1、对氨基苯甲酸乙酯的合成与研究摘要：评价了合成苯佐卡因的主要工艺路线,在其中较优工艺路线的基础上提出了改进型的工艺路线,依此进行了实验研究,证明新的合成路线及其操作条件合理可行,原料成本低,易于工业生产。并对副产物进行了回收。关键词：苯佐卡因；合成；实验室Synthesis and study for benzocaine Applied Chemistry DuWei 4103090114Abstract: A ppraised the major technological processes for synthesising the benzocaine. A according to t
2、he better techno-logical process given improved process and made experiments for it. The experiment proved the new process and conditionsof operation are reasonable and practicable ,cost of materials is lower and it s easy to produce industrially.Key words: benzocaine, synthesising, laboratory.1.1苯佐
3、卡因简介苯佐卡因(Benzocaine),学名对氨基苯甲酸乙酯,一种白色针状晶体,分子量为153,熔点为92,易溶于水、乙醇,不溶于乙醚, 化学结构式为：。主要用于医药、塑料和涂料等生产中。苯佐卡因具有麻醉作用,以此为基础可以合成奥索仿(Orthoform)、奥索卡因(Orthocaine)和新奥索仿(New Orthoform)等麻醉药物,自此引导后来又合成了许多优良的对氨基苯甲酸酯类的局部麻醉药,象普鲁卡因和许多普鲁卡因的类似物 1。这类麻醉药具有稳定性好、起效快、维持时间长和副作用小等优点,因而得到广泛的使用 2。在苯佐卡因问世以来的百余年间,人们提出了许多合成方案,但还不甚完善,需要进
4、一步探讨和研究。1.2 实验试剂甲苯、浓硫酸、浓硝酸、浓氨水、冰醋酸、铁屑、无水乙醇、碳酸钠等1.3 仪器设备：有电动搅拌器,装有温度计和回流冷凝管的三口烧瓶等。1.4 实验室合成分析：比较适合实验室合成苯佐卡因的主要工艺路线有以下 3 条 31.4.1甲苯硝化制得对硝基甲苯,然后再将对硝基甲苯中的甲基氧化得对硝基苯甲酸,再用还原剂将对硝基甲苯中的硝基还原,得对氨基苯甲酸,最后将对氨基苯甲酸酯化以制得对氨基苯甲酸乙酯。其基本反应过程如下:(a)甲苯硝化 (b)对硝基甲苯氧化 (c)对硝基苯甲酸还原 1.4.2甲苯硝化制对硝基甲苯,再将对硝基甲苯还原为对氨基甲苯, 然后胺氧化制得对乙酰胺基苯甲酸
5、,最后用无水乙醇和对乙酰氨基苯甲酸发生酯化反 应制得对氨基苯甲酸乙酯。（a)甲苯硝化(同(一)（b)对硝基甲苯还原（c)对氨基甲苯酰化 （d)对甲基乙酰苯胺氧化（e)对乙酰胺基苯甲酸酯化1.4.3甲苯硝化制对硝基甲苯,对硝基甲苯氧化制对硝基苯甲酸,再将对硝基苯甲酸酯化生成对硝基苯甲酸乙酯,然后将对硝基苯甲酸乙酯中的硝基还原成对氨基苯甲酸乙酯。其反应过程如下:(a)甲苯硝化(同于路线(一)(b)对硝基甲苯氧化(同于路线(一)(c)对硝基苯甲酸酯化(d)对硝基苯甲酸乙酯还原 以上 3 条工艺路线都是比较合理可行的合成苯佐卡因的工艺路线。路线(一)和路线(三)的第一步和第二步相同,区别仅在于路线(一
6、)是先还原后酯化,而路线(三)则是先酯化后还原。在路线(一)中用锡粉还原对硝基苯甲酸时反应速度较快(约 0.5h),反应液透明澄清。在碱性条件下析出的氢氧化锡沉淀易于除去。路线(三)在用铁屑还原对硝基苯甲酸乙酯时,需先回流煮沸,使铁屑活化,而后方可加入对硝基苯甲酸乙酯,并且要加入一定量的乙醇以保护酯基,而且反应时间很长,约需要 1.52h,反应产物呈深黑棕色,生成的 Fe3O4 残渣中可能夹杂有产品,会使目的产物苯佐卡因的收率下降。路线(一)最后将对氨基苯甲酸和乙醇进行酯化反应,方法简便,反应速度较快,且反应液为透明溶液。路线(三)的第 3 步在用对硝基苯甲酸制对硝基苯甲酸乙酯时,对硝基苯甲酸
7、的转化率较低,反应速度较慢。所以路线(一)较路线(三)为优。路线(二)较之路线(一)和(三),流程较长,需要五步方可得到产品,相应的反应时间比路线(一)、(三)大为增长,约需要 12-15h,而后者仅需要 8-9h,并且路线(二)在反应过程中副反应较多,给各步产物的精制提纯带来了较大困难,还使得目的产物的收率下降。综合以上分析,路线(一)具有流程较短,反应易于进行,转化率高,选择性好,反应时间短,且目的产物收率较高等优点。1.5 路线(一)改进在保持工艺路线(一)优点的基础上,我们提出了如下改进型的工艺路线。（a）(b) (c) (d) 该路线的主要特点是,不仅保持了路线(一)的优点,而且将第
8、 2 步中的用 Na2Cr2O7 等氧化剂氧化改用了通入空气进行催化氧化,不仅成本低廉,并且可以使反应连续进行,适用于现代化工业生产。将第 3 步中用锡粉还原改成了用铁还原。若仍用铁和盐酸做还原剂,则会使反应时间延长,用乙酸代替盐酸可以使反应时间显著缩短,用铁作还原剂的最大优点是原料易得,生产成本低。同时为了提高产品质量和收率,在工艺条件上也做了改进,如在硝化过程中,由于硝酸的氧化作用会产生一些低价的氮氧化物,对此采取加入少量尿素的方法加以除去。在配制硫酸和硝酸的混酸时,加入少量水,以减少邻硝基甲苯的生成。在酯化反应结束时,采用加入苯的方法,使苯、乙醇和水形成三元共沸物(沸点 64.6)以除去
9、反应中生成的水和未反应的乙醇 4。1.5.1 甲苯硝化制对硝基甲苯在实验装置中加入所需量的浓硫酸和浓硝酸的混合物,缓慢加入甲苯并不断搅拌,反应温度控制在 50左右,加入甲苯后再加入少量尿素,继续搅拌 0.5h。将冷至室温的反应液用分液漏斗除去酸层后,先用水洗涤油层,再用碳酸钠洗涤,然后将洗液除去,加入无水氧化钙除去残余的水分,得到主要含对硝基甲苯和邻硝基甲苯的混合物,根据二者沸点的差异(邻硝基甲苯的沸点为 222.3,对硝基甲苯的沸点为 222.7)将未反应的甲苯和邻硝基甲苯分出,釜液为对硝基甲苯,冷却到 0,则有晶体析出,经过滤、干燥即得淡黄色的对硝基甲苯晶体。1.5.2 对硝基甲苯氧化制对
10、硝基苯甲酸按计算量将对硝基甲苯、催化剂和水加入反应装置,启动空压机通入空气进行氧化反应。并控制低温加热,使反应混合物微沸。反应完成后过滤,而后在搅拌下将滤液倒入盛有一定浓硫酸的烧杯中,则有沉淀析出,经抽滤、洗涤、干燥后,得浅黄色的对硝基苯甲酸晶体。1.5.3 对硝基苯甲酸还原制对氨基苯甲酸将对硝基苯甲酸、铁粉和醋酸,按计算量加入反应装置装上回流冷凝管,搅拌回流煮沸10 分钟使铁屑活化,微热。待大部分铁屑反应后,则停止反应,把反应液倒入烧杯中,加入浓氨水使溶液恰成碱性,滤去沉淀并用水洗涤。合并滤液和洗液,向滤液中加入醋酸,到溶液刚好呈酸性,并有白色沉淀析出为止,用冷水浴冷却,过滤、干燥,得无色对
11、氨基苯甲酸晶体。1.5.4 对氨基苯甲酸酯化制对氨基苯甲酸乙酯将计算量的对氨基苯甲酸和无水乙醇置于反应器中,加入所需量的浓硫酸,水浴加热回流反应 1-1.5h。向反应混合物中加入苯,则和未反应的乙醇以及反应所生成的水形成三元最低恒沸物,用蒸馏的方法除去恒沸物,将釜液转至有一定量冷水的烧杯中,在搅拌下加入固体碳酸钠粉末,到液面有少许白色沉淀析出时,缓慢加入碳酸钠溶液使之成中性,则有对氨基苯甲酸乙酯生成,过滤、洗涤、干燥即得白色晶体对氨基苯甲酸乙酯。1.6 副产品的回收在合成苯佐卡因的过程中,各步都有副产品生成,若将其弃置,既造成浪费又污染环境,所以应该设法回收利用。1.6.1 甲苯和邻硝基甲苯的
12、回收在甲苯的硝化产物中,邻硝基甲苯的摩尔分率为 0.6 ,所占比例很大,是一种十分重要的副产物。甲苯由于受到转化率的限制,通常不能完全反应,所以对于未反应的甲苯也应加以回收,循环使用。回收方法是在蒸馏时,根据沸点的差异,先馏出沸点较低的甲苯(沸点为110.8),后馏出的是邻硝基甲苯(沸点为 222.3),分别进行冷凝收集。1.6.2 Fe3O4 的回收在用铁还原对硝基苯甲酸时,有 Fe3O4 生成,残渣可能夹杂少量产品,先用少量热水洗涤,以回收产品,然后再用热水洗涤过滤,得副产品。1.6.3 Na2SO4 的回收在酯化反应中加入的碳酸钠会和催化剂硫酸生成 Na2SO4,在 3.2.2 的滤液中
13、加入 Na2CO3也会有 Na2SO4生成。其回收方法是将滤液浓缩至有晶膜产生,冷却后即有晶体析出,抽滤,得 Na2SO4晶体。1.7 苯佐卡因其它合成方法研究1.7.1 微型实验合成苯佐卡因 5微型化学实验是近二十年发展起来的一门实验技术,实践证明,微型化学实验不仅可以节省仪器、药品,而且操作安全、携带方便,还可激发学生的学习兴趣、培养学生的环保意识、强化学生的动手能力,有助于全面提高学生素质,是绿色化学的重要组成部分 611.合成路线如下：1.7.2 纳米固体超强酸 SO42-/TiO2 催化合成对氨基苯甲酸乙 酯 12以固体超强酸 SO 42-/TiO2为催化剂 ，催化对氨基苯甲酸和乙醇
14、发生酯化反应 ，合成对氨基苯甲酸乙酯。结果 ：在固体超强酸 SO 42-/TiO2催化作用下 ，对氨基苯甲酸和乙醇发生酯化反应生成对氨基苯甲酸乙酯。当酯化反应反应时间为 40 分钟 , 催化剂质量为对氨基苯甲酸质量的 7% 时 , 酸质量和醇体积比值为 2:25 时 ，对氨基苯甲酸乙酯产率达 92.8。而且催化剂重复使用效果好。结论 ：该合成方法比传统方法具有产率高 , 反应平稳快速 ，催化剂容易分离 ，环境污染少等优点。实验步骤：催化剂的制备和表征 13 用四氯化钛、稀氨水制得 TiO2粉末，再将其浸于稀硫酸溶液中，经处理最后在 500下焙烧 3h 后制得固体超强酸催化剂 SO 42-/Ti
15、O2。催化剂的酸强度用 Hammett 酸标指示剂间硝基甲苯 (pKa=-11.99) 和对硝基甲苯 (pka=-12.70) 变色反应测定 ，结果显示该催化剂能使间硝基甲苯变黄色 ，而不能使对硝基氯苯变色 ，说明其酸度 -11.99 Ho -12.70，达到了超强酸级别。对氨基苯甲酸乙酯的合成 14-15 反应在由三口烧瓶、分水器、回流冷凝器、磁力加热搅拌器组成的装置中进行 ，加入对氨基苯甲酸、乙醇、苯和催化剂 ，加热 85左右 ，第一滴回流液出现开始计时。反应结束后 ，过滤分离出催化剂。反应液倒入装有冷水的烧杯中 ，边搅拌边滴加饱和碳酸钠溶液至 PH 值为 8，抽滤 ，得白色对氨基苯甲酸乙
16、酯。称重，用对氨基苯甲酸计算的理论产量的百分数表示产率。产品检测 产品为白色结晶状固体 ，易溶于乙醇、乙醚、氯仿 ，难溶于水 ，熔点为 91（文献值 9192） ，IR（KBr 压片）cm-1 ：3440，3352，1642（N-H） ；1690，1288，1180（C=O） 。参考文献1彭司勋.药物化学 M.北京 :化学工业出版社, 1988.2原正平,王汝龙 .化工产品手册.药物Z. 北京:化学工业出版社,1987.3邬宪伟.化学实验技术基础M.北京:化学工业出版社,1998.4兰州大学、复旦大学化学系有机化学教研组.有机化学实验M.上海:人民教育出版社,1979.5 潘英明,王恒山 ,梁
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