1、急性肺栓塞治疗难点解读一、引言尽管目前已有若干关于急性肺栓塞（PE）的诊疗指南，但许多棘手问题仍很难从中找到答案。为填补指南中这方面的不足，来自英国皇家海莱姆医院的 Condliffe 教授等联合该院内科和血液病学医生，提出了与急慢性 PE 相关的 14 个临床治疗难点，并综合当前证据、指南和自己的临床经验，提出了切实可行的治疗建议。该建议涉及的讨论范围包括：次大面积 PE、近期中风或手术后 PE、心脏骤停患者溶栓药的剂量选择与应用、外科或导管介入治疗、初始溶栓失败、妊娠期 PE、右心房血栓、植入腔静脉过滤器的作用、偶发及亚段 PE 溶栓剂量的使用、急慢性 PE 区分、早期出院和新型口服抗凝剂
2、等多个方面。8 位医师整理了一份当前急慢性肺栓塞疾病治疗临床实践中面临的 14 个难点，通过 PubMed 对各项治疗难点进行检索并初步审查，根据检索结果撰写治疗草案，经过讨论并结合自己的经验最终制定了推荐治疗建议。由于患者数量有限以及报告偏倚等局限性，根据现有文献对治疗难点得出明确的结论存在困难，所以本文提出的建议主要基于目前的专家共识。相信该文可为临床医生答疑解惑，带来很大帮助。二、PE 严重程度定义该综述采用美国心脏协会（AHA）分型方法对 PE 的严重程度进行定义。大面积 PE 定义为：急性 PE 出现持续性低血压（收缩压15 分钟） ，或需要应用正性肌力药物，或有休克征象。次大面积
3、PE 定义为：右心室（RV）功能障碍和/ 或存在心肌坏死的证据。无以上征象的患者则定义为 PE 低风险。三、临床难点1. 次大面积 PE先前发表在 Thorax 杂志上的论文引发了对血压正常的 PE 患者全身性溶栓的争论。临床试验表明，溶栓治疗可改善血流动力学并加速血凝块溶解，但其是否降低患者死亡率尚不明确。最近，一项大型国家登记注册中心数据研究显示，溶栓治疗可导致血压正常的急性 PE 患者死亡率增加。因此，筛选溶栓患者需要考虑其风险分层。PE 严重程度评分系统如 PE 严重程度指数（PESI） ，可以明确与患者预后不良相关的临床特征。欧洲心脏病学会（ESC）指南推荐使用超声心动图、CT、B
4、型尿钠肽、肌钙蛋白等评估右室功能不全或心肌局部缺血，以帮助风险分层。深静脉血栓形成（DVT）也被认为与预后差相关。综合考虑这些因素，基本可确定 30 天内死亡率20%的高危人群。2004 年一项关于大面积和次大面积 PE 溶栓治疗随机对照试验（RCT）的荟萃分析表明，9.1%的患者溶栓后出现严重出血，0.5%的患者出现颅内出血（ICH） 。最近一项关于替奈普酶治疗次大面积PE（PEITHO）的大型 RCT 表明，其严重出血率为 2%，颅内出血为 6.3%（单独应用肝素时分别为 1.5%和 0.2%） ，并且20%；然而，报道的 47 例患者术中死亡率为 6%。导管介入疗法包括导管机械破碎，超声
5、波或加压盐注射。血栓切除或应用其他技术后可通过负压吸引抽出血栓碎片。最近一项荟萃分析发现期成功率为 87%。局部血栓内溶栓占 67%，临床成功率高，推测原因可能是血栓破碎后增加其与溶栓剂接触的表面积。导管介入治疗的主要并发症包括肺动脉破裂和大咯血，发生率为 2.4%，而栓子碎片导致的血流动力学恶化无法预测。虽然荟萃分析表明严重出血的发生率很低（594 例患者中有 18例非颅内出血需要输血，1 例颅内出血） ，但存在全身性溶栓禁忌症患者血栓内溶栓的出血风险仍不明确。比较溶栓，手术取栓和导管为基础的干预措施初始治疗大面积PE 的数据很少。目前指南限制外科栓子切除，只允许在溶栓失败或存在溶栓禁忌症时
6、应用。虽然，将外科栓子切除术扩大到大面积 PE的初始治疗越来越被重视，然而仍需要随机临床试验数据证实。推荐治疗方法：存在明显全身性溶栓禁忌症的大面积 PE 初始治疗的对比数据匮乏。依赖于心胸外科和导管介入治疗。7. 初始治疗无应答的急性 PE如果急性 PE 患者对初始抗凝治疗无应答，且循环不稳定和/ 或呼吸衰竭日益恶化，应考虑溶栓。次大面积 PE 的 MAPPET3 研究中，肝素作为初始治疗的患者中 23%延迟溶栓，与早期接受溶栓治疗患者相比死亡率并无差异。虽然早期溶栓组织再灌注较好，治疗 14 天后症状得到改善。但未能改善溶栓后可能出现的持续性血栓和并发症（如肺梗塞，感染或存在慢性血凝块）
7、。因此可能需要额外的影像学检查重新评估。存在持续性血凝块时，可以考虑重复溶栓或机械疗法。初始溶栓治疗失败的单中心回顾性研究表明，相比接受取栓术7%的死亡率，重复溶栓治疗的死亡率为 38%。肺梗塞治疗方法包括机械通气支持，抗感染治疗和给与正性肌力药物。若怀疑存在潜在慢性血栓栓塞，应考虑桥接肺血管扩张剂治疗和肺动脉内膜切除术。肺血管扩张剂在单纯急性 PE 中的作用也得到了评估。急性 PE患者吸入一氧化氮可改善气体交换。有限的数据表明伊洛前列素雾化吸入可使患者获益，然而小型 RCT 未能证实静脉注射依索前列醇（前列环素）可使患者获益。动物模型和人类急性 PE 应用西地那非（万艾可）有效的报道也很少。
8、推荐治疗方法：单独抗凝治疗患者心血管功能不稳定或呼吸衰竭日益恶化时应考虑溶栓治疗。如果溶栓治疗后无改善，应重新评估残留血凝块或 PE 并发症。急性肺栓塞持续阻塞时手术取栓优于重新溶栓。8. 孕妇合并重症 PE已证实非大面积 PE 患者使用低分子肝素治疗是安全的，同时可有效预防 PE 复发，且该药不能通过胎盘屏障。孕早期（妊娠前三个月）华法林可导致胎儿畸形，任何时期应用该药多与胎儿神经系统异常有关，英国产科指引建议妊娠时禁止使用该药。如果预产期前一个月发生 PE，应插入可取出式下腔静脉滤器。最近一篇综述报道 189 例孕妇合并静脉血栓栓塞（VTE）接受溶栓治疗后严重出血的发生率为 2.6%，无孕
9、产妇死亡率。围产期溶栓相关性出血风险更大。也有报道通过机械破碎，低剂量导管溶栓和手术血栓切除，主要取决于局部情况。推荐治疗方法：低分子肝素抗凝剂治疗是孕妇合并 PE 首先。孕期大面积 PE 应全身性溶栓，但如果出血风险较高（例如，围产期） ，推荐手术或机械疗法，这取决于局部情况。9. 急性 PE 合并右心房血栓急性 PE 患者右心房血栓发生率为 48%。主要包括两种类型：A 型早期死亡率较高，血栓长而薄，蠕虫状移动与临床重症 PE 相关。心输出量低，肺动脉压高和严重三尖瓣关闭不全，使血凝块从外周静脉缓慢的转移至肺血管。B 型由静止的非特异性血栓组成，60%的病例与 PE 无关，且早期死亡率低。
10、一小部分血栓是中间产物（C 型） ，其特点包括可移动，非蠕虫状，有阻塞右心房或心室血流的潜在风险。CTPA 确诊 A 型血栓非常有效，敏感性为 100%，但无右心室扩张患者由于不完全对比灌注可能会存在假阳性。右心房血栓的最佳治疗方案仍不清楚。42 例肝素、溶栓或手术取栓治疗患者的 2 周死亡率为 2025%。系统性回顾分析发现 177 例患者中接受溶栓（11%）和抗凝（29% ）治疗相比手术（24%）治疗死亡率较低。一组那沙普酶治疗的 16 例患者，24 h 内右心房血栓均消失，30 天存活率达到100%。少数患者血栓可能跨越 PFO 导致额外的全身性栓塞风险。此类患者死亡率（14%）相似，但
11、卒中患者抗凝（非手术取栓）治疗后死亡率较高。溶栓治疗患者虽然血流动力学改善明显，但死亡率（36%）更高。因此，AHA 指南推荐手术取栓作为本组的最佳治疗方法。推荐治疗方法：A 型血栓建议溶栓治疗，而 B 型血栓予以单独抗凝治疗。血栓跨越 PFO 建议手术取栓，如果不可行，则推荐单独抗凝治疗，但重症 PE 需要考虑溶栓。C 型血栓建议手术取栓，如果血栓非常大且与右心房或心室流出道梗阻相关应予取出。10. 急性 PE 和 IVC 滤器植入如果急性 PE 患者存在抗凝禁忌症或 1 月内需要暂停抗凝治疗时应植入可取出式 IVC 滤器。一项关于 400 例近端 DVT 患者接受抗凝治疗的随机对照试验表明
12、植入 IVC 滤器可减少后续 PE 的发生率，然而对死亡率没有影响。ACCP 指南推荐接受抗凝治疗的 PE 患者取消 IVC 植入，虽然他们承认低血压患者的风险和获益还不明确。回顾性分析国际协作 PE 注册数据发现 IVC 植入与大面积 PE患者 90 天死亡率降低相关，虽然只有 10%的患者植入 IVC 滤器和三分之一的患者接受溶栓治疗。一项关于 DVT 相关的 PE 患者可取出式 IVC 滤器植入（PREPIC-2 ）的大型 RCT 最近以摘要的形式呈现。发现 IVC 植入对 PE 复发、并发症或死亡率没有影响。推荐治疗方法：一般急性 PE 限制使用 IVC 滤器，只在少数存在抗凝禁忌症患
13、者中使用。目前证据不支持次大面积 PE 和近端 DVT 患者常规放置下腔静脉滤器。如果可能的话，使用可取出式滤器，且最好在推荐时间内取出。11. 急性和慢性 PE 的区分近端显著的慢性血栓栓塞患者误用那沙普酶的现象并不罕见。几个因素提示可能为慢性肺栓塞。症状持续时间长，静脉血栓栓塞史，存在肺动脉高压，无全身性低血压及心动过速或狭窄（最好屏住呼吸期间听诊）引起的双侧杂音支持慢性肺栓塞。心电图和超声心动图改变包括 V1 导联 R 波占主导地位且无心动过速和超声心动图肺动脉收缩压60mmHg（右心室不能快速出现更高的压力） ，表明右室后负荷长期增加。McConnell 征（右室游离壁运动减弱而心尖部
14、运动正常）和60/60征（超声心动图显示肺血流加速时间低于 60ms 和三尖瓣压力梯度为 3060mmHg ）提示为急性 PE。急性和慢性血栓栓塞性疾病可能出现 RVLV 比例增加，但RV 肥大和存在大支气管动脉均提示为慢性 PE。肺动脉附壁血栓钙化与血管壁形成钝角，完全狭窄和部分狭窄，并有机化血栓网格出现反向血流的血管再通迹象均提示为慢性 PE。肺实质外周楔形梗塞都见于急性 PE，然而马赛克样灌注与低衰减区肺动脉缩小提示为慢性 PE。推荐治疗方法：慢性疾病史，收缩期肺动脉压显著升高，RV 和支气管动脉肥厚，血栓钙化，网格状和马赛克样灌注应高度怀疑为慢性肺栓塞。12. 早期出院临床严重度评分系
15、统可明确并发症发生风险较低的患者，这部分急性 PE 患者可能不需要住院治疗。PESI 是应用最广泛有效的评分系统，在前瞻性随机对照研究中 40%的患者适用。门诊治疗的 PE患者开始口服抗凝剂时通常需要给予低分子肝素，然而 Xa 因子抑制剂使门诊治疗更为方便。患者早期安全出院依赖于多学科综合治疗包括快速成像，准确评估，适当支持治疗以及出院病人的随访。忧虑或持续疼痛时极低或低危患者仍可安排住院。初步评估认为不适合出院的患者，48 小时后重新进行 PESI 评分后仍可能适合门诊抗凝。推荐治疗方法：患者 PESI 评分极低或低时可建议早日出院门诊抗凝，但需要强大的多学科综合治疗支持和密切随访。13.
16、新型口服抗凝剂利伐沙班是 Xa 因子直接抑制剂，是目前唯一在英国获得授权并批准上市的新型口服抗凝剂（NOAC） ，主要用于治疗和二级预防DVT 和 PE。然而，其他的 NOACs（达比加群：直接凝血酶抑制剂；以及阿哌沙班和依度沙班：Xa 因子直接抑制剂）也不劣于常规的抗凝治疗，治疗 PE 安全有效。达比加群（RECOVER）和依度沙班（HOKUSAI）研究中，所有患者初始接受肝素治疗分别为 10 天和 7 天。利伐沙班（EINSTEINPE）和阿哌沙班（ AMPLIFY）的研究排除肝素治疗48h 以上的患者，提出了无非口服抗凝剂时的治疗选择。这些研究排除伴有进展期恶性肿瘤（LMWH 仍然是治疗
17、这些病人的标准方案）患者，怀孕或哺乳期妇女或有显著的肾功能障碍者。这类药物的优点是不需要定期监测凝血指标。推荐治疗方法：未来，其他 NOACs 也可能获批，但目前利伐沙班可以考虑用于血流动力学稳定的急性 PE 患者。14. 偶发或孤立亚段 PE胸部 CT 扫描证实无 PE 指征的 PE 达 5%，且多数发生在恶性肿瘤情况下。恶性肿瘤偶发 PE 主要分布于肺叶或肺段，然而 VTE的发生率，死亡率和并发症发生率在偶发和有症状的 PE 患者并无显著不同。ACCP 指南建议无症状的 PE 应视为有症状的 PE 治疗。孤立亚段 PE，在可疑 PE 或有 PE 表现时 CTPAs 证实率分别为 15%和
18、10%。这些患者的最佳治疗方案目前还不明确。105 例孤立亚段的 PE 患者，影像学没有 DVT 证据，未接受抗凝治疗，3 月后无复。因此假如加压超声下肢静脉检查无血栓，孤立性 PE 抗凝治疗出血风险大于获益。然而，该观点受到一项大型前瞻性研究的挑战，该研究发现有症状的亚段与近端 PE 患者的危险因素及复发率相似。推荐治疗方法：偶发和孤立的亚段 PE 一般应与有症状和非亚段 PE患者采用相同的治疗方案。四、结语推荐的治疗方法基于审查现有证据和指南以及作者的临床经验。各种不同的临床情况往往使医生很难根据急性 PE 指南做出治疗选择。许多临床难点的证据并不充分，且可能受潜在的报告偏倚影响。患者的治疗需要评估其临床风险和获益，且需要考虑干预措施的局部可行性。
