1、埃索美拉唑与手性药物的研究与应用前景来源：INTERNET 作者：王丽萍 2005-7-8 中华医药杂志 2005 年第 5 卷第 5 期摘要: Omeprazole，即奥美拉唑，化学结构为 5-甲氧基-2-（4- 甲氧基-3，5- 二甲基-2-吡啶）甲基亚砜-1H- 苯骈咪唑，是一类新型的抗消化性溃疡药和质子泵抑制剂，也是世界上第一个应用于临床的质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI ），目前已在 65 个国家获准用于治疗各种与胃酸有关的疾病。由于 OPZ 抑酸作用强，治愈率高埃索美拉唑，即 esomeprazole，商品名 Nexium（中文译 “耐信” ），是由
2、瑞典 AstraZeneca（阿斯特拉）公司分离合成的全球第 异构体质子泵抑制剂（I-PPI） 由于其疗效显著且用药量低，自 2000 年问世以来，已创下了全球销售额突破 10 亿美元的惊人记录。面对如此骄人的成绩，人们不禁要问:是什么使得 es-omeprazole 有如此神奇的魔力，一枝独秀地傲然于世界医药市场?究其出身，esomeprazole 是从 meprazole（OPZ）而来。Omeprazole，即奥美拉唑，化学结构为 5-甲氧基-2-（4-甲氧基-3，5-二甲基 -2-吡啶）甲基亚砜-1H-苯骈咪唑，是一类新型的抗消化性溃疡药和质子泵抑制剂，也是世界上第一个应用于临床的质子泵
3、抑制剂（proton pump inhibitor，PPI ），目 已在 65 个国家获准用于治疗各 与胃酸有关的疾病。由于 OPZ 抑酸作用强， 治愈率高、治愈时间短，可以消除难治性溃疡危象，而且安全可靠，已成为胃及十二指肠溃疡及反流性食管炎的重要药物，不仅成为世界最畅销的药品之一，创造了 十亿美元的年销售记录，同时也极 地推动了胃及十二指肠溃疡病治疗及相关领域的发展。可是，OPZ 分子中具有一个不对称的手性硫原子，存在两个 光学异构体，（S）-构型和（R ）-构型异构体，两种构型均具有药理活性，在代谢上表现为立体选择性（见图 1）。原来，esomeprazole（埃索美拉唑）是 Omepr
4、azole（奥美拉唑）的单一异构体，即（S）-异构体。但由于其具有代谢优 图 1 奥美拉唑含有 S-异构体和 R-异构体，前者为埃索美拉唑势，从而较奥美拉唑拥有 高的生物利用度和更为一致的药代动力学，因此到达质子泵的药物增加，治疗胃食管反流病（GERD），抑酸优于其它所有 PPI。它也是目前唯一的 I-PPI。透过 一不寻常的现象，人们窥到了另一个充满无限商机的领域那就是手性药物。以下，就手性药物的前景和手性技术的广泛应用等做一探讨。1 手性与手性药物手性（Chirality）是三维物体的基本属性，是自然界的本质属性之一。作为生命活动重要基础的生物大分子，如蛋白质、 糖、核酸和酶等，几乎全是手
5、性的，这些大分子在体内往往具有重要的生理功能。手性药物（chiral drug）是指药物分子结构中引入手性中心后，得到的一对互为实物与镜像的对映异构体。这些对映异构体的理化性质基本相似，仅仅是旋光性有所差别，分别被命名为 R-型（右旋）或 S-型（左旋）、外消旋。临床应用的手性药物，除天然和半合成药物外，人工合成的含手性的药物仍以外消旋体供药为主，约占全部合成手性药物的 87%以上。而近 20 年以来随着药学研究工作的深入，已表明药物对映体的立体选择性（stereoselectivity）的不同，使其与各受体的亲和力不同而导致药理作用的极大差异。人们将手性药物中活性高的对映体称为优对映体（Eu
6、tomer ）;而活性低的或无活性的对映体称为劣对映体（Distomer ）。在许多情况下，劣对映体不仅没有药效，而且还会部分抵消优对映体的药效，有时甚至还会产生严重的毒副反应，表现出药效差异的复杂性，也决定了单一对映体的治疗指数与其消旋体有着相当的差异，如熟知的 DL-（+- ）合霉素的疗效仅为 D（-）氯霉素的一半;普萘洛尔（propranolol）L- 异构体的药物活 性比 D-异构体大 100 倍;D-天门冬素是甜味，而 L-则是苦味:（-）美沙酮是强止痛剂，而（+）无效。而且毒性也存在差别，如沙立度胺（ thalidomide）的两个对映体对小鼠的镇静作用相近，但只有 S（-）异构体
7、及其代谢物才有胚胎毒及致畸作用;氯胺酮为一有特点的广泛应用的麻醉和镇痛药，但存在产生幻觉等副作用，研究发现，S（+ ）体作用比 R（-）体强 34 倍，而毒副作用明显与后者有关。美国食品和药物管理局规定，对具有手性中心的药物都必须测定每一个对映体的活性强度、质量和纯度，如果各对映体的药动学不相同，则要求分别测定各自的剂量线性关系、代谢物和药物相互作用的影响，要求必须证明各个对映体有无严重的不良反应，以预防某一异构体对人体产生有害反应。2 手性药物的开发与手性技术的应用手性药物疗效的极大差异促进了手性药物的研究开发以及分离分析的发展。目前普遍使用的 2000 多种合成药物中有 600 余种为手性
8、药物，而有活性的单一对映体药物不足 100 种，其余的 500 余种都是左右旋混在一起的消旋体药物。为适应市场的要求，各大医药公司对手性药物的研发倾注了很大的力量。以外消旋异构体出售的药物也尽可能转化为单一异构体药物出售。在刚刚结束的 20 世纪最后 10 余年内，毒副作用小、生物利用度高的手性药物临床用量日益上升，市场份额逐年扩大。尤其是 1999 年，国际手性药物跨越了一个新的里程碑，销售额比 1998 年的 998 亿美元增长了 15.18%，首次突破 1000 亿美元，达到 1150 亿美元，约占当年全球医药市场总收入（3600 亿美元）的 1/3。预计今后的两三年，手性药物市场仍将以
9、年平均 8%的增幅扩充，2004 年经营额可能超过 1570 亿美元。另据阿斯利康制药公司的瑞典科学家林勃格教授介绍，在国际制药界，手性技术已被广泛应用到消化系统疾病、心血管病、癌症药物的开发上，手性药物的销售额已占 全球药物销售额的 40%以上，并呈逐年上升趋势。其次，与创制新药相比，开发手性药物风险小、周期短、耗资少、成果大。开发手性药物不仅具有重大的科学价值，同时也蕴藏着巨大的经济效益。利用“手性” 技术，人们可以有效地将药物中不起作用或有毒副作用的成分剔除，生产出具有单一定向结构的纯手性药物，从而让药物成分更纯，在治疗疾病时疗效更快、疗程更短。因此，手性药物的研究目前已成为国际新药研究
10、的新方之一，各国政府和各大医药公司纷纷投入巨资，在手性药物制剂、手性原材料和手性中间体等领域进行研究开发，抢占世界手性制药市场。此外，随着手性技术的不断改进，尤其是液相色谱法的迅速广泛应用，积极地推动了手性药物对映体的分离分析和测定。单一对映体手性药物已在治疗心血管病、肿瘤、神经系统疾病及消化系统疾病等方面得到广泛应用，包括心血管系统药、抗肿瘤药、神经系统药、消化系统药、抗感染药、呼吸系统药、抗寄生虫药、皮肤及五官用药以及激素、维生素、营养类药等 10 多种类型。专家分析，在手性药物化学品中，市场最需要、有可能会较快研发出来的药物包括红细胞生成素生血剂、干扰素和单克隆抗体、抗癌药、长效抗组胺药
11、、神经氨酸酶抑制抗病毒药物、非苯异丙胺厌食剂、恶唑烷酮抗生素、D-苯丙氨酸和噻唑烷二酮抗糖尿病制剂等。由此及彼，手性技术不仅适用于药品及其中间体原料生产，而且农业化学品、防霉剂、食品添加剂等非药物应用也将为手性化学品提供各种各样的增长前景。据报道，美国 NeutraSweet 公司利用左旋天冬氨酸与左旋苯丙氨酸两种手性中间体为原料，合成出一种新型高甜味剂，其甜度比目前畅销国际市场的甜味剂天冬甜肽还要高 40 倍，为蔗糖 的 8000 倍，食品或饮料中只要添加一点点这种新型甜味剂，即可产生纯正的甜味且食后不会使人发胖。类似这样的产品一旦投放市场，其前景难以估量。难怪有专家说，手性产品将彻底改变医
12、药业、农业化学品、化工与食品添加剂市场的面貌，其发展前景无限广阔。我国手性药物工业虽有一定基础，但在这方面投入不够，总体水平不高。对化学合成和生物合成的研究并不多，目前还没有一个真正属于自己创新的手性药物进入临床和生产阶段。中科院上海有机研究所林国强院士指出，21 世纪将是手性药物大发展的世纪，我国的手性药物工业虽有一定基础，但缺少创新和基础性研究，与世界手性制药工业的发展有较大差距，亟待加强手性技术的研究与开发，跟踪国际最新进展，加强基础研究，以开创我国手性制药工业的新局面。参考文献1 华维一.药物手性、药理作用与新药开发.现代应用药学，1993，10 （3）:4-10.2 姚光弼.质子泵抑
13、制剂的新成员埃索美拉唑.中华消化杂志，2002，22 （4）:233-235.3 杨丽.埃索美拉唑的药动学.中国新药杂志，2004，5 （5 ）:398-399.手性技术用于消化道药物治疗领域的新突破作者：佚名 科研信息来源：本站原创 点击数： 351 更新时间：2002-8-27 关键词：埃索美拉唑,耐信,奥美拉唑,替莫拉唑,质子泵抑制剂,手性技术健康网讯：作为当今世界有机化学研究领域的前沿课题之一，手性技术近些年来一直备受关注。这不仅仅是因为 2001 年诺贝尔化学奖授予了在手性技术研究中作出突出贡献的三位科学家，更重要的是因为手性技术在现代医药、现代农业、化工、生命科学、材料科学等领域均
14、有广泛的应用。而手性技术在制药领域的应用在医药产业的发展过程中具有突破性意义：通过手性技术，科学家们可以有效地将药物中不起作用或有毒副作用的成分剔除，从而让药物成分更纯，在治疗疾病时疗效更佳，疗程更短。这就大大提高了疾病的治疗标准，将疾病治疗及药物生产推上一个崭新的阶段。 何谓手性技术 7 月底至 8 月初，由阿斯利康制药有限公司主办的“手性技术及其在制药中的应用“大型学术研讨会在上海、北京、广州三地分别举行。全国范围内近千名专业医师和手性研究领域的中外学术权威共同探讨了手性技术在医药领域内的应用，专家们还以阿斯利康的酸相关性疾病治疗新药埃索美拉唑为例，研究手性技术与制药业的关系。 据来自中科
15、院上海有机化学研究所的理学博士丁奎岭教授介绍，手性分子就好像我们的左右手，组成成分完全一样，但在结构上是成镜像对称的。许多人工合成的药物分子就是由相同成分但不同形态的两只“手“组成，其中只有一只“手“是对疾病起作用，而另一只“手“的疗效甚微或不起作用，甚至有毒副作用。药物研制中将无效、低效或有副作用的对映体除去、制备成具有单一定向结构的纯手性药物的过程，叫药物的手性技术。手性技术包括手性拆分与手性合成。 丁教授说，在多数情况下，光学异构体药物中两种异构体的生物效应及药理作用有很大差别：一种异构体疗效显著，而另一种异构体疗效甚微甚至有毒副作用。早期的药物开发研制过程中对这些光学异构体药物在体内的
16、药效学、药代动力学等方面的差异缺乏深入研究和认识，同时缺乏先进的位术拆分不同的异构体，生产出单一的纯手性药物。手性技术将改变传统的医药工业，生产出具有单一定向结构的纯手性药物，药物的纯度和疗效都将大大提高，疗程也比原来更短，从而减少了病人的负担，具有药物经济学意义。 PPI 的发展 质子泵抑制剂即 proton pump in hibitor，简称 PPI，用于治疗酸相关性疾病，其抑酸作用强，特异性高，持续时间长久，是近十几年来临床应用广泛、疗效最好的药物。 在广州举行的学术研讨会上，据中山大学附属第一医院中华悄化病分会常委、广州市消化学会主任委员胡品津教授介绍，胃酸分泌的最后步骤是胃壁细胞内
17、质子泵驱动细胞内 H+与小管内 K+交换，PPI 即 H+K +ATP 抑制剂，阻断了胃酸分泌的最后通道，相对于传统的药物具有起效快。抑酸作用强且时间长、夜间的抑酸作用好、服用方便等优点。 在过去的三十多年里，阿斯利康公司一直保持着 PPI 研究的领先地位。在 1974 年，随着奥美拉唑的前体替莫拉唑的发现，阿斯利康开发了质子泵抑制剂类药物，经过纯化改进，于 1979 年最终诞生了世界上第一个质子泵抑制剂奥美拉唑商品名：洛赛克），成为第一个能高效、确切调控胃酸分泌的药物，并逐渐发展成为酸相关性疾病治疗的金标准。 从 PPI 到 IPPI I-PPI 即异构体 PPI，典型药物为奥美拉唑的纯左旋
18、异构体-埃索美拉唑（商品名：耐信 Nexium），是世界上第一个异构体质子泵抑制剂。埃索美拉唑开创了 I-PPI 时代，其控酸的效果更好，尤其对胃食管反流性疾病（GERD），其临床疗效和确切性更佳。 埃索美拉唑的早期研发可追溯至 1988 年奥美拉唑在瑞典被成功注册为药品的前一年-1987 年，从那时起；阿斯利康已开始了后续发展奥美拉唑的项目，其主要目的是为了消除病人之间的个体差异，具体而言就是快代谢型和慢代谢型患者的差异。 参与了埃索美拉唑全部研发过程的林勃格教授（Prof.Per Lindberg）对记者说，研究工作进行得非常细致而艰苦，30 余名科学家前前后后共合成了约 500 个化合物
19、，研究的主要思路就在于寻找一个药物提高其生物利用度，降低代谢，以克服高生物利用度带来的个体差异。 阿斯利康的肠胃治疗领域经理季智侃形容埃索美拉唑的发现既是研究人员不懈努力的结果，也是巧合，感觉就像是：兜兜转转不复得，蓦然回首，那人就在灯火阑珊处。原来，之前合成的 500 个化合物中就曾经有埃索美拉唑的影子，只不过当时由于实验对象和环境的差异，致使研究人员错过了它。直至 2001 年诺贝尔化学奖得主的手性技术研究成果出来后，阿斯利康的研究员在其基础上进行改良，最终得到了埃索美拉唑。 林勃格教授介绍说，如果仅按诺贝尔化学奖的手性技术研制埃索美拉唑，其收率非常低，只有 5左右，且反应条件苛刻，须在-
20、20进行。于是阿斯利康的研究人员在比技术基础上作了两点改良：第一步是改变手性催化剂的组成，用胺、酒石酸乙酯。四异丙氧钛铁和一种过氧化物作强氧化剂，使其收率由 5提高到 64%；第二步是改变反应顺序，即将手性催化剂和原料同时加入，形成复合物，产生对冲效应，并使反应能在 30下进行，使其收率由 64再次提升到 9496。最后通过纯化结晶，形成镁盐，这样做的好处一是纯化后可使其收率达到 100，二是成盐后使手性药物的化学稳定性大大提高，不致于出现消旋化倾向。林勃格教授强调，这两个改良步骤是研究人员经过反复实验摸索才得出的结果。 据悉，目前，埃索美拉唑（耐信 Nexium）已在全球 70 个国家得到注
21、册，而在未来一年，还将在 25个国家，包括中国进行注册。（医药经济报 陶剑虹 侯嘉） Nexium（埃索美拉唑镁）概述http:/ 2011 年 06 月 27 日 14:34 医药化工研究中心生意社 06 月 27 日讯 【INN 名称】Esomeprazole Magnesium【中文译名】埃索美拉唑镁【商标名称】Nexium【类别】消化道用药-抗溃疡药【化学名称】双-S-5-甲氧基-2(4-甲氧基-3，5-二甲基 2-吡啶基)甲基亚磺酰基-1H 一苯并咪唑镁三水合物【CAS 登记号】217087-09-7【分子式】C34H36MgN6O6S23H2O【结构式】【分子量】767.15【AT
22、C 编码】A02BC05【开发单位】Astra Zeneca Astrazeneca Lp【首次上市】2000 年 9 月在英国上市【作用机理】质子泵的特异性抑制剂。埃索美拉唑是奥美拉唑单一光学异构体。通过特异性的靶向作用机制减少胃酸分泌,为壁细胞中质子泵的特异性抑制剂，呈弱碱性,在壁细胞泌酸微管的高酸环境中浓集并转化为活性形式,从而抑制该部位的 H/K-ATP 酶(质子泵)，对基础胃酸分泌和刺激的胃酸分泌均产生抑制。对胃食管反流病治疗在症状缓解、抑制胃酸、促进食管炎改善方面均优于奥美拉唑。【用法用量】整片吞服，不应阻嚼或压碎。没有食管炎的患者 20mg 每日一次、如果用药 4 周症状未获控制
23、，应对患者作进一步的检查。一旦症状消除，随后的症状控制可采用即时疗法即需要时口服 20mg， 每日一次。【适应症】消化性溃疡、GERD【美国市场销售情况】美国药品市场商标名药物销售额 TOP200 表中有关 Nexium 的数据在该排序表中可见，Nexium 自 2005 年以来连续 5 年屈居第二，但在这 5 年间，该药品销售额的年平均增长率接近 10%。（见表）2010 年终于颠覆了 Lipitor 长达 9 年的霸主地位，成为 TOP200 新榜首。氨氯地平与左旋氨氯地平（施慧达）治疗夜间高血压疗效比较左旋氨氯地平是氨氯地平(由左旋氨氯地平和右旋氨氯地平组成)两个对映体中的一个。初步药理
24、学研究表明,左旋氨氯地平无毒而有降压作用,右旋氨氯地平毒性大且无降压作用,此而左旋氨氯地平可能比氨氯地平更有效,安全性更高。本研究旨在观察左旋氨氯地平与氨氯地平治疗夜间高血压患者的疗效及其对血压昼夜节律的影响。 研究对象与方法 病例选择 均为 18 岁以上的成年人,性别不限,无其他内科严重疾病,血、尿常规及肝、肾功能正常。所有入选病例均停用降压药及影响血压的药物 2 周以上,然后服安慰剂 2 周,每天早餐后服用 1 片。共 60 例服安慰剂后仍符合上述标准者入选该研究。 方法 将患者随机、单盲地分入左旋氨氯地平 5 mg 组或左旋氨氯地平(商品名施慧达，吉林天风制药公司生产)2.5 mg 组,
25、两组各有患者 30 例,每天于早餐后服用 1 次,连续治疗 4 周。观察方法为:以服安慰剂末的血压平均值作为治疗前基础血压,治疗结束时的血压平均值作为治疗后血压值。疗效评定标准为偶测血压(CBP)和动态血压监测(ABPM)。 研究结果 研究结果显示,以 CBP 为评价标准,降压总有效率为至用药第 4 周末氨氯地平组显效 10 例(33%),有效14 例(47%),总有效率为 80%。左旋氨氯地平组的结果分别是显效 7 例(23%)、有效 15 例(50%),总有效率为73%。两组间比较无显著差异(P0.05)。以 ABPM 为评价标准则显示,治疗 4 周后两组的平均收缩压、舒张压、血压负荷值均显著降低。 讨 论 氨氯地平是新型长效 1,4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂,由左旋氨氯地平和右旋氨氯地平两个对映体组成,该药可抑制血管平滑肌细胞钙离子内流,有明显扩张外周动脉的作用。我们应用氨氯地平 5 mg 与左旋氨氯地平 2.5mg,每天 1 次口服治疗夜间高血压患者。结果表明,两种药降压疗效显著且相似,治疗后各时间点血压均较治疗前有所降低,且降压平稳。两种药物的不良反应较轻,无需停药,对肝肾功能、血糖、血脂、血电解质无显著影响,均不会引起有临床意义的心率改变。总之,氨氯地平和左旋氨氯地平均为较理想的降压药物,尤其适合轻、中度同时有夜间血压升高的高血压患者。
