血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受体拮抗剂在冠状动脉粥样硬化性心脏病治疗的中国专家共识(2016).pdf

1、书书书通 信作者 : 周玉杰 ， 主任医师 、教授 、博士生导师 。研究方向 : 心血管疾病的诊断与治疗 。E-mail: azzyi12163 comDOI: 10. 3969/j issn1007-5062. 2016. 12. 001指 南与共识 血 小板糖蛋白 b/a受体拮抗剂在冠状动脉粥样硬化性心脏病治疗的中国专家共识( 2016)血 小板糖蛋白 b/a 受体拮抗剂在冠状动脉粥样硬化性心脏病治疗的中国专家共识( 2016) 专家组 关 键词 血小板糖蛋白 b/a 受体拮抗剂 ; 冠状动脉疾病 ; 指南 中图分类号 54 文献标志码 A 文章编号 1007-5062( 2016) 12

2、-923-10血小板的黏附 、活化和聚集与血栓事件形成直接相关 ，而血栓事件形成 是冠状动脉粥样硬化性心脏病发生的重要原因之一 。因此 ， 及时有效的抗 血小板药物应用是治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病的关键 。目前 ， 抗血小板药物主要通过抑制花生四烯酸代谢 、拮抗血小板膜受体如二磷酸腺苷( ADP) 受体和血小板糖蛋白 ( GP) IIb/IIIa 受体以及增加血小板内环腺苷酸 ( cAMP) 水平而起效 。其中 ， 阿司匹林和氯吡格雷作为两种常用的口服抗血小板药物 ， 其疗效早已得到证实并已被国 内外各大指南作为一线推荐 。根据中国急性心肌梗死注册登记 ( CAMI) 研究数据显示 ， 急性

3、心肌梗死( AMI) 时噁 心 /呕吐的发生率为 ( 27. 8%) ， 其 中 女 性 为35. 6%， 男性为 25. 0%。呕吐必然会降低口服抗血小板药物的效果 ， 而 GP IIb/IIIa 受体拮抗剂 ( GPI) 依替巴肽 、替罗非班作为静脉及冠状动脉用药 ， 其药效相对稳定 ， 作用于血小板聚集的最终环节 ， 阻断纤维蛋白原与血小板 GP IIb/IIIa 受体结合 ， 被认为是迄今最强的抗 血小板药物之一 。替罗非班是一种非肽类小分子 ， 对 GPb/a 受体具有高亲和力和特异性 ， 自 1998 年问世以来 ， 在临床上尤其在急性冠状动脉综合征 ( ACS) 与经皮冠状动脉介

4、入治疗 ( PCI) 中已被广泛应用 。依替巴肽是人工合成的环七肽分子 ， 已被批准用于包括 PCI在内的 ACS 患者 。随着冠心病发病率的增加以及合并疾病的增多 ， 如何合理使用抗血小板药物具有重要的意义 。自2013 版 替罗非班在冠状动脉粥样硬化性心脏病治疗的中国专家共识 发布以来 ， 关于抗血小板治疗方面增加了更多的临床证据 ， 为帮助广大临床工作者更为合理规范地使用GPI 类药物 ， 我们在此基础上进行了补充和更新 ， 并采用以下描述 ( 建议 、可用 、不建议 ) 对推荐治疗进行分级 。1 作用机制血小板 GPb/a 是一种膜结合蛋白 ， 由 和 两个亚单位组成 ， 也是纤维蛋白

5、原受体 。在激活剂的作用下 ， 血小板活化并导致 GPb/a 受体的空间构象发生变化 ， 以便与纤维蛋白原等结合 ， 从而诱发血小板聚集 。GPI 结合到 GPIIb/IIIa 受体上 ， 使其不能与黏附蛋白相结合 ， 从而达到抑制血小板聚集的目的 。这是血小板聚集的最后共同通路 1。GPI 通 过占据 GPb/a 受体的结合位点 ， 阻碍了纤维蛋白原与其结合 ， 进而抑制血小板的聚集 。因半衰期较短 ，这类药物需要持续静脉注射 ， 静脉给药后达峰时间 30min，由于受体结合的可逆性 ， 药效依赖于血药浓度 ， 停药后 4 8h血小板功能即可恢复 ， 相对安全性较高 ， 适于反复使用 。2

6、药理学特性替罗非班是小分子非肽类酪氨酸衍生物 ， 剂量依赖性地抑制 GPb/a 受体介导的血小板聚集 。血浆蛋白结合率约为 65%， 在健康人中替罗非班血浆清除率约 213 314mL/min 不等 ， 肾脏清除率占血浆清除率的 39% 69%， 半衰期约 1. 4 1. 8h; 在冠心病患者中替罗非班血浆清除率约 152267mL/min 不等 ， 肾脏清除率占血浆清除率的 39%， 半衰期范围则稍延长为 1. 9 2. 2h; 肾功能不全的患者需要调整剂量 ， 肌酐清除率 30mL/min 的患者 ， 替罗非班的半衰期延长 3 倍 ， 此类患者出血风险明显增加 ， 剂量应减 50%。依替巴

7、肽血浆清除半衰期约 2. 5h， 血浆蛋白结合率约25%。依替巴肽在冠状动脉疾病患者中清除速度为 55 58mLkg1h1; 健 康受试者的肾脏清除率约占全身清除率的 50%， 伴有中 、重度肾功能不全患者其清除率大约下降50%， 且稳态血药浓度将会加倍 。3 给药途径与剂量替罗非班和依替巴肽常规用 药途径均为静脉内给药 ， 替罗非班还可冠状动脉内给药 ， 推荐使用方法如下 :( 1) 替罗非班1) 静脉内给药 : 应根据患者的出血风 险和血栓负荷选择329心 肺血管病杂志 2016 年 12 月第 35 卷第 12 期 Journal of Cardiovascular Pulmonary

8、Diseases， December 2016， Vol35， No12剂 量 。PCI 患者 : 建议起始推注剂量为 10 25g/kg( 3min内 ) ， 维持滴注速率为 0. 075 0. 15gkg1min1， 通 常维持36h， 可适当延长 。非 PCI 患者 : 起始 30min 滴注速度为0. 4gkg1min1， 维 持滴注速率为 0. 1gkg1min1， 维持 48 108h。2) 冠状动脉内给药 : 给药通常在冠状 动脉造影后支架植入前 ， 在导丝通过病变后或球囊扩张前 ， 可通过指引导管给药 。PCI 术中冠状动脉内推注替罗非班的推荐剂量 : 10 25g/kg 推注

9、 ， 可分次推注 ， 此后静脉滴注 0. 075 0. 15gkg1min1， 维 持 36h 或适当延长 。上述两种给药途径对于肾功能不全的患者 ， 肌酐清除率30mL/min 时给药剂量宜减半 。( 2) 依替巴肽对于肾功能正常的 ACS 患者 ， 诊断后尽早快速静脉推注180g/kg， 继之持续静脉输注 2. 0gkg1min1， 直 至出院或开始行冠状动脉旁路移植术 ( CABG) ， 治疗总时程可达72h。如患者在使用依替巴肽时拟行 PCI， 术 前应立即快速静脉推注 180g/kg， 继之持续静脉输注 2. 0gkg1min1， 并在 首剂 180g/kg 后 10min 再次快速

10、静脉推注 180g/kg。静脉输注应持续至出院 ， 最长 18 24h， 建议至少输注 12h。肌酐清除率 50mL/min 的 ACS 患者 ， 推荐的依替巴肽首次剂量是诊断后尽早输注 180g/kg， 继之持续静脉输注1. 0gkg1min1。4 禁 忌症与慎用( 1) 禁忌症 : 由于抑制血小板聚集同时可增加出血风险 ，故 GPI 禁用于有活动性内出血 、颅内出血史 ( 30d 内 ) 、确诊的颅内肿瘤 、颅内动静脉畸形及动脉瘤患者 ， 以及既往曾有GPI 相关的血小板减少症的患者 。此外 ， 对该类药过敏者禁用 。( 2) 存在以下情况应慎用 : 有出血体质 ， 或近期 ( 1 年内

11、) 有异常活动性出血 ， 包括胃肠道出血或有临床意义的泌尿生殖道出血 ; 已知的凝血障碍 、血小板异常或血小板减少病史 ; 血小板计数 100 109/mm3; 1 年 内的出血性卒中病史 ; 1 个月内的大型外科手术或严重躯体创伤史 ;1 个月内的硬膜外手术史 ; 病史 、症状或检查结果为壁间动脉瘤 ; 主动脉夹层 ; 严重而未控制的高血压 ( 收缩压180mmHg 和 /或 舒 张 压 110mmHg， ( 1mmHg = 0133kPa) ) ; 急 性心包炎 ( 不包括心肌梗死的反应性心包炎 ) ; 瑏瑡出血性视网膜病 ; 瑏瑢长期血液透析 ; 瑏瑣计划或已使用其它 GPb/a 抑制剂

12、等 。5 不良反应主要为出血和血小板减少 ， 还可能出现非出血性不良反应包括恶心 、发热 、头痛 、过敏反应等 。临床中需严密监测血小板计数 。1) 出血 : GPI 导致的出血多为轻微出血 ， 根据我国一项注册研究数据表明 ， 使用替罗非班 住院期间大出血发生率为0. 4%， 小出血发生率为 1. 2%， 其他出血 ( 鼻出血 、皮下瘀斑 、穿刺点血肿等 ) 发生率约为 6% 2。GPI 导 致的严重出血 ， 如颅内出血 、腹膜后出血 、心包积血 、肺出血和脊柱硬膜外出血等较为罕见 。当患者面临外科手术时 ， GPI 停药后血小板功能很快恢复 ， 不会增加围手术期出血发生率 。所有应用 GP

13、I的患者建议使用 CUSADE 评分评估出血风险 ( 表 1 2) ， 对评 分为高危的患者谨慎选择适应证和药物剂量 ， 规范治疗可更大程度地降低出血并发症风险 。表 1 CUSADE 出血风险评分表预 测因子 范围 分数基线血细胞比容 ( %) 3131 33. 934 36. 937 39. 94097320肌 酐清除率 ( mL/min)1515 3030 6060 9090 1201203935281770心率 ( bpm)7071 8081 9091 100101 110111 120121013681011性别男性女性08心力衰竭体征是否07血管疾病病史 ( PAD 或脑卒中病史

14、)否是06糖尿病否是06收缩压 ( mm Hg)9091 100101 120121 180181 2002011085135注 :*具 体评分办法 : 根据各项进行评分 。将各积分相加 ， 极低危 ( 20 分 ) 、低危 ( 21 30 分 ) 、中危 ( 31 40 分 ) 、高危 ( 41 50 分 ) 和极高危 ( 50 分 ) 。*肌 酐清除率按 Cockcroft-Gault 公式推算 : eGF = (140 年龄 ) 质量 /( 72 Scr) 。女性按计算结果 0. 85; Ccr: 肌酐清除率 ( mL/min) ; Scr: 血 清肌酐 ( mg/dl) ; 质量以公斤

15、为单位 。在 PISM-PLUS 3研究中替罗非班与肝素联合治 疗组或对照组 ( 仅接受肝素治疗 ) 均未报告有颅内出血 ; 腹膜后出血的发生率两组分别为 0 和 0. 1%。在 ESTOE 4研 究中颅内出血的发生率 在替罗非班与肝素联合治疗组为 0. 1%， 而对照组为 0. 3%; 腹膜后出血的发生率两组分别为 0. 6% 和429 心 肺血管病杂志 2016 年 12 月第 35 卷第 12 期 Journal of Cardiovascular Pulmonary Diseases， December 2016， Vol35， No120. 3%。我 国研究 2发现诊断为急性 ST

16、段抬高型心肌梗死和 高危非 ST 段抬高型心肌梗死 /不稳定型心绞痛患者使用国产替罗非班 ， 住院期间大出血发生率为 0. 4%， 随访 30 d大出血发生率为 0. 1%。表 2 CUSADE 出血风险评分风险分级危 险级别 Crusade 评分 出血风险 %极 低危 1 20 3. 1低 危 21 30 5. 5中危 31 40 8. 6高危 41 50 11. 9极高危 51 91 19. 5在 ESPIT 研 究中 ， 使用依替巴肽后大多数主要出血事件出现于血管通路处 ( 安慰剂和依替巴肽组分别有 1 例和 8例患者 ， 分别占 0. 1% 和 0. 8%) ， 而出现于其他部位的出血

17、事 件分别占 0. 2% 和 0. 4% 5。在 PUSUIT 研 究中 ， 安慰剂组病例数 4 696 例 ， 依替巴肽 ( 180/2. 0 组 ) 4， 679 例 ， 主要出血发生率安慰剂组 9. 3%， 依替巴肽组 10. 8%， 次要出血发生率安慰剂组 7. 6%， 依替巴肽组 13. 1% 6。在 PUSUIT 和ESPIT 研 究中 ， 依替巴肽在患者中导致的主要出血风险随患者体重的降低而增加 ， 且这种关联在体重低于 70kg 的患者中更加明显 。2) 血小板减少症 : 血小板减少症的定 义为血小板计数 100 109/L 或 较用药前下降 50% 以上 。可能的机制为免疫反

18、应 ， 替罗非班诱导 GP IIb/IIIa 受体变形后针对新的暴露位点形成抗体 ， 导致血小板减少 。GPI 类药物所致的血小板减少发生率为 0. 5% 5. 6% 7， 一般停药后平均 2. 1d 血 小板计数可恢复 。3) 预防和处理建议 : 充分评估患者的出血风险 ， 建议采用 CUSADE 评分 。所有患者在给药前 、负荷剂量后 6h 常规检测血常规 ， 包括血小板计数 、血红蛋白和红细胞压积 ， 此后每天复查 。如果发生轻微出血 ， 如出血学术研究协会 ( BAC) 2 型以下的出血 ( 包括无出血 、非活动性出血 ， 有明显出血但血红蛋白下降 3g/dL 等 ) 可不必停药 ，

19、临床严密观察并处理原发疾病和对症治疗 ， 根据临床情况必要时可减量或停药 ， 一般无需做特殊处理 。发生消化道出血时积极给予质子泵抑制剂 ( PPI) 治疗 。一旦发生严重出血和血栓性血小板减少症 ， 首先停用 GPI。如血小板计数低于 10 109/L 或 发生严重出血时 ， 立即输注血小板 ， 停药后血小板计数持续不恢复时可输注免疫球蛋白 。停药后仍需每天监测 ， 直至血小板计数恢复正常范围 。6 GPI 类药物的循证医学证据与建议( 1) ST 段抬高型心肌梗死 ST 段抬高型心肌梗死( STEMI) 是在冠状动脉病变的基础上 ， 发生冠状动脉血供急剧减少或中断 ， 使相应的心肌严重而持

20、久地缺血 ， 主要表现为特征性的 ST 段抬高以及心肌坏 死标志物的升高 。对于这部分患者 ， 接受早期再灌注治疗为首要选择 ， 而尽早和充分使用快速 、强效的抗血小板药物治疗均可改善临床预后 。1) 与安慰剂比较 : 多项临床研究证实替罗非班较安慰剂组能更好地改善 STEMI 患者的 TIMI 血流及心肌灌注 ， 部分研究进一步显示替罗非班对预后也有获益 ， 但仍需验证 。On-Time-2 研究 8入 选了 984 例 STEMI 接受直接 PCI 患者 ， 在阿司匹林 、氯吡格雷联合肝素治疗基础上 ， 入院前随机给予高剂量替罗非班 ( 25g/kg 静脉推注 3min， 之后以0. 15

21、gkg1min1泵 入 ) 与安慰剂 ， 结果显示 PCI 前接受高剂量替罗非班的患者 1h 后 ST 段回落程度更加明显 ， 但严重出血 、再发心肌梗死 、紧急血运重建发生率以及死亡率均无明显差异 。ESTOE 研究 4入 选了 2 212 例发病 72h 内拟行 PCI 的 ACS 患者 ( 其中 STEMI 患者 696 例 ) ， 随 机分为替罗非班组和安慰剂组 。研究显示实验组与对照组 2d( P0. 005) 、7d( P =0. 022) 的复合终点差异均有统计学意义 。一项 STEMI 注册登记研究 9连 续入组了 2 995 例患者 ， 在所有患者均服用阿司匹林和氯吡格雷的基

22、础上 ， 发现直接 PCI 前应用替罗非班 ( 25g/kg 静脉推注 3min， 之后以 0. 15gkg1min1泵 入 18 24h) 的患者较未应用者 30d 主要不良心血管事件 ( MACE) 发生率 ( 全因死亡率 、非致命性心肌梗死 、非致命性卒中以及因缺血导致的血运重建 ) 差异有统计学意义( O: 0. 72， 95%CI: 0. 530. 97， P =0. 03) ， 而 1 年 出血事件无明显差异 ( O: 1. 94， 95% CI: 0. 93 3. 82， P = 0. 07) 。E-OSION 研究为一项中国单中心研究 ， 共入选了 405 例 ACS进行光学断

23、层扫描 ( OCT) 的患者 。这些患者在导管手术之前常规给予阿司匹林 ( 300 mg) ， 替 格瑞洛 ( 180 mg) ， 普 通肝素 ( 100 IU/kg) 。有 63. 3% 的患者使用了替罗非班 。最终 ，入选的 55 例斑块侵蚀患者在一个月后的治疗随访中发现 ，有 47( 85. 5%) 例患者达到了研究主要终点 ( 血栓体积缩减50%以上 ) ， 22( 40. 0%) 例 患者在一个月后完全无残留血栓( 100%体积缩减 ) 10。一 项入选 17 项大型临床试验的荟萃分析 11提 示 STEMI 患者在造影前应用 GPI 可明显降低患者死亡率 ( P =0. 008)

24、。此外多项研究均提示 STEMI 患者应用GPI 可直接获益 2， 12-13。溶 栓后使用替罗非班的效果目前还不明确 ， 可能与溶栓药物的剂量及种类相关 。GACIA-3 研究 14入 选了 436 例患者在使用阿司匹林 、替耐普酶和依诺肝素治疗前提下 ， 随机应用替罗非班与安慰剂比较 ， 并未发现替罗非班能更有效的改善心外膜心肌灌注 ， 而主要出血事件亦无明显增加( : 2. 22， 95% CI: 0. 86 5. 73， P = 0. 14) 。另一项研究 15入 选了共 409 例急性心肌梗死患者 ， 结果显示减量应用替耐普酶联合替罗非班组与单 用全量替奈普酶组相比 ， 达到 TIM

25、I3 级血流的比例并无明显变化 ， 但 ST-段回落更为迅速 ， 提示替罗非班可能增加心肌微循环灌注水平 。在 IMPACT-AMI 研究中 ， 在静推全量的组织纤溶酶原激活剂 ( tPA) 后 ， 联合应用依替巴肽治疗 ， 观察到 TIMI-3 级的血管开通率比安慰剂组更多 ( 66% vs 39%， P = 0. 006) ， 而联合治疗组出 血并发症未增加 。在 SK-AMI 研究中 ， 依替巴肽与全量的链激酶 ( 150 万 U， 1h 内 ) 合用 ， 增加了 90min 血管开通率 ( 44% vs 31%， P = 0. 07) ， 但 出血并发症增多 ， 主529心 肺血管病杂

26、志 2016 年 12 月第 35 卷第 12 期 Journal of Cardiovascular Pulmonary Diseases， December 2016， Vol35， No12要 发生在导管介入 ， 但没有发生颅内出血 。综上 ， 与减量的溶栓药物联用 ， 依替巴肽增加了外 周循环的血流和组织的灌注率 。比较所有的相关研究后发现 ， 依替巴肽和减量的溶栓药物联 用 ， TIMI-3 级血管开通率比单用溶栓药物增加约 10%。INTAO-AMI 研究中的一部分病例尝试了 rtPA 与几种剂量的依替巴肽组合 ， 目的是寻找依替巴肽的合适剂量 。每组各 100 例患者 ， 第一组

27、用 50%剂量的 rtPA 和 2 次静推量的依替巴肽 ( 10min 内 ， 2 次快速静推依替巴肽 180g/kg 和90g/kg， 第二组用标准量的 rtPA。在 60min 时观察 ， 第一组比第二组有较高的 TIMI 3 级的血管开通率 ， 并能进一步改善TIMI3 级血管的 框 架 结 构 。在出血并发症上没有显著区别 16。2) GPI 种 类 : MULTISTATEGY 研究 17是 在直接 PCI 的STEMI 患者中分别应用高剂量替罗非班 ( 25g/kg 静脉推注 ， 之后以 0. 15gkg1min1泵 入 18 24h) 与阿昔单抗( 25g/kg 静脉推注 ， 之

28、后以 0. 125gkg1min1泵 入 12h) ，结 果显示 PCI 后 90min ST 段下降幅度 50% 的患者人数两组相似 ， 8 个月时 MACE 事件 ( 全因死亡 、再发心肌梗死以及罪犯血管血运重建 ) 也相似 ， 但严重和中度血小板减少症发生率在替罗非班组明显低于阿昔单抗组 ( 4. 0% vs 0. 8%， P=0. 004) 。另一项研究入选了 200 例 ACS 患者 ， 随机分为四组 ， 按不同的给药方法分别给予两 种不同剂量的依替巴肽和替罗非班 ( 依替巴肽冠状动脉内注射 180g/kg; 依替巴肽180g/kg 静脉推注 ， 之后以 2gkg1min1泵 入 2

29、4h; 替罗非班 0. 4g/kg 静脉推注 30min， 之后以 0. 1gkg1min1泵入 ; 替 罗非班 25g/kg 静脉推注 3min， 之后以 0. 1gkg1min1泵 入 ) ， 结 果提示 4 个亚组之间出血发生率无明显差异 ， 30d MACE 事件发生率依替巴肽组和高剂量替罗非班组之间无明显统计学差异 ， 但均低于标准剂量替罗非班组 ( P 0. 01) 18。另 一项随机对照研究表明 19高 剂量替罗非班与常规推荐剂量阿昔单抗相比 ， 抑制血小板聚集效果更强 ( P 0. 0001) ， 但 临床效果及获益仍需进一步研究 。上述研究结果提示与其他 GPI 相比 ， 替

30、罗非班具有良好的临床效果和安全性 ， 并且高剂量应用时可能更为有效 。目前 ACC 指南及ESC 指南中并未明确说明不同种类 GPI 在直接 PCI 中的疗效差别 。3) 给药时间 : On-Time-2 亚组研究 8分析提示院前早期使用替罗非班可显著减少患者血栓负荷 ， 显 著改善早期 TIMI3 级血流 、冠状动脉血流而改善 PCI 术前心肌缺血状况 ， 进而改善 STEMI 患者 PCI 术后血管造影结局 ， 提高罪犯血管血运重建成功率 。而 FINESSE 研究 20发 现 PCI 前加用阿昔单抗并无获益 ， 且增加出血风险 ; 但该研究的后续研究分析显示 ，在症状发作 4h 内到达不

31、能开展 PCI 的医院并需要转运的患者 ， GPI 可能会提高患者生存率 21。AGI-2 研 究 22对 320例 STEMI 患者随机分为 入院前和导管室给予替罗非班( 25g/kg 静脉推注 3min， 之后以 0. 15gkg1min1泵 入18 24h) ， 两组给药时间相差平均 48min， 结果显示造影时前向 血流达到 TIMI 2-3 级和 ST 段回落两方面并无统计学意义( P =0. 45， 0. 32) 。国内徐立等 23的一项研究共 纳入 158 例急诊 STEMI 患者 ， 随机分为在早期给药组 ( 急诊室即开始用药 ) 和常规给药组 ( 急诊冠状动脉造影结束后给药

32、) ( 10g/kg 静 脉推注 ， 之后以 0. 15gkg1min1静 脉滴注 36h) ， 发现两组近期心血管事件发生率 、出 血事件与血小板减少症发生率差异无统计学意义 ， 但提前应用替罗非班可以提高 PCI前的梗死相关血管前向血流 。而对于行择期 PCI 的 STEMI患者 ， 国内高传玉等的研究推荐术 中或术后紧急使用替罗非班 ， 不推荐常规早期应用 24。4 给 药途径 : AIDA STEMI 研究 25入 选了 2 065 例 STE-MI 患者 ， 比较了 GPI 冠状动脉内应用与静脉内应用的疗效 ，发现其复合事件发生率 ( 90d 死亡 、再发心肌梗死 、新发心力衰竭 )

33、 差异无统计学意义 ( : 3. 00， 95% CI: 0. 94 10. 80，P =0. 06) ， 但可减小心肌梗死面积 ( P =0. 01) 。INFUSE-AMI研 究 26入 选了 452 例高危 STEMI 患者 ， 提示阿昔单抗于冠状动脉内局部注 射能显著减小高危 STEMI 患者 30d 心肌梗死面积 。2013 美国心脏病学会基金会 ( ACCF) /美国心脏协会 ( AHA) STEMI 患者管理指南 27将阿昔单抗的冠状动脉内 应用作为 b 类推荐 。2014 ESC-EACTS 指南 28中 认为 ，与静脉内应用相比 ， 尽管有小型研 究表明冠状动脉内注射患者能更

34、多获益 ， 但仍需更多的 大型临床研究来证明 。目前冠状动脉内给药的临床试验研究结果多样 ， 只能认为在特殊情况下 ( 术中慢血流或存在术后无复流风险等 ) 29-30， 高 危患者 ( 包括 GACE 评分高危和病变高危 ， 如病变部位为左冠状动脉主干 、单支开放血管 、侧支循环的供血血管和 AMI 非梗死相关血管等 ， 下同 ) 冠状动脉内给药可能获益 。5) 与抗凝药物联用 : 多项研究表明在 P2Y12受 体拮抗剂应用不足或血栓负荷重的情况下 ， PCI 时应用 GPI 可能会使STEMI 患者受益 31-32。当 GPI 与 抗凝药物联用时 ， 可能引发出血 、血小板减少症等不良反应

35、 ， 需要引起重视 。2013 年ACCF/AHA STEMI 指南推荐直接 PCI 时无论是否应用 GPI，均应考虑使用普通肝素 27; 而随着新型抗凝药物比伐卢定的 出现 ， GPI 与新型抗凝药物联用的效果值得进一步研究 。目前尚无比伐卢定与常规剂量 GPI 联合应用的相关研究 ， 现有研究中大多为比伐卢定与 GPI 临时用药 。HOIZON-AMI 研究 33共 纳入 3 602 例 STEMI 患者 ， 结果显示临床不良 事件发生率以及主要出血事件发生率在比伐卢定联合 GPI 临时应用组均低于常规剂量 GPI 与普通肝素联用组 ( 9. 2% vs 12. 1%， = 0. 76，

36、95% CI: 0. 63 0. 92， P =0. 005; 4. 9% vs 8. 3%， = 0. 60， 95% CI: 0. 460. 77， P = 0. 001) ， 但 比伐卢定组 24h 支架血栓发生率显著高于普通肝素组 ( 1. 3% vs 0. 3%， P = 0. 001) 。EUO-MAX 研究 34入 选了 2 218 例 STEMI 患者 ， 所有患者均常规应用 P2Y12受 体拮抗剂 ， 在入院前两组分别给予肝素和比伐卢定 ， 两组患者均有针对性的给予 GPI， 结果显示 30d 死亡率( 2. 9% vs 3. 1%; P = 0. 86) 和与 CABG 无

37、关的主要出血事件 ( 2. 6% vs 6. 0%， = 0. 43， 95% CI: 0. 28 0. 66， P 629 心 肺血管病杂志 2016 年 12 月第 35 卷第 12 期 Journal of Cardiovascular Pulmonary Diseases， December 2016， Vol35， No120. 001) ， 比 伐卢定组均低于肝素组 ， 但 30d 内支架内血栓发生率比伐卢定组高于肝素组 ( 1. 6% vs 0. 5%， = 2. 89，95%CI: 1. 14 7. 29， P = 0. 02) 。基于以上结果 ， 2013 AC-CF/AHA

38、 STEMI 患者管理指南 27认为对于已经应用比 伐卢定作为首选抗凝药物的患者 ， 不推荐应用常规剂量的 GPI， 但特殊情况下可作为附加药物或者临时给药 。治疗建议 : 接受直接 PCI 的 STEMI 患者无论是否置入支架 ， 在无使用 GPI 禁忌症的情况时 ， 出现下列情况时应用 GPI的建议 : 患者血栓负荷重 、造影出现血流慢 、无复流等情况时建议使用 GPI; 患者出现呕吐或处于无法进食的状态 ， 双联抗血小板药物服用时间距直接 PCI 时间间隔较短或存在氯吡格雷抵抗等情况时建议使用 GPI; 高危 STEMI 患者可考虑在转运行直接 PCI 前给予 GPI; 对已给予双联抗血

39、小板治疗并使用比伐卢定抗凝的患者暂不建议常规给予 GPI。( 2) 不稳定型心绞痛和非 ST 段抬高型心肌梗死1) 保守治疗 /早期 PCI 患者 : 国内外研究证实 ， 与安慰剂比较 ， 无论在保守治疗还是行 PCI 的 ACS 患者中使用 GPI 均可明显改善死亡率 、心肌梗死发生率等临床预后指标 。PISM 研究 35证明了替罗非班 0. 4gkg1min1快 速静脉输注 30min， 随后 0. 1gkg1min1维持联合普通肝素治疗较 单用普通肝素的主要终点事件 ( 死亡 、心肌梗死 、缺血事件 ) 发生率在 7d、30d 和 6 个月均显著降低 ; 随后的 PISM-PLUS 研究

40、 36进 一步证明介入治疗前的上游治疗同样可以降低患者死亡率及 MI 发生率 。以上两组研究促使美国 FDA批准替罗非班药物上市 ， 适应症为 ACS。一项对 6 个临床随机对照研究的荟萃分析中纳入 29 570 例主要行药物治疗的NSTE-ACS 患者 ， 结果显示在肝素的基础上联合应用 GPI 的患者其死亡或非致死性心肌梗死相对危险度降低了 9% 37。PUSUIT 是 一项由 27 个研究中心参加 ， 涉及 10 948 例不稳定型心绞痛 ( UA) 和非 ST 段抬高型心肌梗死 ( NSTEMI) 患者的随机 、双盲 、安慰剂对照研究 。患者随机分入依替巴肽( 180/2. 0) 、依

41、替巴肽 ( 180/1. 3) 或安慰剂组 。输液持续72h， 直至出院或行 CABG， 如行 PCI 术 ， 依替巴肽输注可以持续 24h， 允许输注时间多达 96h。主要终点为随机入组后 30d内发生任何原因的死亡或新的心肌梗死 。与安慰剂相比 ， 依替巴肽 ( 180/2. 0) 显著减少终点事件 ( 30d 内死亡或心肌梗死 ) 的发生 ( P = 0. 042， 14. 2% vs 15. 7%) ， 与 安慰剂组相比 ， 依替巴肽只增加了小出血的几率 ， 主要出血发生率两组没有统计学差异 6。2011 年 TENACITY 研 究 38中 发现给予更大剂量的负荷剂量 ( 25g/k

42、g) 随后 0. 15gkg1min1替罗非班静脉输注方案可以更快的 达到血小板抑制最佳效果 ，在 10min 内抑制 90%以上的血小板聚集 ， 该方案随后也逐渐被欧美指南采纳 。2014 年美国心脏病学会 ( ACC) /AHA 39指 南明确指出高负荷剂量 GPI 可使血小板功能高度抑制 ， 减少行介入治疗患者缺血性并发症的发生 ， 改善临床预后 ， 建议对具有高危因素且没有预先给予足够 P2Y12抗血小板药物治疗的 NSTE-ACS 患 者人群 ， 可在 PCI 术中应用 ， 推荐级别为 I A; 而对于已经预先行双联抗血小板药物治疗的上述患者 ， 推荐级别则为 IIa B。而 201

43、5ESC 指南 40中 对于 GPI 的推荐则相对保守 ， 仅推荐在血栓负荷较重或紧急情况下应用 ， 同时不建议在不了解患者冠状动脉病变的 情况下提前应用 。Valgimigli等 41在一项荟萃分析中证实 在应用 GPI 时主要出血事件发生率增多 ， 但颅内出血除外 。GPI 获益在行介入治疗的患者中最为明显 ， 主要是可降低心肌梗死发生率 ， 然而在有些研究中表明这种 获益可能被增加的出血风险所抵消 42-44。我国 一项随机对照研究表明 ， 对于中高危 NSTEACS 患者 ， 成功 PCI 后应用替罗非班可以改善术后 6 个月的无事件生存率 ， 且不增加出血风险 45。相 比传统的股动

44、脉入路而言 ， 桡动脉入路的出血发生率更低 ， 应用 GPI 时可予以考虑 46-47。鉴于目前关于替 罗非班的临床研究入选人群基本排除出血高危患者 ， 故临床中注意避免在该类患者中应用 。治疗建议 : 对于保守治疗的 NSTE-ACS 患者 ， 双联抗血小板药物及抗 凝治疗后仍有高血栓风险时可考虑在冠状动脉造影明确冠状动脉 病变情况后应用 GPI; 具有高危因素且未预先接受足够抗血小板药物治疗的 NSTE-ACS 患者行介入治疗时 ， 推荐应用 GPI; 对于接受双联抗血小板药物治疗且合并缺血高危因素的患者介入治疗中可考虑应用GPI; 合并有高危出血 ( CUSADE 评分高危 ) 风险的低

45、危NSTE-ACS 患者 ， 不建议应用 GPI。2) 上游治疗与术中选择性给药 : 目前对于 GPI 在 NSTE-ACS 患者中的应用时机仍无定论 ， 临床应用大多分为介入治疗前常规给予或 介入术中根据患者病变情况再决定是否给药两种方案 。ACUITY 研究纳入共 9 207 例 NSTE-ACS 患者 ，比较了延迟选择 性介入术中给药和常规上游治疗之间的疗效 ， 结果显示延迟选择性介入术中给药组的 30d 出血发生率更低 ( 4. 9% vs 6. 1%， =0. 80， 95% CI 0. 67 0. 95， P =0. 009) ， 而 死亡 、心肌梗死及非计划血管再通治疗发生率上则

46、无明显差异 48。EALY-ACS 研 究将 9 492 例患者随机分为早期提前 GPI 治疗组及冠状动脉 造影后选择性应用组 ， 主要终点为 96h 内的死亡 、心肌梗死和需要血管再通的缺血事件 49， 其 中选择性造影后应用药物组有 39% 接受了 GPI 治疗 。两组间主要终 点事件发生率并无明显差异 ， 30d 死亡及心肌梗死发生率同样没有差异 ; 提前接受 GPI 治疗组主要出血事件发生率更高 ( 2. 6% vs 1. 8%， O1. 42; 95% CI: 1. 071. 89， P = 0. 015) 。替罗非班中国多中心随机对照研究ETN-STEP 研究 50入 组 478

47、例中高危 NSTE-ACS 患者 ， 随机分为替罗非班上游治疗组 ( n =220， PCI 术前 12h 给药 ) 及下游治疗组 ( n =258， 造影后给药 ) ， 其 结果提示两组均可显著改善 PCI 术后 TIMI 血流分级和再灌注水平 ， 且无明显统计学差异 ， 上游治疗组在术后有着更高的 TIMI 心肌组织灌注分级 ( TMPG) 3 级人数比例 ( P =0. 02) ; 两 组间 MACE 事件与出血事件发生率均无明显统计学差异 。治疗建议 : 具有高血栓风险的 NSTE-ACS 患者可考虑在介入治疗前给予替罗非班上游治疗 ; 在非高危介入治疗患者 ， 推荐冠状动脉造影后选择

48、性应用 。729心 肺血管病杂志 2016 年 12 月第 35 卷第 12 期 Journal of Cardiovascular Pulmonary Diseases， December 2016， Vol35， No123) 与抗凝药物联用 : 多 项 ACS 患者 PCI 相关的临床研究均表明低分子肝素与 GPI 联合应用是安全的 ， 建议 PCI 术中肝素起始剂量 60 100U/kg， 使活化凝血时间 ( ACT) 维持在200 300s 51。OASIS-5 研究亚组分析中比较 GPI 联 合应用阿司匹林 、氯吡格雷及磺达肝癸钠 组或依诺肝素组出血事件发生率 ， 结果证明联用磺达肝癸钠组出血发生率更低 52。ACUITY 研 究 48纳 入 13 819 例拟行介入治疗的中高危NSTE-ACS 患者 ， 随机分为普通肝素或低分子肝素合并 GPI组 ， 比伐卢定合并 GPI 组及比伐卢定合