1、一、药物动力学的定义和内容药物动力学是以动力学原理应用于研究药物体内过程，换言之，即研究药物体内过程的动力学性质。药物动力学的研究内容有：建立药物动力学数学模型，找出药物浓度随时间的变化，测求有关药物动力学参数；应用药物动力学参数设计给药方案，使用药个体化、合理化；开展临床药学的科学研究，如对药物不良反应、药物相互作用的机制进行探讨等；开展药物制剂生物利用度的研究等。药物动力学结合临床，为药物的合理应用即有效和安全等问题，提供了有力的依据。药物动力学的内容极为丰富，本书限于篇幅，只能对其基本概念进行介绍。二、房室模型及药物消除速率常数药物的体内过程，吸收、分布、代谢、排泄等可用模式图表示(图
2、1)。图 1 药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄模式图为了分析药物在体内的运动规律，将机体视为一个系统，内按动力学特点分设若干个房室(在解剖学上并不存在这种房室) ，将体内药物转运速率相同的各组织器官，规定成为一个房室。通常将房室模型分为一室(单室) 、二室乃至多室模型。(1)一室模型一室模型(图 2)是指给药后，药物进入血液循环，即均匀地分布至全身，因而可把整个机体视为一个房室。图 2 一室模型图D0 为给药量(单位 g 或 mg)；C 为血药浓度( 单位 mg/ml 或 g/ml)；Vd 为表观分布容积(单位 L)；E 为消除；K 1 为吸收速率常数；Ke 为消除速率常数(2)二室模型 二
3、室模型是把整个机体分为两个房室，即中央室和周边室。中央室是药物首先进入的部位，包括血浆和细胞外液以及心、肝、脑、肾等血管丰富的器官。药物可在很短时间内分布到整个中央室。周边室是血管稀少、血流缓慢的组织(如脂肪、肌肉等) ，药物进入或自这些组织释放均很缓慢。二室模型可有以下一些形式(图 3)。图 3 二室模型图K12 为药物自中央室进入周边室的速率常数； K21 为药物由周边室返回中央室的速率常数；K1 为吸收速率常数；K e 或 K10 为药物由中央室消除的速率常数； K20 为药物自周边室消除的速率常数三、表现分布容积表观分布容积(V d)是指用以估计房室大小的一个指标。因为房室本身就是一个
4、抽象概念，分布容积也是如此。例如，氨基糖苷类的水溶性强，它们的 Vd 大致与细胞外液容积相等，而一些脂溶性强的药物可大量进入脂肪组织，因此分布容积远超过躯体容积，所以它是一种表观性的数据。Vd 的计算公式有：D0 为单次静脉注射的给药量； C0 为给药后的即时血药浓度。此法只适用于一室模型D0 为单次静脉注射的药量； K 为消除速率常数；AUC 为从时间 0时的药时曲线下面积。此法与模型的室数无关一个体重 60kg 的正常人的体液总容量约为 36L，其中血浆 3L、细胞外液 8L、细胞内液25L。若 Vd=血浆容量，则说明药物仅分布于血液内(如伊文思蓝 )。某些药物的 Vd 相当于体液总量，如
5、氨基比林是在体液中均匀分布的。还有许多药物，它们的 Vd 大于体液总量，说明有相当多的药物分布到某一器官或组织中去，通常当 Vd 等于或小于 5L 时，即认为药物基本分布于血浆。表观分布容积是一个假设的容积，因为绝大多数药物在体内分布是不均匀的，许多药物与血浆蛋白结合，某些药物则在某些组织(脏器) 中分布较多，所以 Vd 常比体液总量大或小。一些有机酸，如水杨酸、青霉素、磺胺等，或因脂溶性小，或因血浆蛋白结合率高而不易进入组织，故 Vd 值较小(约 0.150.3L/kg)。华法林的血浆浓度高于组织浓度约 10 倍，故其 Vd 约为 0.1 L/kg。而一些易为组织摄取的药物，如三环抗抑郁药，
6、血浆药物浓度甚低，Vd 可达 20 L/kg，远超出体液总量。人们利用 Vd 值对药物在体内的分布作大致推测。四、反应速率常数药物在机体内的吸收、分布、代谢、消除的速率均可用反应速率常数(K)来表示。通常，在一定浓度的范围内，K 是一个常数，不因药物浓度的变化而改变。但有的药物当其量超出了一定范围，原有的 K 值就会不适用。 K 值是速率常数。 K 数值越大表示速率(吸收、转运和消除等)越快。体内的药物消除通常均按一级反应进行。消除速率常数可用于计算体内残余药量，确定给药方案。(1)一室模型的药物消除速率常数(K e)一室模型的血药浓度时间曲线，以半对数坐标纸筑图，血药浓度对数值(lgC)与时
7、间(t)呈现直线关系。K e 与斜率的关系为：= 斜率2.303Ke 或 K10 的计算公式为：Ke =2.303(lgC0 lgC)/t = (lnC0 lnC) /tC0 为初始血药浓度；C 为到达 t 时的血药浓度；t 为经历时间(2)二室模型的药物总消除速率常数(K) 根据模型 A、B、C 的不同而各异。模型 A：K = K 10 + K12 + K21模型 B：K = K12 + K21 + K20模型 C：K = K10 + K12 + K21 + K20二室模型的血药浓度时间曲线的特点为血药浓度对数值(lgC)与时间(t)在一定时间之后呈现直线关系。五、半衰期药物自体内消除半量(
8、通常是以血药浓度降为原来的 50%)所需的时间称为药物的生物半衰期(T 1/2)。一个按一级反应消除的药物，其半衰期是恒定的，与开始浓度(或剂量) 、给药途径无关。半衰期是药物动力学的一个重要的基本数据，对制订给药方案、调整给药起着重要的作用。一级反应的半衰期可由 Ke 计算，如下式：T1/2 =0.693/Ke零级动力学(在化学反应中可以遇到 )，其半衰期计算公式为：T1/2 =0.5C0/K0C0 为初始浓度；K 0 为零级速率常数(1)各种不同药物的半衰期举例如下( 括号中的单位为小时)。1)超短半衰期(T 1/2 23h)药物：巴比妥(60)；双香豆素(874)；地西泮(55) ；洋地
9、黄毒苷(200)；地高辛(12132) ；苯巴比妥 (48120)。(2)半衰期的个体差异上述各种药物的半衰期只是一个参考数值，因为半衰期不仅民族之间可有差别，在个体间也有差异。不同的个体间，存在着遗传药理学方面的差别，也可因为健康情况(肝、肾疾病等)而使半衰期延长。对于一些重要的药物，要根据药物监测结果决定用药。六、药峰时间和药峰浓度药峰时间(T max)是指用药以后，血药浓度达到峰值所需的时间。静脉注射，在注完当时血药浓度即达峰值。口服给药则由于药物吸收快慢不一，T max 各有差异。药峰时间短，表示药物吸收快、起效迅速，但同时消除也快；而药峰时间长，则表明药物吸收和起效较慢，但药物作用持
10、续时间也往往延长。药峰时间是应用药物和研究制剂的一个重要指标。药峰浓度(C max)，又称峰值，即用药后所能达到的最高血药浓度。药峰浓度与药物的临床应用密切相关。药峰浓度达到有效浓度才能显效，但若高出了安全的范围则可显示毒性反应。七、稳态血药浓度稳态血药浓度(Css)，又称坪值，指在按照固定间隔时间连续给药的过程中，血药浓度随给药次数的增多而上升，最后达到一个相对稳定值，此时，进入体内的药量与自体内消除的药量达到平衡状态。按药物半衰期的间隔时间给以定量的药物(以 100%计)，在第 4 次给药时，血药浓度的理论峰、谷值分别为 187.5%和 93.75%，第 5 次分别为 193.75%和96
11、.88%，第 6 次分别为 196.88%和 98.44%，第 7 次则为 198.44%和 99.2%。由此可见，从第& 次给药以后，药物的蓄积量已达给药量的 90%以上，可认为已达到稳态。以上属理论性计算，但可用来指导给药方案的制订。八、肠肝循环肠肝循环指由肝脏排泄的药物，随胆汁进入肠道再吸收而重新经肝脏进入全身循环的过程。具有肠肝循环的药物其作用时间一般较长，如洋地黄毒苷，属长效强心苷。雌激素在体内代谢生成无生理活性的葡萄糖醛酸结合物随胆汁排出。在肠道中，受细菌的作用，结合物分解产生游离的雌激素而得以重新吸收，因而有较长的作用。若同期服用广谱抗生素，则因菌群改变而使雌激素的肠肝循环受阻，
12、致使口服避孕药降效而发生意外怀孕或突破性出血。九、药时曲线下面积药时曲线下面积，简称曲线下面积(AUC)，系指以时间为横坐标，体内药量或体液中药物浓度为纵坐标的药& 时曲线图中函数曲线下的面积 (图 4)。图 4 示意AUC 是药物浓度与时间的乘积，常用单位为(g/ml)h，也作。ghml -1。AUC 越大表示进入体内的药量越多。此值可用来比较药物制剂的生物利用度。AUC 值以用积分法求取较为精确。十、生物利用度生物利用度系指制剂中的药物进入体循环的相对吸收程度，公式为：如果参比品用的是静脉注射剂，因其能被利用，那么可得到绝对生物利用度。而当使用某种任意指定的剂型(如口服水溶液 )作参比品时，则得到的是相对生物利用度，即该两种制剂生物利用度的比值(以参比品为 100%计)。生物利用度实际上是制剂间或剂型间生物等效性的比较。如果两种制剂的生物利用度相等，则它们应是等效的，即临床疗效一样。生物利用度差的制剂，临床疗效也差。因此，研制制剂常要求通过生物利用度试验，以保证其疗效。
