1、新型抗早产药物盐酸利托君孙倩，丁静 ，杨中云(青岛第九人民医院 青岛 266002；1潍坊市寒亭区人民医院 潍坊261100；2莱芜市医药公司 莱芜 271i00)中图分类号：R984 文献标识码：A 文章编号：16727738（2006)0006002通用名 盐酸利托君 英文名 Ritodrine Hydrochloride汉语拼音Yansuan Lituojun化学名 对羟基一a一1一(对一羟苯乙基)氨基乙基比苄 醇盐酸盐。结构式 分子式 C17 H21 NO。HC1一般药理学研究盐酸利托君对心血管系统的影响：盐酸利托君对心脏1受体有较轻微的激动作用，另外，静滴利托君2min后孕妇血钾开始
2、降低，低血钾可以使心肌兴奋性增强，同样使得母胎双方心率增加，孕妇血压下降，血糖血钾改变等。在最初用药时。孕妇心率明显增加，且与盐酸利托君剂量呈正相关系(POO1)，即随着盐酸利托君用药量的增加，孕妇心率增快。随着用药剂量的增加，心率呈逐渐稳定甚至下降的趋势，有学者称为减敏现象。盐酸利托君对胎儿心率的影响存在同样规律，又称为B受体衰减效应。盐酸利托君对运动神经系统和中枢神经系统的影响：盐酸利托君人体精神神经系统作用已有报道，患者有时出现震颤、麻木感、头痛、四肢末端发热感、无力感、罕见出汗、眩晕。盐酸利托君对动物运动神经系统和中枢神经系统几乎没有影响：盐酸利托君(130mgkg，iv)可抑制小鼠、
3、大鼠和狗的自主运动，动物们变得镇静和懒动。盐酸利托君引起狗的饮水增加和呕吐。这些症状在35h内恢复。高剂量盐酸利托君轻度抑制动物的探索活动但对动物的情绪几乎没有影响。盐酸利托君对被动回避反应、震颤、协调运动、硫喷妥诱导的睡眠时间和几种类型的惊厥均没有影响。盐酸利托君没有显示镇痛作用及肌松效应。盐酸利托君导致轻微的体温上升，并呈剂量依赖性的抑制利血平引起的低温和眼睑下垂。盐酸利托君(1lOmgkgiv)可导致家兔自发性脑电图轻微的呈静止模式。另外，在任一剂量下，盐酸利托君都不影响由听觉刺激、光刺激或电刺激中脑网状结构引起的觉醒反应。以上结果显示：盐酸利托君对运动神经系统和中枢神经系统几乎没有影响
4、。盐酸利托君对消化系统的影响：患者有时有恶心感、呕吐、便秘、伴淀粉酶升高的唾液腺肿胀。药效学研究盐酸利托君是肾上腺紊能B2受体激动剂，体外研究和动物体内研究表明，盐酸利托君优先作用于子宫平滑肌上的肾上腺紊能受体。盐酸利托君通过膜介导影响子宫平滑肌细胞，与子宫平滑肌细胞膜上肾上腺素 受体结合，激活细胞膜的腺苷酸环化酶，使三磷酸腺苷转化为环磷酸腺苷(cAMP)，导致细胞内cAMP增多，从而降低肌浆球蛋白轻链激酶的活性在降低细胞内游离钙浓度的同时，减低肌球一肌动蛋白收缩单位对钙的敏感性，使子宫肌松弛，从而抑制子宫收缩，延长妊娠时间。盐酸利托君防治早产作用：盐酸利托君抑制子宫平滑肌的收缩频率和强度，是
5、一种口服、肌肉和静脉注射均有效延长妊娠、阻止早产的药物。对先兆流产及先兆早产的孕妇使用盐酸利托君保胎治疗，有效率达9O以上。盐酸利托君治疗先兆早产，比硫酸镁起效时间明显缩短，治疗日数与平均住院日数明显缩短，盐酸利托君能更快地控制病情。盐酸利托君用于前置胎盘的治疗：未足月前置胎盘患者采用盐酸利托君治疗，结果显示：盐酸利托君用于前置胎盘治疗效果显著、安全。盐酸利托君治疗可延长孕期，新生儿出生体重及Apgar评分均明显高于硫酸镁对照组。盐酸利托君可改善胎盘血液循环，利于胎儿在子宫内生长发育，提高新生儿的成熟度与存活率。静滴利托君后引起孕妇心率的增加对于母胎均有利。在抗早产治疗中，盐酸利托君介导的心率
6、增加基本上是必然表现。孕妇心率增加，使每分钟心输出量增加约 25Lmin，同时盐酸利托君有直接扩张母体胎盘血管的作用，足以保证母胎重要器官的血液供应，尤其是胎儿中枢神经系统等。盐酸利托君与子宫肌细胞B2受体结合的同时，心率开始发生变化，呈逐渐增加趋势，心率增加到一定程度(不超过140min )，随着时间的延长和剂量的增加心率反而回落，甚至接近正常。药代动力学研究静脉滴注盐酸利托君015mgmin，最高血药浓度3252mgml。分布半衰期为69min，消除半衰期为1726h90的盐酸利托君在24h内由尿液排出。毒理学研究急性毒性研究：未怀孕小鼠静注盐酸利托君的LD值为64mgkg ，怀孕大鼠静注
7、盐酸利托君LD值为85mg kg 。ICR雄性小鼠静脉注射给予盐酸利托君的LDs。值及可信限分别为83、(7395)mgkg。局部毒性研究：用注射用盐酸利托君，分别进行血管刺激、溶血、和致敏试验，在临床用药剂量下，血管刺激试验结果表明：给药组肉眼观察未见血管扩张、红肿等刺激反应，镜检家兔耳缘静脉，结构正常，血管内皮细胞排列整齐，与对照组比较无差异，由此可见本品对家兔耳缘静脉无刺激作用；过敏试验结果表明：对受试动物无致敏作用。溶血试验结果表明：对家兔红细胞无明显体外溶血及凝集作用长期毒性研究：以Beagle犬为实验对象，连续26周静脉注射盐酸利托君(O3、3、30mgkg )。高用量组出现相应药
8、理作用同时也出现心肌纤维化，毒理学安全剂量为3mgkg。致突变作用研究：抗原性试验：用豚鼠为实验对象进行各种抗原性试验，未发现盐酸利托君有抗原性。变异原性试验：基因修复试验、变异恢复试验及小核试验未发现盐酸利托君有变异原性。生殖毒性研究：动物实验表明，即使在妊娠期接受高剂量的盐酸利托君，也未显示出盐酸利托君具有致畸胎作用。大鼠与家兔的繁殖研究结果显示，盐酸利托君对繁殖力和胎儿没有影响。以单剂量静脉1、3、9mgkg d 或口服100mgkg d。，分别给予妊娠615d和618d的大鼠和家兔，对胎儿无不利影响。以静脉1和8mgkg d 或口服lO和100mgkg d，给予妊娠1521d的动物，对
9、大鼠围产期和出生后的幼鼠发育有影响。并观察到大鼠胎儿体重稍有增加。剂型及规格注射剂，5ml:50mg适应症预防妊娠2O周以后的早产。目前本品用于子宫颈开口大于4cm或开全8O 以上时的有效性和安全性尚未确立。用法用量先静滴150mg在48小时内滴完，而后再口服维持，开始的24小时，每2小时10mg，以后每46小时1O20mg，每日总量不超过120mg。用于抗早产，此种维持治疗还可按此剂量继续下去。不良反应本品可引起骨髓肌震颤、心悸和肌绞痛、轻微的心动过速、紧张头痛及外周血管舒张。本品禁用于妊娠不足2O周和分娩进行期的孕妇。严重心血管疾患者、糖尿病患者慎用。本品能通过胎盘屏障，可使新生儿心率改变和出现低血糖，应注意。
