1、扑热息痛生产工艺规程（中 国 药 科 大 学 高 职 院年 月 日 颁 布 年 月 日 执 行扑热息痛生产工艺规程文件登记表文件名称 扑热息痛生产工艺规程 颁发日期 年 月 日颁发部门 GMP 办 生效日期 年 月 日文件编号 分发部门原规程号 无 版本号 第 版文件编制 新订 修订 复审 编制人 审核人 批准人编制依据 国家食品药品监督管理局国家药品标准颁布件、GMP批准文号复制人 复核人 复制 份目 录一、产品概述 .1二、反应原理 .1三、工艺流程示意图 .2四、工艺过程及工艺条件 .3五、技术安全及劳动保护 .4六、卫生条件 .4七、原辅料、成品的质量标准 .4八、岗位定员 .7九、设
2、备一览表及主要用途 .7十、原辅料消耗定额 .7十一、物料平衡 .8十二、精制流程图 .8十三、工艺规程变更登记表 .9.9第 1 页 共 16 页生产工艺规程一、产品概述：1、品名：扑热息痛2、 汉语拼音：PUREXITONG3、英文名：Paracetamol4、2、结构式、分子式、分子量：结 构 式：OHNHCOH3分 子 式：C 8H9NO2 分 子 量：1 51.170化学名称：4-(N-乙酰氨基 )苯酚;4-(N-acetamino)phenol;性 状：白色结晶或粉末。密度 1.293g/cm3(2l)。熔点 169170。无臭。味微苦。易溶于热水和乙醇。溶于丙酮、乙酸乙酯、二氯乙
3、烷和 N,N-二甲基甲酰胺。微溶于水。不溶于苯、乙醚和石油醚。二、反应原理：甲法乙法： OH OHNH2 NHCOH3CH3OH(CH3O)2CH3OHOH OHNH2 NHCOH3第 2 页 共 16 页丙法： OH OHNH2 NHCOH3CH3OHZn三、工艺流程及环境区域划分示意图1、酰化工序工艺流程图甲法：氨基酚 冰醋酸 醋酸母液酰化反应（蒸馏）冷却结晶离心、洗涤、甩干稀酸稀酸取样送检粗品稀酸母液第 3 页 共 16 页乙法：氨基酚 醋 酐 冰醋酸 稀酸酰化反应取样送检冷却结晶粗品离心、洗涤、甩滤 稀酸母液丙法：氨基酚 锌 粉 冰醋酸 稀酸酰化反应过 滤冷却结晶粗 品离心、洗涤、甩滤
4、锌粉 粉稀酸母液第 4 页 共 16 页精制工艺流程图：纯水 无水硫酸钠 粗品 重亚硫酸钠 活性炭溶解、脱色精 滤冷却 结晶离 心、洗涤、 甩 滤干 燥检 验内 包 装成品入库母液回收去炭外 包 装内包装材料外包装材料第 5 页 共 16 页四、工艺过程及岗位操作：1、酰化反应岗位操作法（甲法）投料配比：对氨基苯酚：冰乙酸：稀酸或母液（含酸 60%）=1：1：1.2投料量： 对氨基苯酚 80kg 冰乙酸：80 kg 稀酸或母液 96 kg 岗位操作：关闭酰化釜上的排气阀、出料阀、冷凝器上的回流阀，开酰化釜上的真空阀、开冰乙酸进料阀，将塑胶管插入冰乙酸桶中，根据投料量的需求，称重、将冰乙酸吸入酰
5、化釜中（如气温低，冰醋酸冻结情况下，打开解冻间水暖汀蒸汽阀，使冰醋酸解冻后再抽吸）。然后，关冰乙酸进料阀，关真空阀，开排气阀、冷凝器回流 阀。开启乙酸计量罐真空阀及进料阀，关闭排气阀，开启稀酸贮槽出料阀，向计量罐中吸进稀酸母液至达到规定体积。关真空阀，开排气阀，开放料阀将酸母液放入酰化釜内，关放料阀。 开启 酰化釜搅拌，打开酰化釜投料盖，搅拌下投入已称量并复核的对氨基苯酚，密闭投料盖。开冷凝器进水阀和出水阀，开冷凝器回流阀、开冷凝器排气阀，关冷凝器出酸阀。开酰化釜夹层蒸汽阀，开夹层排汽阀，至有蒸汽排出时关闭排汽阀，加热至釜内对氨基苯酚完全溶解，釜内温度升至 100左右。加热至釜内料液开始回流，
6、关冷凝器回流阀、开冷凝器出酸阀开始出酸，控制釜夹层压力 0.12-0.15Mpa,开始出酸应缓慢，通过控制夹层压力和回流比保持出酸速度恒定，每小时出酸 5-10 立升，维持约 8 小时，使蒸汽压力达到 0.2Mpa 后，加快蒸酸速度，每小 时在 10-15 立升，待内温升至 125-130左右时，关蒸汽阀，关排气 阀。停止 搅拌，微开真空阀，在釜内有一定真空度下打开投料孔盖，迅速取样后关投料孔盖，开搅拌，开排气阀。取样送化验室检查，对氨基苯酚残留量应在 2.5%以下，否则应根据对氨基苯酚的残留量和乙酸的浓度决定继续反应一段时间或补充一定量冰乙酸再反应一段时间至终点合格。化验合格后关酰化釜夹层蒸
7、汽阀，开排汽阀，将约 50 立升稀酸加入酰化釜中，开搅拌，开釜夹层冷却进水阀，排水阀，进冷却水冷却。酰化釜内温度降至室温即可出料，将离心机布袋浸湿后在机内铺好，开放料总管蒸汽阀，用蒸汽冲开釜底结晶，关蒸汽阀，开通风机，开离心机，开放料总管阀，物料放到离心机甩滤，母液集中到酸母液槽中，第 6 页 共 16 页离心机全速甩干 10 分钟后，关离心机。开自来水阀，用自来水浇洗粗产品，开离心机，至洗水基本无酸味，洗水流入污水处理池中集中处理达标排放。全速开离心机 20 分钟，关离心机。将粗品贮于容器中，称重，取样化验合格后送精制工序。计算粗产品酰化收率粗产品重量含量酰化收率 Y= 100%对乙酰氨基酚
8、分子量对氨基酚折纯量对氨基酚分量2、精制岗位操作法配料比：粗品：纯水：活性炭：无水硫酸钠：重亚硫酸钠=1：4.5：0.14：0.001：0.008投料量：粗品 80 kg 纯水：400 立升 活性炭：11.2 kg无水硫酸钠 0.08 kg 重亚硫酸钠：0.64 kg精制操作打开脱色釜进水阀，加入 40L 纯水，加入活性炭 1 kg，加入配料的重亚硫酸钠，搅拌 5 分钟，使重亚硫酸钠全部溶解后，开启釜上压缩空气阀，开启脱色釜出料底阀，使重亚硫酸钠液通过泸器进压入精制釜中。关压缩空气进气阀，开排气阀。打开纯水进水阀，将 360 立升纯水加入脱色釜中，开启脱色釜搅拌，搅拌中加入活性炭。开启脱色釜蒸
9、夹层汽进汽阀和排汽阀，加热至沸腾，停止加热，打开加料盖，将硫酸钠和粗品加入釜中，盖上加料孔后，继续搅拌、加热直至沸腾和粗品全部溶解。关闭脱色釜排汽阀，开精制釜排汽阀，开压缩空气阀，将料液通过泸器 1 和泸器 2 压入精制结晶釜中。开启精制釜夹层冷却水进水阀和排水阀，冷却、搅拌结晶。结晶液冷却到室温即可出料。开结晶釜底阀，将结晶液放入离心机布袋内，使母液通过离心机布袋渗滤到母液罐中，当结晶液已达离心机滤桶 2/3 时，关闭结晶釜底阀，开离心机将母液甩干后，放入 30L 纯水浸泡，再开离心机，甩干洗液。结晶分装在洁净的塑料桶中，取样化验，合格后移送干燥岗位。 按照扑热息痛干燥岗位操作法操作。 把物
10、料装入绸布袋中，放入专用烘第 7 页 共 16 页盘，铺平，控制物料的厚度为 1.5cm2cm。 调节烘箱的干燥温度 7580 ，烘 34 小时，烘干后物料收入专用装料桶中，送入内包装间称重，并填写请验单，由质保部取样后，按包装规格分装至洁净塑料袋中密封，然后放入外包装桶中。精制收率计算精品重量含量精制收率 Y= 100%粗产品重量含量3、精制母液回收操作法:开启回收釜真空阀、开启进料阀，将精制母液抽进回收釜中，抽至釜的 2/3 处时关真空阀、关进料阀，开启凝器冷却水阀，开启釜蒸汽阀，母液加热浓缩至 1/3 时，开真空阀和进料阀，母液再次注入到釜中 2/3时关闭真空阀、进料阀，继续加热浓缩至
11、1/3 时，停止加热，关蒸汽阀，开搅拌，开釜夹套冷却水阀，釜料液冷却至室温时，即可出料。开结晶釜底阀，将结晶液放入离心机布袋内，使母液通过离心机布袋渗滤到母液罐中，当结晶液已达离心机滤桶 2/3 时，关闭结晶釜底阀，开离心机将母液甩干。母液作为二次母液可再浓缩一次，三次母液集中处理排放。回收结晶可当作粗品与下批粗品合并，重新精制。五、技术安全及劳动保护：1、各岗位应严格按本岗位操作法操作，不得违反。2、检查：系统要干净，防止渗漏。3、压滤时，压力不得超过 0.15MPa。4、离心时，不可随意打开离心机盖。5、穿戴好劳动防护用品，严格按设备操作规程操作，以防安全事故发生。6、各类电器设备不得随意
12、乱动，如发生故障，应请电工来维修，不得随意拆修。7、设备操作过程中发生异常声音等特殊情况应立即停机，请维修工人检查后确保正常才可操作。8、严格按防爆区管理制度进行管理，防止发生安全事故。第 8 页 共 16 页六、卫生条件：1、操作人员应按规定穿戴好工作服，保持个人清洁，方可进入生产作业区。2、使用设备、容器、管道等均应按相应要求进行清洁，需要消毒的消毒。3、生产中废物应及时运出车间，送到规定地点。4、每完成一工序应及时清场，保持操作场地清洁，并做好清场记录。七、原辅料、成品的质量标准：1、原辅料、成品的质量标准：品 名 质量标准对乙酰氨基苯酚 中国药典2005 版二部对氨基苯酚 GB/T 2
13、18922008冰醋酸 中国药典2005 版二部醋酐 中国药典2005 版二部重亚硫酸钠 GB/T无水硫酸钠 GB/T活性炭 中国药典2005版二部纯水 中国药典2005 版二部11 对乙酰氨基苯酚粗品质量标准：项 目 企业标准 检验方法外观 白色或浅色粒状结晶 目测气味 无酸气 鼻闻水份 95% 重氮化法12 对乙酰氨基苯酚成品质量标准：项 目 企业标准性状 本品为白色结晶或结晶性粉未;无臭,味微苦。本品在热水或乙醇中易溶,在第 9 页 共 16 页丙酮中溶解,在水中略溶。熔点 本品的熔点为 168-172（1） 应呈正反应鉴别 （2） 应呈正反应乙醇溶液的澄清度与颜色溶液应澄清,无色;如显
14、浑浊,与 1 号浊度标准液比较,不得更浓; 如显色,与棕红色 2 号或橙红色 2 号标准比色液比较,不得更深.酸度 应为 5.5-6.5氯化物 应不得过 0.02有关物质 供试溶液如显杂质斑点与对照品溶液的主斑点比较,不得更大,更深.对氨基酚 应不得过 0.005%干燥失重 应不得过 0.5%炽烧残渣 应不得过 0.1%重金属 不得过百万分之十微生物 细菌100 个/g ,霉菌和酵母菌100 个/g, 大肠杆菌不得检出.含量测定 按干品计算含 C8H9NO2 应 为 98.0-102.0%13 对氨基酚质量标准：项 目 法定标准物理外观 米白色至棕色晶体氨基值（质量分数）/% 965 对氨基苯
15、酚纯度（HPLC） 980有机杂质 1.2干燥失重 0.7铁含量 150灰 份 2.0熔 程 183-190.2 14 纯化水质量标准：项 目 法定标准 企业标准性 状 本 品 为 无 色 的 澄 明 液 体 ；无 臭 ， 无 味 。 本 品 为 无 色 的 澄 明 液 体 ；无 臭 ， 无 味 。第 10 页 共 16 页酸 碱 度 应符合规定 应符合规定氯化物、硫酸盐与钙盐 应符合规定 应符合规定硝酸盐 不得过 0.000006% 不得过 0.000006%亚硝酸盐 不得过 0.000002% 不得过 0.000002%氨 不得过 0.00003% 不得过 0.00003%二氧化碳 应符合
16、规定 应符合规定易氧化物 应符合规定 应符合规定不挥物 不得过 1mg 不得过 1mg重金属 不得过 0.00003% 不得过 0.00003%检查微生物限度（细菌、霉菌和酵母菌总数） 不得过 100 个/毫升 不得过 100 个/毫升15 冰醋酸质量标准：1.6 醋酐质量标准1.7 活性炭质量标准2、包装材料： 包装材料名称 规 格 材 质内包装专用袋 350mm500mm 无毒聚乙烯外包装桶 400mm600mm（高） 纸桶八、岗位定员岗 位 定员人数工 艺 员 1 人酰化岗位 2 人精制岗位 2 人烘 干 1 人内 包 1 人外 包 1 人第 11 页 共 16 页合 计 8 人九、设备
17、一览表及主要用途：序号工序设备名称 规格、型号、材质容积 数量 用途1 酰化反应釜 搪玻璃 400L 2 酰化反应2 冰醋酸接受罐 搪玻璃 400L 1 稀酸接收4 滤器 不锈钢 304 1 锌粉过滤5 稀酸计量罐 不锈钢 304 100L 1 稀酸计量6 醋酐计量罐 不锈钢 304 100L 1 醋酐计量7 冷凝器 不锈钢 304 4M2 2 回流冷凝8 离心机 SS600 不锈钢3042 粗品离心9 母液储罐 不锈钢 304 1000L 母液接收10酰化工序中和罐 PP 1000L 酸水接收13 脱色釜 316 500L 1 精制脱色14 结晶釜 316 500L 1 结晶15 滤器 31
18、6 2 滤活性炭16 离心机 SS600 1 固液分离17 纯水计量罐 316 500L 1 纯水计量18 母液接收池 304 1000L 1 精制母液接收19精制工序干燥箱 304 1 干燥20 回收釜 不锈钢 304 500L 1 母液回收21 接受罐 不锈钢 304 300L 1 水接收22回收工序 冷凝器 不锈钢 304 4m2 1 水汽冷却23 真 水喷射泵 PP 1 真空第 12 页 共 16 页23 真空储罐 PP 1 真空空系统酸吸收塔 1 酸雾吸收十、原辅料消耗定额（每生产一批扑热息痛 85kg 为准）原辅料名称 消耗定额 最高使用量对氨基苯酚 1 80kg冰醋酸 1 80 kg重亚硫酸钠 0.001 0.08 kg无水硫酸钠 0.008 0.64 kg活性炭 0.14 7.2kg十一、物料平衡十二、精制流程图：、十三、工艺规程变更登记表：变更日期 申请修改的内容和项目 申 请 者 审批意见2005.07.01 因中国药典改版第 13 页 共 16 页
