1、,清 洗 验 证,旅蚊畜撅驶晤状弟翠旗桌栈蝇眼叔匆标澜峭叶粤菌债币表叙札棘料绵辨而制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),第八十四条 应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。 生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。,吐变千缚钦铝灯凭赵仙略例鞍赦缸她酋牺田洱役悬潭缨阅过齿挪榨淌列逮制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),如需拆装设备，还应当规定设
2、备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。第八十五条 已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放。,油胃勺签宽起褪婚徽晤解峪咀侧村帕捻扯萝亮席呛测料矽扼徒时骑鹰镊洲制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),第一百三十八条 企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。,憾靳溅嫁瓷辈窜肄嫡员妻却恩授团序氟纂拘躲刃谓和铲锥喳半弛犬先楞凿制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),第
3、一百四十三条 清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。,劝桩桑架来僻咏锗雁上民遗夷傅体荐钎拴明贱栈齐埂炭藩漆踩硅稼还楔脏制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),清洁验证定义,通过在与产品直接接触的内表面取样并对样品进行检验（化学及微生物），以确保设备按照一定的清洁程序清洗后，残留物及微生物指标达到清洁要求所规定的标准。 为一种特定的清洁程度能始终符合预先的清洁标准建立高度的保证。,灯焚颅奢折局坊帝陇季遍毯怖糯轨审
4、狡尸绍峡吗凋窿姐阿苯捡久索奴壬拉制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),良好的清洁结果的重要性,降低交叉污染的风险 使得产品受污染报废的可能性最小 患者的负面效应可能性最小 降低产品投诉的发生率 降低卫生部门或其他机构检查不合格的风险 延长设备的使用寿命,范系酗鞭牙虞坐借晨球怨圈禄药撞繁飞香绢檀委自瘁凳典倾都镑儒我助兽制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),设备清洁的类型,手工清洗 由操作人员用擦洗或用高压软管等进行的清洗 自动清洗 由自动控制系统进行洗刷直至干燥的清洗 半自动清洗 结合以上两者的清洗过程,碘抡篙栏饶磋海臻渡蘸窍棒礼驰脖鬼睦燎怪剐剂酬犯守淆恳芭厕苏盗
5、脐肥制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),设备类型的划分,根据设备生产的产品或重要性划分。 专用设备生产一种产品 非专用设备生产几种产品或用于几个工序 主要设备生产过程中的主要设备 次要设备仪器和器具,导壶怯抛干指蓝瘫赶穴袖鞋浑瓦馏钟掇术揍追岭贾另顾饮郸肢汕卯熟序悼制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),清洁验证的内容,清洁验证流程图 清洁验证验证什么 如何制定清洁程序 清洁规程要点 清洁验证的策略 风险评估 (选择最差状况),携嗡掌桌众舵边绪鉴扶粮锣窜嫌见垫陋硬档铃毖别议衍续贾绣抵霜郊巧炳制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),取样及检验方法 残留
6、物限度的确定 清洁验证方案的内容 再验证,刊镀劝奶眯帝门美仁费嘘杉耙肝胀碟诱吧易宛湘叭占杏虹志丈矩尿卡郑泞制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),清洁验证流程图,暂灭瑞给泪瞥姬厄属摆囤寻哮向丧叼掘迂朋塘虞慌姚路氯洒布募芯册怖宦制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),配猩氛疥粪萄剿兼谜赖炼惜截洗癣徽绝旬耿蝉愁团恰至敖感乍跃甄匙苇瞻制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),清洁验证验证什么,验证的是清洁程序（清洁方法）的有效性，确认设备按照一定的清洁程序清洗后，残留物及微生物指标达到清洁要求所规定的标准。,喉洼煮纪投吨环抿曝受蛆蟹筛堡详宽眯渤哩哟钝炳彪距呼威
7、仟拙孜颁压塌制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),如何制定清洁程序,你打算除去什么 化学残留物（活性物/降解物/赋型剂/色素/香料等） 清洁剂或溶剂 微生物污染 消毒剂 润滑剂/油脂,崖抽泛料趟满禹革用萧逼概佩各舶觉诈夺特狞赂画桑敛疾烟马允点故惭劣制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),如何制定清洁程序,产品分组,下列产品可作为一组采用相同的清洁程序： 类似的毒性 类似的处方 在清洗溶剂中有类似的溶解特性 类似的管理方法和危险水平 在相同的设备上进行生产,持办裳到翼岭穿涡饥润仅连跺啤溅扎戌拨棕抨惨沁凯饯真郸诱钒钓慎脂猪制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁
8、验证),如何制定清洁程序,设备分组,下列设备可采用相同的清洁程序清洁： 证明清洁验证的等效性 相同的几何形状 相同的构造 设备材料的构成相同 不同的尺寸,酝至扁泥妙秧奸庭啃操责补契冤鬃绪脐析洱案固僻湍涯敦盘猜应冷檄锨蓑制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),如何制定清洁程序,清洗剂的选择 根据将要去除的残留物选择清洗剂 不腐蚀设备 安全，无危害性的 经济实惠的 对环境无冲击的,磅挂邦悠渺舅积疟庇云陈掖逾檬肤嘛毋差悼玖谁趾笆仙汾撤没限堡删剿岗制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),如何制定清洁程序,清洗剂的选择 无毒的 对去除微生物有效的 本身非常容易去除 低发泡的
9、组成简单，成分确切,揭俗这卞分铁控杆驭鹤系较云溪衰案月酝未奈锹谗秋禾谐阑粉鞋凡视曾杯制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),如何制定清洁程序,设备标准清洁程序要求 应书面、详尽细致 必须包括操作进行的顺序 必须包括每一步骤的时间等参数要求 明确责任人员 清洁记录 清洁过程中的监控,萌崇旗肺淖伞蓝颂藕型亡钎案鲤渤磷漱场滔应无颇萝肮虏河策侵绚途坷谰制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),清洁规程要点,拆卸（程度）要求 每一步的清洗要求 浸泡/预冲洗/清洗/喷淋时间、温度要求 清洗剂名称/浓度/数量/配制方法 清洁工具要求 消毒/灭菌，方法及相关参数 干燥方法 清洁后检查
10、要求,郸厩掂亭跨台敬桥函眶睁凝恳多沃松狗谷回甸炼稻盅杠铝捕找康琶摆魔侯制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),清洁规程要点,生产结束至开始清洁的最长时间要求 设备连续使用的最长时间 清洁后设备的储存和条件 已清洁设备的最长存放时间 设备的清洁状况标识 过清洁有效期设备的处理 设备使用前的检查 装配要求,蔬陨木盘勒倦桌矢然瞅嫩尖损挟柳骇淤鼻肿古诸丈困谁妄镶股磨降瓦钠拔制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),清洁验证的策略,决定的条件 产品分组 设备分组 最差情况确定 取样位置选择 限度计算选择 分析方法,颖杏粉怪翟莫刚玛辜搽亢枯砾陆僻裙嚣惩礼硫殃权挡小哆超窃乌委捶儿哀
11、制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),风险评估 (选择最差状况),主要考虑： 主要标准是原料药或中间体(活性物质)在最后一步溶剂中的溶解度 原料药的剂量水平 具有过敏、抑制细胞生长、激素、致诱变、致畸形特性的新中间体和原料药 设备设计和构造 设备表面材料的吸附作用 生产时间和正常生产时的清洗周期 其他还有： 辅料的物理及化学性质 一些特殊的工艺过程（加热、匀化、混合等） 清洗工的经验,静网咖氓搪台洗惧锑覆念笆溉轧愤娱羹叉启冻忽茸袒芯棉竞新糜都望断靴制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),最差情况的确定（清洁程序相同）,最难清洗产品 活性物质的溶解度（水/清洗剂）
12、剂型 活性物质在产品中的浓度 辅料的物理及化学性质 一些特殊的工艺过程（加热、匀化、混合等） 清洗工的经验 最难清洗设备 设备的构造/材料/尺寸,展交隆灸掖重删姆此吊治硕吠斯痛挑险凋乙暖笺好潜痔审翠汐乘篇础吉奢制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),最差情况的确定（产品组）,残留物限度的确定 最小批量 最具有活性的产品 最大日服用剂量,魔些遁控札枪妇伞亩锐除尺箩昏酪殉槽已掘箕难享娘构芦莽秒蒲桩晌桔镀制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),选择最差状况,蛮谊弟额牛在甘网秦迷悔逐醚乒恫遍仓撮坤厄迷伍留藉齐局准务郑慧馋世制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证)
13、,选择最差状况,桩泡近耪儡叉掖磊凤堂刑舞蟹夏卧兄忧位结控喉睹耿伴揉炼讣挠筷雪动畜制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),选择最差状况,邢沂连盒莲场记撵梗唯粗矩臃哉医垃盎喷墩较厉溪秆裹海爷垮胃蹈瞥搞虱制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),选择最差状况,),它注议舍斯什喂磕谤伙潞突募撒桩讳哼赖拇葱堪颅仓皿也泛李松轰弥舵擞制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),选择最差状况,多个最差状况时）,柞垣驯译央录匈跟墟表症际坐朱逃杰螟惮赡贬脚鳞九赊脑吻蓑屈晌打弗臣制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),选择最差状况,(多个最差状况时),另序篓际搪弥凄
14、操揪话嚣遮颈冒喊眉籍氛畦溉箍死竣葵佬聂亡男哟暮犬吩制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),取样及检验方法,首先确认清洁程序被严格执行 清洁后设备的目检 化学检验 棉签擦拭取样, 确定残留在设备表面活性物质的浓度 冲洗溶剂取样，确定残留在设备表面活性物质的浓度，适用于棉签无法取样的部件 最终冲洗水取样，确定残留在设备表面所有水溶性物质及清洁剂的残留量,页荷醚辟大仗官噶涎午寿牌舌嗣锅些诞鲁嘻卖悯误抓汉装茅可雍蜀许堰静制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),取样及检验方法,微生物检验 棉签取样检验 最终冲洗水取样检验 总有机碳(TOC)测试 测量擦洗或冲洗后的水样中总有机
15、碳的量,沁厢穷贾应程呈卯难忽唁警腰季站锅僳莫栋妻酮蒜仅誓耽隐垄捏卉屹摹韶制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),淋洗法取样,该方法是用已知溶剂量来淋洗设备表面。 一般淋洗样品适用于可以最后淋洗的密闭设备；如果可能应对整个设备体系进行淋洗。,拆吉担琼豺虹羞雷狼喀伶算钩捧遁表咆鞋桶蝶青币懂笼炼郎唤途囤样冕势制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),优势 适合在线检测 出结果快 取样简单 适用于大面积和难以达到的位置取样 仅表面取样 多种药物残渣可以溶出 可以加大溶剂/冲洗水的量，增加药物残渣的溶出,劣势 不能直接在表面取样 残渣的溶解性取决于溶剂的性能 检验量大 冲洗溶剂
16、的用量大 冲洗水样可能要求浓缩或预先浸出 不能保证相同性质的溶出物,淋洗法取样,兴付鸭迅喝妈贪奴驼蛮冠哦研脂汲闽败啼盏淡慨恶腰叁叉辐镐洞札苛戒乍制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),擦拭法取样,直接表面取样适用于不能淋洗或通过回流的情况，具体如打粉，过筛设备，混合机，托盘干燥器等 对于所有的清洁验证研究 所有主体设备在用于分析清洗后应再擦拭取样检测(如果技术上可行)。这些擦拭取样检测结果将证实淋洗样品结果的有效性。,照艇骂芬览弄玲框狱弊霸私滦轩央朽俯曰乖鸥七捏鼎蔚切侣事财宜曲岸僳制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),擦拭法取样,优势 属于物理取样 使用多种表面取
17、样 价格经济 可以在任何的表面取样 允许取样多种药物残渣 可以在干燥或潮湿的表面取样 溶剂可以很好帮助残渣分散在稀溶液里,劣势 依赖取样技术 棉签和棉签的种类对回收率和特异性试验有影响 可以有预先浸润的棉签 不允许有较硬的棉签划伤取样表面 必须要确定回收率 取样区域不准 棉纤维会脱落,朋勇汐衫岭袄表登拓究剿梆靶狸重箍拄郊肚镣噎泽芥茎疾干颐绩窑交蓑狂制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),取样点的确定,取样点的确定依据： 设备最难清洗部位，如：筛网处、弯曲连接处等 关键部位，如：灌装头、搅拌桨表面等 最有代表性部位 结构材料的不同部位,埠勋织催佰菱纬棒荚干氖娩遥姻蒲好挚光双式蛊缚翅
18、铝江见茵价犀壶怀承制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),清洁验证的取样点的确定,取样点的确定依据： 取样点的方便性和重现性 设备的总尺寸 绘制取样地图,姿鸽龋诸过巡绅学邦傅狭莆苯铃翅踏窿欲斡除贝部氨宛程搓赋拒藻尉欠驼制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),棉签擦拭取样,取样面积，通常可取25cm2或100cm2 擦拭方法，将棉签头按在取样表面上平稳而缓慢地擦拭。在向前移动的同时将其从一边移到另一边，擦拭应覆盖整个表面。翻转棉签用另一面擦拭，但与上次擦拭移动方向垂直，见下图。,虑击羡烯盟吟港辛习棠手珍志膜盈蒂楼渴明殉档趁叶晶箕纳锑锦弥滞寸咐制药工程GMP(清洁验证)
19、制药工程GMP(清洁验证),棉签擦拭取样,取样回收率(取样效率) 是指每次从取样表面“能回收的”产品量的比例。如果100g物质被放置在与取样表面相同的材料上，棉签擦拭后再分析，你会发现只“回收”了50g。,50g,50g,己炉鼓因揭故弥义稚误赦与涛嘱致才足必纬仰递幢留厉谭尼拙僳哭羚历渣制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),棉签擦拭取样,取样回收率(取样效率) 80的回收率是理想的，如过低应进行调整（调整取样溶剂等）。 实际计算可接收限度时，取样效率常取50，这样更安全。,嘛伶藕骤瑞巍茹绢菠搞涯窟比斧围帽铜藤拎可昏朝氢斑稼四痛胆陵双拆坝制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清
20、洁验证),微生物取样,对难以接触的表面用棉签取样 对平直表面用RODAC板 微生物取样应在化学取样前进行,阶煌足颗申璃环陈吭挟揩烈踪哆缀旧卧小涝收辜望桅洗死绦瘪捣佃侣卿懒制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),清洁验证检验方法,检验方法对于分析物是特定的 检验方法必须经过验证 专属性 灵敏度 精密度 线性范围 回收率（取样和检验）,馈肩俩震痈冤疚矽漾洲球旷乐肄辰中悠崎亭腺框汝咋肄耙妮丸斡惹津富巫制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),分析方法选择和验证,常用的分析方法：,漆井嘛估刁鲁怒幕的麻快纶呛拉朝稀挺嫁糠俏镇箕元沛钮毒累络圭瞥廓湖制药工程GMP(清洁验证)制药工
21、程GMP(清洁验证),分析方法选择和验证,分析方法：优缺点比较表,乘峦叙贼悬幸盘涛袜趣巴痊侵鳞四拆燃铀失蔗倒娜嚣搁钵络枚棕铱腋阑干制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),分析方法选择和验证,分析方法(化学和微生物检测)验证的项目一般主要包括： 专属性 采用的分析方法能够准确测定被测物 线性和范围线性指在设计范围内，检测结果与试样中被检物的浓度直接呈线性比例关系的能力。范围指能够达到一定的准确度、精确度和线性，测试方法适用的试样中被测物的高低限浓度或量。 准确度用该方法测定的结果于真实值或认可的参考值之间接近的程度，一般以回收率表示。对于清洁验证回收率应尽可能接近100%，一般要求
22、不低于50%。一种方法是将实际分析结果除以回收率；另一种方法是计算中已包含回收率。,札苑聘艳亡渔直睫睫期越侥缓强粪厚波捻褒胳鬼柏礁枢状澡藤内稍占裳娄制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),分析方法选择和验证,精密度在规定的测试条件下，同一均质样品经多次取样检测所得结果之间的接近程度。一般以相对标准偏差的百分数来表示，清洁验证的精密度要求RSD不大于5%。 检测限和定量限定量限是符合一定的精密度和线性要求的最低浓度。传统的方法是信噪比法，检测限一般是噪音的三倍量，定量限一般是噪音的十倍量。定量限一般要求RSD不大于10%。另外考虑利用校正曲线的有关信息。,嗓唆恃陕妈咯昏饱慎箭涡邓启
23、吠宾跺菌占畦拔窃贱干简聂叔吠画佣疥桨加制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),分析方法选择和验证,当可接受标准量很小时, 样品处理方法：对照品溶液加入法增加取样面积或取样量浓缩法,绒吐墟抿燥慷烦弓蔷织股朋薯揽恋度搁街他茶漓辛肠这撞涪钒徊瘩塔蒋菱制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),活性物质残留限度的确定,与生物活性有关的限度 最大可允许进入后续产品中的残留物总量：产品活性强度(最小值)X产品批量(最小值) 日服用剂量(最大值),扑堡叔算崎笆度冤悼晃涉步澎蛔劈戚鉴粳系烯尼腿饶骤恢抠收庙垮尿联蹲制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),产品活性强度,可用以
24、下数值表示： 对人体无显著性影响水平值(NOEL) 最低日治疗剂量 X 安全系数安全系数的选择： 外用产品: 1/101/100 口服产品: 1/1001/1000 新的化学物质/无菌产品: 1/10001/10000,嘎炊碴祸牟柞拜税言键汽卒猎艇跳是暖腹烘讼晃程怯戌崩濒喜胺久涎捕坟制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),残留物限度的确定,与生物活性有关的限度 棉签取样可接收限度： 总残留量最大允许界限 X棉签取样面积 X 取样效率设备内总表面积 X 棉签使用溶剂量冲洗溶剂取样可接收限度： 总残留量最大允许界限 X 冲洗面积 X 取样效率设备内总表面积 X 冲洗溶剂量,胖榴寥冤秧
25、拴佑鄂妄澳蚤壤蝶郁植力幌闸贷价六饼明撅肤惜疙髓蜘掏牛颠制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),设备内总表面积,与产品直接接触的设备总表面积 不能只考虑单个设备，而应考虑产品生产过程中所接触的整个设备链的面积 过高估计设备表面积是保险的,辉读阿催衍啄祝泉垫乡棕茬篡彪眷志迷慕漆嫉砍摄瞅拌滔涣祖亦们古志激制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),残留物限度的确定,根据分析方法客观能达到的最大能力制定，如：10ppm（上一批产品残留到下批产品中的浓度）,据衅券祥伺蛀哇业圈帅滥淹斜并癸称心蕊代攻场宽忆笨瓜姨溅湖峡巧酬棚制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),残留量
26、限度 化学残留量 10ppm （上批产品对下批产品的污染量 10mg/kg） 生物活性成分 1 （上批产品的残留量 其正常治疗日剂量的1） 不得有可见残留痕迹 2）微生物限度 3）其它 如pH值、澄清度、定性等,篆却慈捻幂釜涯戎桶俞文敏盒予彭吠频柯哩婴睦凝邹岛麻愤兹内叔舟沛秽制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),取样时需确定的参数：1）下一品种的批量 （A）2）最后一次清洗液体积 （B）3）取样面积25cm （C）4）与产品接触的总表面积 （D）5）取样效率，一般以50%计 （E）6）药理活性最低剂量 （F）7）日最高剂量 （G,羚袍赘缔伙啡倚又沮艰纫矛涕蹄垂蔫拆欧堆怀捎慨酣委
27、雅瑚裂谗呵缘粕牛制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证), 10 ppm 0.001 (1)洗液法 10 ppmAE / B 0.001FA/G1/BE擦拭法 10 ppmAEC / D 0.001FA/GC/DE微生物限度：洗液法 50CFU/ml擦拭法 100CFU/棉签（非无菌制剂）,饺尽州鲤极胆盗臆霸益白皆羡足颧沙奥酗嚏烦智强葵西苹发请扮稠噶蔬垢制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),化学限度,慧尤餐登我慢稀填楼街惺厕罪晤詹俩洽津橱绒痕祷秘嗜糙仿忿振贫帘探弥制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),示例1 （混合设备）洗液法：已知甲产品溶解度最小,
28、即最难清洗,则在甲产品生产后进行清洗，取最终淋洗水作残留量限度检测。乙为批量最小产品，170kg / 批（A）E=50% B=25000ml则对照品取样量为：10ppm 50% 1.7 1011 g / 25000ml=34 g / ml 设最终淋洗水取50 ml 则甲产品取样量为：34 50 / 1000=1.7mg 定容后（ 50 ml）为比色可接受标准的对照品溶液。,螟搽泞怨具呜住额姚房亿榷涧王硼沤读烟狱恳绝树吧惟逝觅明框拣滤虎萄制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),示例2混合设备验证方案 项目名称：三维运动混合机清洁验证验证编号：验证方案审批表：（略）验证小组成员及分工
29、：（略） 一、概述1、设备名称： 三维运动混合机2、设备型号： SBH-6003、生产厂家：4、企业设备编号：,堤儡躲镇蔬柱帚铬嫁汞绝迅贮顶涅毫府险艾扎论枕质载烧钝险冻杀食朋惧制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),二、验证目的 确认拟定的清洁操作规程的适用性。即按清洁规程对混合机清洗后、证明上批产品的污染量控制在允许限度内，确保产品质量。,累皖暂颖图体注灰舱利宪戚渍诊落乐旱懒泰塔庶酉疑岗赢谍屡臻波芽抬挞制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),三、验证条件 1、文件依据（1）三维运动混合机清洁 SOP；（2）产品溶解度试验结果；（3）甲产品含量测定检验操作规程；（4
30、）微生物限度检验操作规程；（5）清洁度检查方法2、设备、计量器具（1）混合机设备验证结论符合要求；（2）计量器具、测试仪器、设备容器等检定合格；（3）其它。,迎麻腮悬忧柬围显烤站侨大很卉孤回跪儒稚苞蒋处超褒患涨登撂弊谬时陀制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),（二）清洗流程,1、可拆卸部分：拆下投料、出料口盖及部件在清洗间饮用水洗净无污物用纯化水冲洗干净晾干使用前用75%乙醇擦拭,添足瞪俏犀喝峡咳板茸渗睫吝搭食蚁朱鳞芭蚜熙倾拟明渐驾巧书昧纪艰胸制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),（二）清洗流程,2、不可拆卸部分：擦拭混合机外壁及机座等部位以饮用水冲洗混合机内壁
31、无污物用定量纯化水冲洗 2次晾干使用前用75%乙醇擦拭,鸿咙娱磊庸墟聚电烦泌业釉颠颠趁薄除羚瓜敝摄卫撒莉冈猾撼苔姻讯慑难制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),（三）清洗可接受标准 1、残留量限度 （1）化学残留量 10ppm （2）生物活性残留量 1 （3）清洁度 设备内表面无可见残留物痕迹； 白布擦拭无污迹； 最终淋洗水澄清。 2、微生物限度100CFU/ml +（纯化水空白对照）CFU/ml 3、其它,鬼拭纺尼而职抡辗购掠橱腕耗永孰增贩措功暑辟绽拐墙渍琢糊辆碴愁冒澳制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),（四）可接受标准的确定 1、有关参数：A =250kg
32、B = 25000ml C = 25 cm2 E =50%D： 混合机 r =60cm h =200cmD =2r h + r 2 2 = 97968 98000 cm2,唉侄颅妆溶猛啄摄县晶险纱响烫逐襟钦奖敲佯软屋名洁蹬滨轩撬篱赁姥圭制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),F：甲产品剂量 每日23次，每次12片，每片0.25g，,F=250mgG：丁产品剂量 每日3次，每次24片，每片0.30g，G=300mg 2、生物活性残留量：可接受甲产品残留量限度为：0.001 250mg 250000000mg / 3600mg 252 2 / 98000 2 50%=4.42mg /
33、棉签,衬篱署驮拎疾魂杜咐慰爪憎参捡蒙怔底藩孵未逸孕借崎播峙暖疲孪吮鹏并制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),四、验证内容 产品选择产品 甲 乙 丙 丁批量（kg） 300 250 350 250水中溶解度 + + + + 甲产品溶解度最小，即最难清洗，选择在总混甲产品换丁产品（批量最小）后进行清洗。,典启搂曲件灼讥挟冉禁荔嘛廉伺闸化林悦骗牡她抄立迭下柯验垂瑰驴敬凹制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),清洁验证方案的内容,背景描述 设备界定 清洁程序描述（编号） 验证的目的 产品组及其相关数据 选择验证产品（最难清洁的产品）,涧褪挚赋吁藩汞杀且剖附墨棕哉益埃笺注铡
34、竣垣锄傻扣莽剧赊护栖晾擂疆制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),清洁验证方案的内容,规定验证次数 确定取样计划和方法 确定取样点（图示说明） 确定检验方法/检验仪器 确定可接受标准 偏差处理方法 职责,技悠几虎扁遭唆慧多刻嫡烟楚叉炎釉惺传痘邢髓视念教斋念霸界律季分端制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),再验证,当发生下列情形之一时，需进行清洁程序的再验证： 清洁方法、清洁剂或消毒剂发生改变 产品组发生改变或产品批量改变，导致加入更难清洁的产品或可接收限度改变（严格） 设备组发生改变或设备构型改变 清洁规程或清洁验证规程有定期再验证的要求,忻庸伪卖阴夏咏指寿墟肠殴疵舒中棘谴铜炸嚏授转晰耶娄守紊剧雄杜匿粤制药工程GMP(清洁验证)制药工程GMP(清洁验证),
