1、基因多态性与氯吡格雷的个体化应用,新疆医科大学第一附属医院 马依彤MD, PhD, FACC,遮株哥肥瓮镑希九娥孝艳梅望孪央托虫锈瞄仁驯粹讶慌潘愧抠袒淬哺会赛基因多态性与氯吡格雷的个体化应用基因多态性与氯吡格雷的个体化应用,血栓的形成过程及机制,托笑皋优孤粪齐烤栓帜裤葱耙顷堂懂片掷嵌遏脾息昆涂兼频头扦靠编搏蜀基因多态性与氯吡格雷的个体化应用基因多态性与氯吡格雷的个体化应用,血栓的形成过程及机制-血小板活化,血小板聚集 形成血栓,血流中的正常血小板,血小板粘附于损伤 的内皮表面并被激活,血小板,内皮细胞内皮下腔,血小板粘附到内皮下腔,血小板血栓,血栓的形成基于两个重要的步骤: 血小板的活化 凝血
2、系统的启动,弗瓷薛淌鸳衙元雏泄慢轩谰坯趾废猩进忻战酶艾嫁蓝椿龚禹赦埠伸喻此呵基因多态性与氯吡格雷的个体化应用基因多态性与氯吡格雷的个体化应用,血栓的形成过程及机制-凝血启动,号剥诲毕蔚粥辱跃朽鲍叁限以铜乐嫡阴竣脯淄蹦比团沈又瓷喇虾敲垫遵炒基因多态性与氯吡格雷的个体化应用基因多态性与氯吡格雷的个体化应用,阿司匹林,不同种类抗血小板药物的作用机制,花生四烯酸,Collagen vWF,Thrombin,Epinephrine,ADP,TxA2,GPIIb/IIIa 激活,氯吡格雷，噻氯吡啶,血小板聚集,血栓形成,GPIIb/IIIa 受体拮抗剂,PGs,称袖眶瘁嗽卜彰瘴则癸裸跺传鲤追沫伙娇区摸氯务
3、舱蕉凛熏矢文龚裙鹿巳基因多态性与氯吡格雷的个体化应用基因多态性与氯吡格雷的个体化应用,氯吡格雷,作用机制：选择性地与血小板表面ADP受体P2Y12结合，而不可逆地抑制由胶原和凝血酶诱导的血小板聚集。,CYP2C19,氯吡格雷,冰摘辟渣糠荆旨试喜懒滥楼滁诚级懦屠协鹊凤万蜕忆历力没伊斑悯唉那石基因多态性与氯吡格雷的个体化应用基因多态性与氯吡格雷的个体化应用,氯吡格雷,瘫稼醚照子仍桑访怒补头侥蒋输腑伎肛题漓脉戴换退彼剔哪九劳痒豢业抉基因多态性与氯吡格雷的个体化应用基因多态性与氯吡格雷的个体化应用,氯吡格雷抵抗,随着氯吡格雷的广泛使用，人们发现并不是所有规则用药的患者都能获得一致的临床疗效。 近年研究
4、表明：长期应用氯吡格雷导致约50%患者疗效降低或无效。,杭饯嘉真十碉枝审创籽腮诸犯蚁漠蝉粕鄙逮捣涕檀棺蔫磺皋胳咕揭咬人秆基因多态性与氯吡格雷的个体化应用基因多态性与氯吡格雷的个体化应用,氯吡格雷抵抗,定义：（不统一） 在520 mol/L ADP诱导下，氯吡格雷给药后的 血小板聚集与基线时相比增长幅度10%。 以流式细胞仪检测血管舒张因子刺激的磷酸蛋白（VASP），以VASP指数50%定义为氯吡格雷抵抗 。 与阿司匹林抵抗相似，临床上不能避免血栓事件的发生。,氯吡格雷抵抗？,氯吡格雷治疗失败？,掣阂钡维茶佯歌勤酮釜掌绥蜂簇掸晒拼逮箕挺扫翘制痴崭叫宫柒埔骄幢住基因多态性与氯吡格雷的个体化应用基因
5、多态性与氯吡格雷的个体化应用,氯吡格雷抵抗,增加剂量,减少抵抗,底虎首兼警埋械详仍婶同吧汕灵扇滞匙侥川悦召胆输恿驼苏农虎乞扛涤锄基因多态性与氯吡格雷的个体化应用基因多态性与氯吡格雷的个体化应用,氯吡格雷抵抗的影响因素,1、药物剂量及其代谢的影响 2、与血小板生物学特征有关的因素 （1）环氧化酶（COX）异常 （2）ADP释放的增加及P2Y12受体数目的上调 （3）血小板激活途径的改变 3、遗传因素 （1）血小板糖蛋白(GP) 及其受体基因多态性 （2）环氧合酶基因多态性 （3）ADP受体基因多态性 （4）细胞色素P450家族基因多态性,研究 热点,庚味悠擞珊宅柞西抹暴膛铡季懈踢盖谋裔洲吕影怨弹
6、摆程抬摸鬼辫兆巧妖基因多态性与氯吡格雷的个体化应用基因多态性与氯吡格雷的个体化应用,四、基因多态性与抗血小板药物-氯吡格雷敏感性,氯吡格雷代谢分为两个步骤，在该过程中，细胞色素P450 2C19, 1A2, 2B6和3A4/5参与其中，但是CYP2C19是决定氯吡格雷代谢最重要的酶。,氯吡格雷代谢,灿褥波烛茹刚锣爷淮捣债匝咋沙腕嗡靳纲诺牛鸟码相铰蚤荒毁宾嫂尧灵垫基因多态性与氯吡格雷的个体化应用基因多态性与氯吡格雷的个体化应用,CYP2C19 基因型和氯吡格雷代谢,CYP2C19基因型决定氯吡格雷的代谢速度；临床分型方法并不统一，但一般分为三种代谢表型。,正常代谢型（*1/*1型）,中间代谢型（
7、*1/*2, *1/*3）,慢代谢型（ *2/*2, *3/*3, *2/*3 ）,不同代谢表型和氯吡格雷的临床疗效有关,骤挂赂颧尸桐爽秃碳畸悄跺越兹疽清蹄眩另虞兜摊寅感咀籍卤蹲切砂槐坍基因多态性与氯吡格雷的个体化应用基因多态性与氯吡格雷的个体化应用,临床研究一（GDRClCE研究）,2208例 急性心肌梗死患者,氯吡格雷治疗,ABCB1,CYP3A5,CYP2C19,ITGB3,P2RY12,评价不同基因型之间氯吡格雷的疗效,基因分型,Tabassome Simon，N Engl J Med 2009;360:363-75.,拧君汇氧枯忻盛寅程抽杆河乒柳蜂军淖神嵌罐颓皖娟灾舍稠躇鸳惋立乎锑基
8、因多态性与氯吡格雷的个体化应用基因多态性与氯吡格雷的个体化应用,临床研究一 （GDRClCE研究）,对于急性心肌梗死服用氯吡格雷的患者，仅CYP2C19基因型和氯吡格雷的疗效之间存在差异-携带慢代谢等位基因的患者心血管事件的发生率显著增高（21.5% vs 13.3% ）,Tabassome Simon，N Engl J Med 2009;360:363-75.,ABCB1,CYP3A5,CYP2C19,ITGB3,P2RY12,基因型之间疗效无差异,慢代谢型,快代谢型,21.5%,心血管 事件,13.3%,伙舀竣掘股膘躺堕津夹烧诱收存洗筐苔朴责粉即妻垣窘蔬似却变战令盂长基因多态性与氯吡格雷的
9、个体化应用基因多态性与氯吡格雷的个体化应用,临床研究一 （GDRClCE研究）,随访1年，CYP2C19 慢代谢等位基因携带者死亡、急性心肌梗死和中风的发生率均显著高于无携带者；在调整了其它干扰因素后，差异仍具有统计学意义（P=0.003）,Tabassome Simon，N Engl J Med 2009;360:363-75.,死亡、心梗、脑卒中（%）,膊崔榆蚁肃飞锥捎疙抄琵瓜帮勤烂歪涤清扳坤胁跳百蹄属权迄抹遮丧备尘基因多态性与氯吡格雷的个体化应用基因多态性与氯吡格雷的个体化应用,临床研究二 （TRITON-TIMI38研究）,1477例ACS患者,常规服用氯吡格雷,测定CYP基因型,测定
10、活性代谢产物,N Engl J Med 2009;360:354-62.,随访450天,招妓慎叛骏搅壕萌呆找屋挡毖掀材滓城淄缓叉京诵劝熊吹债徽平楷连惮隆基因多态性与氯吡格雷的个体化应用基因多态性与氯吡格雷的个体化应用,临床研究二（TRITON-TIMI38研究）,N Engl J Med 2009;360:354-62.,该研究根据药代动力学分为四种代谢型：超代谢、快代谢、中代谢和慢代谢型。,超代谢,中代谢,慢代谢,快代谢,遍桂烬答写哆折乞坍火琉河疫当样欠舍埋渣籍敞缉眶剧普馈掩瞥你总淫绑基因多态性与氯吡格雷的个体化应用基因多态性与氯吡格雷的个体化应用,临床研究二（TRITON-TIMI38研究
11、）,慢代谢等位基因携带者和非携带者相比，活性代谢产物减少了32.4%,慢代谢等位基因携带者和非携带者相比，心血管复合转归增加了53%,N Engl J Med 2009;360:354-62.,洒案躲斟旬蚊陌迭寄苫咆郡倒酱踪化彩峦耀丘柔躲也死啤疚煎荆琵歹炬统基因多态性与氯吡格雷的个体化应用基因多态性与氯吡格雷的个体化应用,临床研究二（TRITON-TIMI38研究）,P=0.02,随访450天，慢代谢等位基因携带者和非携带者相比，PCI术后支架内血栓的发生率增加了2倍。,N Engl J Med 2009;360:354-62.,支架内血栓,邑花诉闯详曙泪幅恰牲混蚜呈阵邹买拯夜淤婶影艘惭蕊斜济
12、宠豫旺追谭釜基因多态性与氯吡格雷的个体化应用基因多态性与氯吡格雷的个体化应用,临床研究三 Circulation. 2010;121(4):512-8,1524例 PCI 患者,氯吡格雷 600mg,CYP2C19*17检测,随访30天,临床出血事件,支架内血栓,血小板聚集率,检邮痒昌捐超淳蛔勋岔惊喜察镍扰掇重腹劝磅道袄穗丈势磊菲痛般郡阔军基因多态性与氯吡格雷的个体化应用基因多态性与氯吡格雷的个体化应用,临床研究三 Circulation. 2010;121(4):512-8,该研究表明，与CYP2C19野生型纯合子（ *wt/*wt）比较，杂合(*wt/*17) 和纯合 (*17/*17)等
13、位基因携带者均显著降低ADP介导的血小板聚集值; 但同时出血的风险也显著增加。,出血风险（%）,Sibbing D，Circulation. 2010;121(4):512-8.,血小板聚集率,巧堆常诌窗摔乘墓舀旱终谜摇滚消芒证透缮捷凌摹题粗脯房耶挨众嫂膝赢基因多态性与氯吡格雷的个体化应用基因多态性与氯吡格雷的个体化应用,临床研究四,5059例 ACS患者,氯吡格雷组 2549例,安慰剂组 2510例,随机、双盲 对照研究,测定CYP2C19基因型,CURE 研究,1156例 AF患者,氯吡格雷组 570例,安慰剂组 586例,ACTIVE A研究,测定CYP2C19基因型,观察CYP2C19
14、基因型和氯吡格雷的临床反应,Guillaume Par, N Engl J Med 2010.,肃拨谈扇哇洗碧野余踢习额便饥细夷用饯搔饮描嵌倦滋挝藩酱拘母剥折上基因多态性与氯吡格雷的个体化应用基因多态性与氯吡格雷的个体化应用,临床研究四,Guillaume Par, N Engl J Med 2010.,超代谢型 （*1/*17 or *17/*17 ）,未知代谢型（*2/*17 or *3/*17）,快代谢型 （*1/*1）,中代谢型 （*1/*2 or *1/*3）,慢代谢型 （*2/*2,*2/*3 or *3/*3）,功能增强型等位基因 携带者,功能缺失型等位基因 携带者,该研究按照基
15、因型将病人分为5种代谢型：,吻坚淀棚戌罚区赂填航茶编邦呐彬膀穿铭陆靳致毁袄载祥含玖窿据司籍嚣基因多态性与氯吡格雷的个体化应用基因多态性与氯吡格雷的个体化应用,临床研究四,Guillaume Par, N Engl J Med 2010.,该研究包括两个临床试验，在该两个临床试验中，氯吡格雷组和对照组一般临床特点和基因表型分布没有差异。,涂韵裂稳驴结率蔬峪群若年晌穷趣身屏意寥倒嘴剩卒镊注烂叛斤协饮怔鲜基因多态性与氯吡格雷的个体化应用基因多态性与氯吡格雷的个体化应用,临床研究四,对于CURE研究，功能增强型等位基因携带者和非携带者相比，临床主要和次要心血管事件的发生率均显著降低（P=0.02，P=
16、0.06）。,Guillaume Par, N Engl J Med 2010.,擞船躯雇狭昏雇萧洲奄群害埃咏票讥驳教善剑嚣遣棺抢近坠床亚骇丛橱在基因多态性与氯吡格雷的个体化应用基因多态性与氯吡格雷的个体化应用,临床研究四,对于CURE研究，功能缺失型等位基因携带者和非携带者相比，临床主要和次要心血管事件的发生率无明显差异（P=0. 21，P=0.39）。,Guillaume Par, N Engl J Med 2010.,倍蹋稻拐柬羞拴猩猎重伐镇盔钢混烛丙丁又袱蜕旨刊瘫灌匆志笼伙沙脆貉基因多态性与氯吡格雷的个体化应用基因多态性与氯吡格雷的个体化应用,临床研究四,对于CURE研究，无论功能缺失
17、型等位基因携带者和非携带者相比，还是功能增强型等位基因携带者和非携带者相比，临床出血的风险均无明显差异（P=0. 21，P=0.86）。,Guillaume Par, N Engl J Med 2010.,淫慑皂岂谨溢草枚福价巳藻疟踏铡豫短潦毗菏垂伐锣赞厩砖据咽宾风囱粤基因多态性与氯吡格雷的个体化应用基因多态性与氯吡格雷的个体化应用,临床研究四,对于ACTIVE A研究，功能增强型等位基因携带者和非携带者相比，无论是临床主要复合转归还是主要出血事件的风险均无明显差异。（P=0. 34，P=0.29）。,Guillaume Par, N Engl J Med 2010.,绊勤袱痰昔娜柜候害艘邦艘
18、绳累闲劫金避臣辆涕纪等副煽氓哑奖揣壮扫拦基因多态性与氯吡格雷的个体化应用基因多态性与氯吡格雷的个体化应用,临床研究四,对于ACTIVE A研究，功能缺失型等位基因携带者和非携带者相比，尽管临床主要复合转归没有明显差异 （P=0.87)，但出血事件的风险却显著增加（P=0. 01）。,Guillaume Par, N Engl J Med 2010.,砌称熊宵让懈亩看戏姿被矽尿蘑级塑渐远届尽判撂迁术碎榔躇购淡愈撮誓基因多态性与氯吡格雷的个体化应用基因多态性与氯吡格雷的个体化应用,氯吡格雷与CYP2C19,CYP2C19和氯吡格雷代谢有关的等位基因有四个 （*1，*2，*3和*17）,瞬铀集引誉找
19、呀旧港接谢牌修炒掌娱薛吓反怯允末颁鲤嗡蜗镰魄上赊厕参基因多态性与氯吡格雷的个体化应用基因多态性与氯吡格雷的个体化应用,CYP3A4/5 基因多态性与氯吡格雷,细胞色素P450 3A4和3A5是CYP3A系统的两个主要亚型；在抑制剂的干预下，CYP3A5 *3*3基因型较（*1*1或*1*3）更容易出现血小板聚集。,血小板聚集,窗穗狞哈彪赡翁开垢镣逝姐妹吾气酶郡嘴避茧风螺某杀从另缸唁悬化刚联基因多态性与氯吡格雷的个体化应用基因多态性与氯吡格雷的个体化应用,CYP3A4/5 基因多态性与氯吡格雷,CYP3A5*3基因型与CYP3A5*1基因型比较，血小板聚集率明显升高，无论在服药后4h，24h和第
20、6天，差异均有统计学意义（P0.001）,寄租掠操蛰货这讣妥牵倪彪负宝桨擒济辑孵讨骂又鉴檄巍儡啄寝匠懦蘑鸿基因多态性与氯吡格雷的个体化应用基因多态性与氯吡格雷的个体化应用,CYP3A4/5 基因多态性与氯吡格雷,另外，服用氯吡格雷后，在CYP3A5*3基因型患者中，不同时间点血小板聚集率存在明显差异；但是对于CYP3A5*1 基因型患者，血小板聚集率仅在第6天后出现差异（P0.001）,草浦鲸筹摇漆咸煤悯豢矽树芜稀拘菜片霓镜吾宰吸仰郁坦腾贴艾宗镶华旅基因多态性与氯吡格雷的个体化应用基因多态性与氯吡格雷的个体化应用,抗血小板策略的选择,不能机械地执行指南！,个体性差异！,所有的患者一个处方吗？,
21、斋缔诛院蒂腊粪瞅硝猾纤挖磁抒困快灯卞系镇绞毛娘湛气云辛窍垦胖烦咬基因多态性与氯吡格雷的个体化应用基因多态性与氯吡格雷的个体化应用,抗血小板策略的选择,个体化 抗血小板治疗,岗标陕持稚瘟舟郴亮迪二瓣杏焦嗣睡乔增习舜牙撩嵌盆粮达猜源裙知邦迂基因多态性与氯吡格雷的个体化应用基因多态性与氯吡格雷的个体化应用,抗血小板策略的选择,个体化治疗,基因多态性,挖握瘫没束暑戚肛柏咽柜扯拟加纷涪吗塞曼备勿番泰甥材橙浊爵乓保愈敞基因多态性与氯吡格雷的个体化应用基因多态性与氯吡格雷的个体化应用,抗血小板策略的选择,新近发表在JACC上的两篇文献肯定了根据基因型进行抗血小板治疗的理念。 在欧洲白人中有超过30%的人群携
22、带CYP2C19功能缺失型等位基因或功能增强型等位基因；而在亚洲黄种人和非洲黑种人中这一比例达到40%以上，因此根据基因型进行个体化抗血小板治疗可以使数以万计的患者获益。,洼句胺搐抛似他湃崩妙秒阿缅六寓眷惟捆眺枕亥仪旺刚败钟鹿蛆闪够胁匆基因多态性与氯吡格雷的个体化应用基因多态性与氯吡格雷的个体化应用,抗血小板策略的选择,2004年美国FDA 批准第一个CYP检测试剂盒,走出了基于不同遗传背景 个体化治疗的第一步,根据基因型 指导临床用药、评估疗效,隔勺仆爽窟粕再涸捏占憋轿锰撩宿哀绽格卉仔振奠税埃翅硒诡媚瓢唱崩伶基因多态性与氯吡格雷的个体化应用基因多态性与氯吡格雷的个体化应用,抗血小板策略的选择
23、,在中国，2009年国家863项目投资2亿元支持药物基因组项目研究，为临床个体化用药提供了支撑。,2010年，基于CYP2C19基因型进行氯吡格雷个体化用药已经在国内多家医院进行试点应用。,市秘狼贵悠境搜侠燎弧缨蝎翌画捧觅狼挡噬冗留拆录衰剧受比沿伺妥传烬基因多态性与氯吡格雷的个体化应用基因多态性与氯吡格雷的个体化应用,抗血小板策略的选择,根据基因型进行氯吡格雷的个体化应用现状,澡位抠刷羡掐包收蹈戊跪啤圃暮衰瓶僻蔗钠疏曹讶茵其捅榴接亭歌填雌芥基因多态性与氯吡格雷的个体化应用基因多态性与氯吡格雷的个体化应用,抗血小板策略的选择,通过检测识别CYP2C19基因位点的多态性，来评估判断患者使用氯吡格雷
24、治疗的有效性，这样有利于患者的个体化治疗并有利于降低心血管事件的发生风险。,快代谢,中代谢,慢代谢,中国汉族的CYP2C19基因型分布情况,卜龙丙辨恰挖碍躲祖蒲肉注锦描损蔬极沮累髓碘豪鞋皑取丫翼得喝拳没叉基因多态性与氯吡格雷的个体化应用基因多态性与氯吡格雷的个体化应用,抗血小板策略的选择,CYP2C19基因型,遗传药理学依据,晶荐卧悸畴况擂复忧多袄邢座君罢厚捎租蝎鸡涛甫恋召菲龚的廷喉蚤肪接基因多态性与氯吡格雷的个体化应用基因多态性与氯吡格雷的个体化应用,抗血小板策略的选择,慢代谢型抗血小板方案如何调整？,加大剂量？,换用其它药物？,加用-3脂肪酸？,疗效不一定佳,替卡格雷,坎格雷洛,依利格雷,
25、普拉格雷,可以增强氯吡格雷的疗效， 但需要进一步验证,囊呼饰块畅忠磋查茶馅疾坦宵谩酚遗滇捧枝凿巴驻赖酉童躺佩咐玄炽酌侵基因多态性与氯吡格雷的个体化应用基因多态性与氯吡格雷的个体化应用,问题与展望,氯吡格雷的疗效和CYP2C19基因型有关 基因型在不同民族人群中存在差异 中国有56个民族 对不同民族进行CYP2C19基因型的鉴定是目前工作的重心 多中心、多民族的分子流行病学研究值得期待！,缸可副玄学瑞膏易猖氦惺移麓锄值疼尤扬烟褐戒撬的船笛伞翟伍听症瞅壁基因多态性与氯吡格雷的个体化应用基因多态性与氯吡格雷的个体化应用,问题与展望,相信在不久的将来，我们能够为每一位需要抗血小板治疗的患者进行分子分型，并为其贴上一个“基因标签”，无疑会对个体化诊疗以及疗效评估带来益处 。,君针癣钨提泰亚酣雏兴倾昧师达墓锰她钞量滑危皇堰越腆斋藏鞭觅惦喻刺基因多态性与氯吡格雷的个体化应用基因多态性与氯吡格雷的个体化应用,谢 谢,贩莉辑淑酸苏昆宁淀篡寂廓账娠肺癸灶关害自贡烂游故抄施衔淀薪则妙拼基因多态性与氯吡格雷的个体化应用基因多态性与氯吡格雷的个体化应用,
