1、焦虑症治疗药物研究关键词：5-羟色胺再摄取抑制剂；文拉法辛；三环类抗抑郁剂；苯二氮卓类健康网讯：摘要： 传统的药物（如苯二氮卓类、三环类药物）有很多不良反应，10多年来焦虑症药物治疗有了实质性变化，研究 证实，SSRI 治疗抑郁症和焦虑症是有效和安全的。现在 SSRI 已成为治疗惊恐障碍的一线药物。同样在广 泛性焦虑症的长期治疗中，文拉法辛、帕罗西汀和某些三环类药物优于苯二氮卓类。作者认为，文拉法辛、帕 罗西汀、曲唑酮、黛力新以及某些三环类药物可考虑作为广泛性焦虑症的一线药物。苯二氮卓类药起效快，能 立即减轻焦虑症状，可短期应用或与 SSRI 短期联用。 世界变动不安，社会发展迅速，人们普遍感
2、到沉 重的精神“压力“。各种生活事件引发的应激反应 到处存在，很多人出现了程度不同的焦虑。轻者仅感到 内心的不安，明显的焦虑则不但有主观的紧张不安、恐 惧，而且多伴有自主神经功能亢进，诸如胸闷、心慌，出 汗、震颤与睡眠障碍等，常对诱发焦虑的情境有回避行 为，严重的焦虑则出现惊恐，除焦虑的一般症状外，还 出现过度换气症状和濒死感、将晕倒感、将失控感、将 发疯感等令人恐惧的感觉。但医学心理学研究认为短暂 的，适度的焦虑并无任何危害，甚至还有适应性的益处。因为适度焦虑向人们发出危险或威胁的信号，有助于人 们动员起来，做好准备，未雨绸缪，克服或避开可能的 危险。有利于人类的生存。只有焦虑过于严重，和环
3、境 刺激不相称，并且焦虑持续过久，引起人们很大的痛苦 和妨碍正常社会生活时，才成为医学问题。因此，并不 是有焦虑的人都需要进行治疗。 焦虑症的临床类型 目前临床上将焦虑症分为两种类型：惊恐障碍和广 泛性焦虑症（诊断标准请参照 CCMD3，中国精神障 碍分类与诊断标准，第三版，2001）。惊恐障碍（Panic disorder，PD）又称间歇发作性焦虑，基本特征是严重焦 虑（惊恐）的反复发作，每月 4 次以上。发作时出现头 晕、胸闷、窒息感、心动过速，面部和四肢发麻、出汗、 颤抖等症状，多伴有濒死感或将发疯感。患者常误认为 自己患了心脏病，中风先兆，或内分泌疾病。广泛性焦 虑症（GAD）的基本特
4、征是持续性焦虑不安，并有显著 的植物神经症状、肌肉紧张及运动性不安，病程长达 6 个 月以上。继发于甲亢、高血压，冠心病等的焦虑称为焦 虑综合征，不称为广泛性焦虑症。 焦虑症治疗的一般考虑 已知焦虑是由于人们觉察到威胁或危险而产生的， 因此焦虑的发病机制被认为是心源性的。过度激活的人 脑警报系统和将内外部刺激信息视为“过度危险“的认知 评价是焦虑产生的基础。因此，焦虑症患者历来是心 理治疗优先选择的对象。近年来认知行为治疗对焦虑症 的研究更令人瞩目。原则上，如果药物治疗和非药物治疗 （包括生物反馈）对同一焦虑症患者都可能有效，那么应 该先选用非药物治疗。这不仅是因为药物使用可能有副 作用或依赖
5、性的问题，而且由于不解决心理问题反而会 使焦虑症延续成为慢性。如果患者因焦虑症状比较严重 而感到极其痛苦，或因焦虑迁延日久而严重影响其日常 功能，或患者主观上希望药物治疗，那么，选用药物治疗 减轻焦虑症状也是合理的。实际上，由于掌握心理治疗技 术的困难和操作的费时。目前临床上对焦虑症仍然普遍 应用药物治疗。有鉴于此，本文对近年来焦虑症药物治疗 的进展结合笔者的临床经验作一概述，以供同道参考。 惊恐障碍（PD）的药物治疗进展 自 Klein（1964）证实丙米嗪（imipramine）能阻断惊 恐发作之后，大量对照研究显示丙米嗪、氯米帕明 （clomipramine）对 PD 有效，但通常剂量达
6、150mgd 以 上，副作用较大，临床使用有所限制。单胺氧化酶抑制 剂（MAOI）苯乙肼（Nardil）对 PD 也有效，但同样由于 副作用以及和食物，其他执抑郁药的相互作用，使用受 到限制。苯二氮卓类药物（BZD）曾作为一线抗焦虑药， 但研究显示只有阿普唑仑（alprazolam）、氯硝西泮 （clonazepam）对惊恐发作有效。近年来应用 BZD 治疗 PD 已经减少，原因主要在于 PD 需要长时间治疗，而长 期使用 BZD 可能产生依赖，以致日后停药成为一个困难 问题。现在常将 BZD 和抗抑郁药联用，利用 BZD 起 效快的优点，惊恐发作控制后短期内将 BZD 逐渐减量，让 抗抑郁药
7、承担长期治疗的任务。近10 多年来出现的选择 性 5HT 再摄取抑制剂（SSRI）等新药，安全有效，副作 用小，已成为治疗 PD 的首选药物。 SSRI 类药物 帕罗西汀（paroxetine，赛乐特，seroxat）是美国 FDA 批准的第一个治疗 PD 的 SSRI。三个国际性多中心 对照研究证实，其对 PD 的效果优于安慰剂。治疗剂量 常需 40mgd，75.4%的患者惊恐发作消失。我们自 1997 年 6 月至1999 年 4 月用帕罗西汀治疗 84 例 PD 患 者。20mgd，显效 66 例，占78.56%，好转 18 例，占 21.44%，少数患者有恶心、厌食、胃不适、无力等副作
8、 用。治疗中大多自行消失。证实了帕罗西汀对 PD 的良好 疗效。 舍曲林（sertraline，左洛复，Zoloft）也为 FDA 批 准用于 PD 治疗，大样本研究显示 59.3%的惊恐发作消 失，剂量为 50200mg/d。 氟伏沙明（fluvoxamine，兰释，Luvox），研究表明 该药为有效的抗惊恐药，150300mgd，23 的惊恐发 作消失。 氯西汀（fkuoxetine，百忧解，Prozac），也广泛用于 PD 的治疗，Michelson 等（1998）证实治疗结果优于安 慰剂。临床经验表明，氟西汀用于PD 时初剂量 1020mg/d， 易出现抖动不安、激动、失眠等不良反应，
9、故有学者主 张从 2.5mgd 开始，逐渐加至 1020mgd。 西酞普兰（citalopram，喜普妙，Cipramil）。1997 年 Wade 等采用双盲对照方法用本品（20 或 30mgd）和 氯米帕明治疗 475 例，两药均优于安慰剂。非 SSRI 类药物 文拉法辛（venlafaxne，博乐欣，缓释胶囊名怡诺 思），Pollacic 等经小样本双盲对照研究证明对 PD 的效果 优于安慰剂。 马氯贝胺（moclobemide）为选择性可逆性 MAOA 抑制剂。但对 PD 的疗效不佳，不及苯乙肼。 广泛性焦虑症（GAD）的药物治疗进展 如果焦虑的症状较重，心理治疗无效或患者处于较 强的
10、应激之下，使用适当的药物治疗焦虑以改善患者的 生活质量是合理的。临床医生应当在评估时特别注意下 述几点，以便决定选择何种药物及治疗的疗程：（1）焦 虑是短期内出现的，还是慢性持续的？前者应限于短期 用药，后者常需持续治疗。（2）焦虑时以身体症状突出， 还是以精神性焦虑为主，或有体症状与精神焦虑两者并 存？以激动不安突出，还是精神疲乏无力？（3）对焦虑 继发于某些身体疾病的焦虑综合征患者，应查明躯体疾 病的情况，尤应注意肝功能、心血管功能以及有无前列 腺肿大、有无青光眼等。（4）患者的人格特征如何？过 分胆怯、对人缺乏信任、惧怕药物不良反应的人，可能 对治疗不顺从，缺乏自信、情绪不稳、依赖性很强
11、的人， 容易出现用药过度，药物依赖。临床医生还应掌握各种 药物的性能及优缺点。然后才能提供比较合理的治疗。 BZD 类药物 20 世纪 60 年代起，BZD 类药物取代巴比妥类成了 广泛使用的抗焦虑药。由于其显著的抗焦虑、催眠作用， 起效快、安全性高、不良反应少的特点，长期被视为焦 虑症的首选药。临床经验表明，BZD 类药物对伴有身体 症状的焦虑特别有效。1999 年对 73 位药物治疗专家 应用 BZD 类药物的国际性研究表明，BZD 类药物的滥用、 依赖和瘾病的危险低于巴比妥类和其他药品；但也确实 存在依赖和滥用的危险。笔者曾多次见到有些 GAD 患 者长期服用数种 BZD。稍有减量则症状
12、加重，也有的患 者长期轮流使用不同的 BZD，由于反复停药，引起焦虑 失眠反跳，症状不断波动，成为慢性患者。BZD 类药物 的依赖是“治疗剂量的依赖“，而且有时可引起过度镇静、 精神运动性损害、学习与记忆困难。因此，现在专家们倾 向 BZD 类药应限于短期使用，停用前须先缓慢减量， 并且由于它们有加重老年人认知障碍和运动失调的可能 性，故用于老年患者时应谨慎。 三环类抗抑郁药 三环类抗抑郁药（TCA）丙米嗪、氯米帕明、多塞平 （doxepin）、阿米替林（amitriptyline）和四环类马普替林 （maprotiline）也有一定的抗焦虑作用。Kahn 等（1986） 用丙米嗪和 BZD，
13、安慰剂进行对照研究，最初 2 周以 BZD 的效果为好，但 2 周以后丙米嗪的疗效渐渐超过 BZD。 Hoehn-Saric 等（1988）用丙米嗪和阿普唑仑治疗焦虑 的效果为好，但 2 周以后丙米嗪的疗效渐渐超过 BZD。 Hoehn-Saric 等（1988）用丙米嗪和阿普唑仑治疗焦虑 的效果，再次显示最初 2 周阿普唑仑较好，第 3 周起丙米 嗪优于阿普唑仑。说明慢性精神焦虑需要较长时间治 疗的 GAD 患者选用抗抑郁药更为适宜，但其抗焦虑作用 并不是立即出现，常需要经数周才发生。TCA 类药物虽 无依赖性，但副作用较大，患者难以耐受，应先用较小的 剂量，视情况缓慢加量。 SSRI 类药
14、物 SSRI 类药物由于其高度选择性，副作用少，安全性 高，抗抑郁疗效显著，已成为治疗抑郁症的一线用药。前 已达及有大量双盲对照研究肯定了 SSRI 类药物治疗惊恐 障碍的价值。近年来也有一些开放性研究证明帕罗西汀、 舍曲林对 GAD 有肯定疗效。但需要注意突然停服可 引起停药反应，出现头晕，头痛、焦虑、失眠等不适症状。 非 SSRI 类新药 文拉法辛（博乐欣、怡诺思）是 5HT 和 NE 再摄取 抑制剂（SNAR1），1999 年 Roerig 回顾了 1975 年至 1999 年治疗 GAD 的对照研究。认为文拉法辛在短期和长期治 疗中对 GAD 均有效。建议将文拉法辛作为治疗 GAD 的
15、 一线药物。现在 FDA 已经批准 GAD 为文拉法辛的适 应证。剂量应从小量开始（博乐欣25-50mg/d，怡诺思 37.5mg/d），视具体情况缓慢增量。曲唑酮（trazodone， 美抒玉）和尼法唑酮（nefszodone）是 SRI（5HT 再摄取 抑制剂）和 5HT 2受体拮抗剂，研究证实对 GAD 有效。 2000 年戴志萍、张诚、王世刚等报道了曲唑酮治疗 GAD 60 例的结果，有效率达 83.3%，认为曲唑酮是新型高效、 安全的抗焦虑药。同年吴恺、胡夏生报道 GAD87 例分 组治疗，显示曲唑酮抗焦虑作用优于阿普唑仑和劳拉西泮。 结论认为曲唑酮是一种疗效好、副作用小的抗焦虑药，
16、一 般用量 50150mgd。缺点在于少数患者有头晕、困倦、 低血压反应等。 丁螺环酮（buspirone）对 GAD 有效，研究证实其 作用优于安慰剂，但不如文拉法辛（Davidson 等，1999）。 对不适于使用抗抑郁药，又对 BZD 有依赖者，可选用本 品。 黛力新（Deanxit）为含有两种成分的复方，美利曲 辛为抗抑郁成分，可阻断单胺类神经递质再摄取，氟哌 噻吨为神经阻断成分，阻断突触后 D1、D 2和突触前 D2， 受体因其含量很小，不起抗精神病作用。黛力新具有抗 轻度抑郁、抗焦虑、抗疲乏和镇痛作用。适用于 GAD 和 “神经衰弱“等。一日 2 片，早餐后服。但对严重抑郁、惊 恐
17、和强迫症状疗效不佳。该药副作用很小，无依赖性，患 者易于接受。 综上所述，GAD 是最常见的焦虑障碍，常并存抑郁 和其他相关症状。Ballenger 等（2001）推荐 SNRI 的文 拉法辛，SSRI 中的帕罗西汀，和非镇静型的 TCA 为 GAD 的一线药物，可长期应用。笔者以为黛力新、曲唑酮 也可列入 GAD 的一线药物，长期应用并无依赖之虞。此 外，新抗抑郁药米氮平（mirtazapine，瑞美隆，Remeron） 是去甲肾上腺素和特异性 5-羟色胺双重再摄取抑制剂 （NaSSA），能有效抗抑郁，同时又有抗焦虑和改善睡 眠的作用，起效快，而不良反应少，显示了可能用于 GAD 的良好前景，只是尚需临床进行验证。对于短期 内出现的、身体症状表现突出的较重焦虑，或在焦虑抑 郁并存的情况下欲将抗抑郁药和 BZD 联用，以尽快减 轻焦虑失眠，BZD 的短期应用仍有其一定价值。但 过去将 BZD 作为治疗 GAD 的唯一首选药物的观念已 经大大改变了。 （复旦大学附属中山医院 上海市精神卫生中心 徐俊冕） （世界临床药物）
