45、盐或酒石酸盐。对革兰氏阳性菌、一些革兰氏阴性菌、霉形体、螺旋体等均有抑制作用，敏感菌易产生耐药性，对巴氏杆菌、大肠杆菌及肺炎克雷伯氏菌无效，用于禽、牛、狗敏感菌感染，在 pH5.5-7.5 时稳定，pH8 均可使之失去活性，宜现配现用。2抗菌作用（1）抗菌谱 对结核杆菌及大多数的革兰氏阴性杆菌和革兰氏阳性球菌有效，对钩端螺旋体、放线菌、金葡菌等也有效。如大肠杆菌、肺炎杆菌、鼠疫杆菌、葡萄球菌、结核杆菌、巴氏杆菌、志贺氏杆菌、绿脓杆菌（作用弱） 、变形杆菌、钩端螺旋体、鼻疽杆菌、产气荚膜杆菌、沙门氏菌等有较强的抗菌作用，对革兰氏阳性杆菌无效，如梭菌、真菌、立克次氏体等无效。（2）机理：干扰敏感菌
46、的蛋白质合成在起始阶段抑制 30S 与 50S 亚基结合形成 70S 复合物，甚至使 70S 复合物分解，影响核糖体的合成；在肽链延长阶段，能选择性地与 30S 亚基上的靶蛋白（P 10）结合，结合后可使 tRNA在翻译 mRNA 密码时出现错误，将一种氨基酸的密码误认为另一种氨基酸，使一个不同密码的氨基酸进入增长的肽链中，导致异常蛋白质或无功能蛋白质的形成。在终止阶段 阻止终止因子 R 进入 A 位，从而阻碍已合成肽链的释放，并使 70S 不能解离，最终造成菌体核蛋白体耗竭及蛋白质合成受阻；低浓度抑菌作用、高浓度杀菌作用 对静止期的细菌有作用，对繁殖期作用弱，属静止期杀菌剂。在碱性条件下作用
47、强（尿路感染时，用碳酸氢钠碱化尿液以增强其作用） 。3耐药性 细菌易产生耐药性，一旦产生耐药性，常持久不变。因此临床上常采用联合用药，以减少或延缓耐药性的发生，产生耐药性的主要方式有以下几种：（1）产生钝化酶 如腺苷转移酶、磷酸转移酶、使药物分子发生结构改变而失去活性。通过染色体遗传物质耐药因子（R 因子）的转移而传递。（2）细菌染色体基因突变 使核蛋白体 30S 亚基 P10 蛋白质的构型改变，使链霉素无法结合到靶位上。（3）交叉耐药 25完全交叉 链霉素与双氢链霉素之间有完全产叉耐药性。部分交叉（不完全交叉）/单向交叉耐药性 细菌对链霉素产生耐药性，对庆大、卡那、新霉素等敏感，而对后者耐药
48、者对链霉毒素也耐药。4体内过程 口服不吸收或难吸收，口服后血药浓度低，可用于胃肠道消毒。季铵离子对肠道局部起作用。肌肉注射吸收迅速而完全，血药浓度 1 小时可达有效浓度，能通过胎盘屏障进入胎血，不易透过血脑屏障。通过肾小球滤过以原形排出，对于尿路感染效果好，在碱性条件下抗菌作用强，为增加疗效，宜加服碳酸氢钠碱化尿液。当动物肾功能障碍时消除半衰期明显延长，排泄减慢，宜减少用药剂量或延长用药间隔时间。5不良反应（1）神经毒性 对第八对脑神经有损害作用，造成前庭功能和耳蜗神经损害，出现行走不稳、姿态特殊、平衡失调和耳聋等症状；（2）神经肌肉阻滞作用 类似筒箭毒样作用，药物抑制突触前膜乙酰胆碱的释放，阻断突触后膜的乙酰胆碱受体，干扰神经-肌肉接头的传递，使运动终板对乙酰胆碱的敏感性下降（与钙离子竞争结合部位，使细胞内钙离子浓度下降，乙酰胆碱发挥作用障碍） ，引起阵发性惊厥、呼吸抑制、肢体瘫痪、全身无力。见于静注速度过快或同时应用肌松剂及全麻药时。严重者肌注新斯的明或静注氯化钙可以缓解。（3）肾脏损害 氨基苷类抗生素主要经肾排泄，并在肾内尤其是皮质部蓄积，损害近曲小管上皮细
