1、 重结晶是有机合成中一项非常基本，但是又非常重要的技术，它原理简单、使用方便，但是真的要做好重结晶，不是那么容易的事，尤其是溶剂的选择，以及在出现乳化现象时的处理等等都有很深的学问，这里关于重结晶技术的文章，希望对大家有所帮助！在 20mg 以上或者 20mg 左右的量均可以用柱层析的方法或者是薄层层析技术加以分离，可能损失会大一点，但有时并不比重结晶得到的少。一.原理固体有机物在溶剂中的溶解度与温度有密切关系。一般是温度升高，溶解度增大。若把固体溶解在热的溶剂中达到饱和，冷却时即由于溶解度降低，溶液变成过饱和而析出晶体。利用溶剂对被提纯物质及杂质的溶解度不同，可以使被提纯物质从过饱和溶液中析
2、出。而让杂质全部或大部分仍留在溶液中（若在溶剂中的溶解度极小，则配成饱和溶液后被过滤除去），从而达到提纯目的。二.关于可以应用重结晶法的讨论假设一固体混合物由 9.5 克被提纯物 A 和 0.5 克杂质 B 组成，选择某溶剂进行重结晶，室温时 A、B 在此溶剂中的溶解度分别为 SA 和 SB，通常存在下列三种情况：（1）室温下杂质较易溶解（SBSA）。设在室温下 SB2.5 克/100ml，SA0.5 克/100ml，如果 A 在此沸腾溶剂中的溶解度为 9.5 克/100ml，则使用 100ml 溶剂即可使混合物在沸腾时全溶。若将此滤液冷却至室温时可析出 A9g（不考虑操作上的损失）而 B 仍
3、留在母液中，A 损失很小，即被提纯物回收率达到 94。如果 A 在此沸腾溶剂中的溶解度为 47.5 克/100ml，则只要使用 20ml 溶剂即可使混合物在沸腾时全溶，这时滤液可析出A9.4 克，B 仍可留在母液中，被提纯物的回收率高达 99。由此可见，如果杂质在冷时的溶解度大而产物在冷时的溶解度小，或溶剂对产物的溶解性能随温度的变化大，这两方面都有利于提高回收率。（2）杂质较难溶解（SB甲酸甲醇乙酸乙醇异丙醇乙腈DMSODMF丙酮HMPACH2Cl2吡啶氯仿氯苯THF二氧六环乙醚苯甲苯CCl4正辛烷环己烷石油醚。大极性的东西，用中等极性的溶剂结晶；小极性的东西，用大极性的溶剂。这样有一半以上
4、情况是适合的。二甲基甲酰胺和二甲亚砜的溶解能力大，当找不到其它适用的溶剂时，可以试用。但往往不易从溶剂中析出结晶，且沸点较高，晶体上吸附的溶剂不易除去，是其缺点。乙醚虽是常用的溶剂，但是若有其它适用的溶剂时，最好不用乙醚，因为一方面由于乙醚易燃、易爆，使用时危险性特别大，应特别小心；另一方面由于乙醚易沿壁爬行挥发而使欲纯化的化学试剂在瓶壁上析出，以致影响结晶的纯度。在选择溶剂时必须了解欲纯化的化学试剂的结构，因为溶质往往易溶于与其结构相近的溶剂中“相似相溶”原理。极性物质易溶于极性溶剂，而难溶于非极性溶剂中；相反，非极性物质易溶于非极性溶剂，而难溶于极性溶剂中。这个溶解度的规律对实验工作有一定
5、的指导作用。如：欲纯化的化学试剂是个非极性化合物，实验中已知其在异丙醇中的溶解度太小，异丙醇不宜作其结晶和重结晶的溶剂，这时一般不必再实验极性更强的溶剂，如甲醇、水等，应实验极性较小的溶剂，如丙酮、二氧六环、苯、石油醚等。适用溶剂的最终选择，只能用试验的方法来决定。下表可供选择溶剂时参考。物质的类别 溶解度大的溶剂烃 疏水性 烃、醚、卤代烃卤代烃 醚、胺、酯、酯硝基化合物腈酮 醇、二氧环己烷、冰醋酸、醛酚酰胺 醇、水醇 羧酸磺酸盐 亲水性 水若不能选择出一种单一的溶剂对欲纯化的化学试剂进行重结晶，则可应用混合溶剂。混合溶剂一般是由两种可以以任何比例互溶的溶剂组成，其中一种溶剂较易溶解欲纯化的化
6、学试剂，另一种溶剂较难溶解欲纯化的化学试剂。一般常用的混合溶剂有：乙醇和水、乙醇和乙醚、乙醇和丙酮、乙醇和氯仿、二氧六环和水、乙醚和石油醚、氯仿和石油醚等等，最佳复合溶剂的选择必须通过预试验来确定。关于用乙醚和石油醚结晶的方法：回流乙醚时，要加一冷凝管。不断从上口加乙醚，直至混浊消失，有时是因为溶解的较慢，而不是不能溶，所以要有耐心。如果加入很多乙醚还有少量沉淀不溶，则将其滤去，滤液浓缩至有固体析出，再加热，加入少量乙醚使澄清。自然放冷，可得晶型较好的结晶。过滤。用少量乙醚洗晶体。洗涤液合并入母液，在盛母液的瓶口蒙一层滤纸，或塞一团卫生纸，让乙醚自然挥发，而不能落入灰尘。每天早晨看一眼，直到有
7、满意数量的晶体出来，别太贪了，挥发干了就又要重来了：）此法成功拆分了左旋和右旋的生物碱。“石油醚热提-冷却法”也是可用来对付油状物的方法，加入石油醚，沸腾，倾出上清液，底部油继续加入石油醚热提取，直至石油醚层无色，则基本提取完全。冷却后一般会析出晶体。另外成油的一个原因是降温太快。甾体的重结晶，较常使用的是甲醇。四.溶解在试管中加入少量（麦粒大小）待结晶物，加入 0.5 mL 所选择溶剂，加热沸腾几分钟，看溶质是否溶解。若溶解，用自来水冲试管外测，看是否有晶体析出。初学者常把不溶杂质当成待结晶物！如果长时间加热仍有不溶物，可以静置试管片刻并用冷水冷却试管（勿摇动）。如果有物质在上层清液中析出，
8、表示还可以增加一些溶解。若稍微浑浊，表示溶剂溶解度太小；若没有任何变化，说明不溶的固体是一种东西，已溶物质又非常易溶，不易析出。通过试验结果或查阅溶解度数据计算被提取物所需溶剂的量，在将被提取物晶体置于锥形瓶中，加入较需要量稍少的适宜溶剂，加热到微微沸腾一段时间后，若未完全溶解，可再添加溶剂，每次加溶剂后需再加热使溶液沸腾，直至被提取物晶体完全溶解（但应注意，在补加溶剂后，发现未溶解固体不减少，应考虑是不溶性杂质，此时就不要再补加溶剂，以免溶剂过量）。采用混合溶剂时一般是先将化合物溶于易溶的溶剂中，再在室温下滴加适量的难溶的溶剂，直至溶液微呈浑浊，并将此溶液微微加温，使溶液完全澄清后放置。有时
9、也可用相反的程序，将欲纯化的化学试剂悬浮于溶解度小的溶剂中，慢慢加入溶解度大的热溶剂，直至溶解，然后再滴入少许溶解度小的溶剂或加以冷却。 注意事项：（1）溶剂量的多少，因同时考虑两个因素。容剂少则收率高，但可能给热过滤带来麻烦，并可能造成更大的损失；容剂多，显然会影响回收率。故两者应综合考虑。一般可比需要量多加 20左右的溶剂（这样可避免热过滤时，晶体在漏斗上或漏斗颈中析出造成损失）。（2）可以在溶剂沸点温度时溶解固体，但必须注意实际操作温度是多少，否则会因实际操作时，被提纯物晶体大量析出。但对某些晶体析出不敏感的被提纯物，可考虑在溶剂沸点时溶解成饱和溶液，故因具体情况决定，不能一概而论。例如
10、，本次实验在 100时配成饱和溶液，而热过滤操作温度不可能是100，可能是 80？也可能是 90？那么在考虑加多少溶剂时，应同时考虑热过滤的实际操作温度。（3）有机溶剂往往不是易燃就是有一定的毒性，也有两者兼有的，操作时要熄灭邻近的一切明火，最好在通风橱内操作。常用三角烧瓶或圆底烧瓶作容器，因为它们瓶口较窄，溶剂不易发，又便于摇动，促使固体物质溶解。若使用的溶剂是低沸点易燃的，严禁在石棉网上直接加热，必须装上回流冷凝管，并根据其沸点的高低，选用热浴，若固体物质在溶剂中溶解速度较慢，需要较长时问，也要装上回流冷凝管，以免溶剂损失。添加溶剂可从冷凝管的上端加入。补加溶剂时要注意，溶液如被冷却到其沸
11、点以下，防爆沸石就不再有效，需再添加新的沸石。（4）若溶液中含有色杂质，则应加活性炭脱色，应特别注意活性炭的使用。活性碳通常用量是干燥粗产物的 1%-5%，要待固体物质完全溶解后才趁热加，煮沸 510min（切不可在沸腾的溶液中加入活性炭，那样会有暴沸的危险，应先将溶剂稍微冷却。）在非极性溶剂，如苯、石油醚中活性炭脱色效果不好，可试用其它办法，如用氧化铝吸附脱色等。水重结晶乙酰苯胺在溶解过程中会出现油状物，此油状物不是杂质。乙酰苯胺的熔点为 114，但当乙酰苯胺用水重结晶时，往往于 83就熔化成液体，这时在水层有溶解的乙酰苯胺，在熔化的乙酰苯胺层中含有水，故油状物为未溶于水而已熔化的乙酰苯胺，
12、所以应继续加入溶剂，直至完全溶解。五.乘热过滤（1）若为易燃溶剂，则应防止着火或防止溶剂挥发。（2）应注意滤纸的折叠方法及操作要领（包括漏斗的预热、滤纸的热水润湿等）；应洗净抽滤瓶，注意如果滤纸大于漏斗瓷孔面时，滤纸将会折边，那样滤液在抽滤时将会自滤纸边沿吸入瓶中，而造成晶体损失。所以不能大，只要盖住瓷孔即可，开始不要减压太甚，以免将滤纸抽破（在热溶剂中，滤纸强度大大下降）。过滤时，漏斗上可盖上表面皿（凹面向下）减少溶剂的挥发，盛溶液的器皿一般用锥形瓶（只有水溶液才可收集在烧杯中）。初学者常遇到问题：大量结晶在滤纸上析出，原因是漏斗和滤纸预热不好、溶剂过量太少、过滤时间太长。如产品贵重，可将三
13、角漏斗和滤纸置于锥形瓶上用蒸气预热，边过滤边用已经过滤的滤液蒸气保温，但上述操作比较危险，甲苯、醚类、石油醚、环己烷等易燃溶剂慎用此法。注意：用热的重结晶母液淋洗滤纸和所有黏附溶质器具并冷却可减少结晶损失。吸滤瓶不能预热，布氏漏斗和滤纸放在溶解溶质的锥形瓶上面利用上升蒸气润湿，放在吸滤瓶上立即趁热抽滤。注意抽气压力不能太大以防止吸滤瓶中母液爆沸！初学者常犯错误：滤纸没有贴紧（可用双层的）、动作迟缓导致结晶在布氏漏斗中析出、抽气压力太大导致滤液被吸入泵中、过滤完毕没有立即卸压导致大量溶剂被抽进泵中。六.结晶（1）将滤液在室温或保温下静置使之缓缓冷却（如滤液已析出晶体，可加热使之溶解），析出晶体，
14、再用冷水充分冷却。必要时，可进一步用冰水或冰盐水等冷却（视具体情况而定，若使用的溶剂在冰水或冰盐水中能析出结晶，就不能采用此步骤）。用冷水或冰水迅速冷却并剧烈搅动溶液时，可得到颗粒很小的晶体，将热溶液在空温条件下静置使之缓缓冷却，则可得到均匀而较大的品体。结晶过程中，一般是溶液浓度高，降温快，析出结晶的速度也快些，但是其结晶的颗粒较小，杂质也可能多些。有时自溶液中析出的速度太快，超过化合物晶核的形成全分子定向排列的速度，往往只能得到无定形粉未。有时溶液太浓，粘度大反而不易结晶化。如果溶液浓度适当，温度慢慢降低，有可能析出结晶较大而纯度较高的结晶。有的化合物其结晶的形成需要较长的时间。在放置过程
15、中，最好先塞紧瓶塞，避免液面先出现结晶，而致结晶纯度较低。（2）有时由于滤液中有焦油状物质或胶状物存在，使结晶不易析出，或有时因形成过饱和溶液也不析出晶体，在这种情况下，可用玻棒摩擦器壁以形成粗糙面，使溶质分子成定向排列而形成结晶的过程较在平滑面上迅速和容易；或者投入晶种（同一物资的晶体，若无此物质的晶体，可用玻棒蘸一些溶液稍干后即会析出晶体），供给定型晶核，使晶体迅速形成。（3）有时被提纯化合物呈油状析出，虽然该油状物经长时间静置或足够冷却后也可固化，但这样的固体往往含有较多的杂质（杂质在油状物中常较在溶剂中的溶解度大；其次，析出的固体中还包含一部分母液），纯度不高。用大量溶剂稀释，虽可防止
16、油状物生成，但将使产物大量损失。这时可将析出油状物的溶液重新加热溶解，然后慢慢冷却。一当油状物析出时便剧烈搅拌混合物，使油状物在均匀分散的状况下固化，但最好是重新选择溶剂，使其得到晶形产物。 结晶过程涉及气体、液体或溶液相中的离子、原子或分子有序的进入固态中有规则的位置。初始阶段是形成晶核，接着的是在晶面上的沉积，后者可被考虑为流体与晶体间的动力学平衡，当向前速度占支配地位时，晶体就生长，影响平衡的因素：包括晶体表面的化学性质，被结晶物质的浓度，晶体内和晶体周围介质的性质。晶体的形成是发生在出现临界大小的晶核以后，此时生成自由能由正值，零变为负值。成核速率随过饱和度显著增加，为了限制晶核数量，
17、过饱和度应尽可能的低，过饱和应慢慢到达，一旦到达这种低程度的过饱和以后，就要小心控制，使少数几颗晶核在准平衡状态下，慢慢生长。在成核过程中，外部物体，诸如灰尘颗粒，往使得成核过程热力学上更有利，所以这些颗粒要通过离心分离或过滤的方法事先去除。加晶种方法也常是控制晶核数量一种方法。低分子量的有机、无机化合物晶体生长的方法大概有以下几种：（1）、单溶剂蒸发（2）、两元溶剂混和物蒸发（3）、成批结晶（4）、液-液扩散（5）、座滴汽相扩散（6）、改变温度（7）、凝胶结晶法（8）、昇华（9）、固化法结晶条件主要指温度，压力，是否搅拌等。温度很重要，一般我们都是低温冷藏，其实有时还需要高温保温！这主要需摸
18、清其溶解度的关系在确定结晶温度。搅拌也是一个影响因素，他对结晶的晶型，结晶的快慢都有影响。另外选择梯度降温的条件对晶型和收率影响也较大,还有就是加晶种的时机：晶种加得过早，晶种溶解或产生的晶型一般较细；加的晚，则溶液里可能已经产生了晶核，造成结晶可能包裹杂质。如果是搞应用研究，那么溶剂相对来说不难选择，关键点在于使用这种溶剂能否找到过饱和点，过饱和点区间是不是好控制。如果过饱和点不好选，或过饱和度不够，很难析晶，更别提养晶了。这时可能要考虑复合溶媒，调整过饱和区间。所以我认为结晶过程最主要的是析晶过程，这时候各个条件的控制最为重要。控制好析晶过程，结晶过程大概完成 60%。养晶过程相对来说好控
19、制一些，主要是按照优化参数，控制好条件，一般问题不大，放大过程中也基本不会出问题。如果搞基础研究，物性还不是很清楚，结晶过程的研究可能花费的时间，精力较大。但一旦把整个过程搞明白，还是很有价值的。在几种溶剂都适用时，则应根据结晶的回收率、操作的难易、溶剂的毒性大小及是否易燃、价格高低等择优选用。利用两相溶剂重结晶时，要使你的东西溶于两相中易挥发的溶剂中，而不溶于可微溶于不易挥发的溶剂中。这样放在室温下，让它慢慢挥发，就可以拿到纯物质了，而且还有可能拿到单晶呢！但一般析晶时间较长，冬天有时放置半个月也无法析出结晶，需严格控制两种溶剂的比例，尤其是易溶溶剂的量，尽量用最少的溶解度较大的溶剂。使用混
20、合溶剂时有时得到的是无序的絮状沉淀，而不是结晶，没有晶体原本具备的规则晶形排列，当出现白色絮状沉淀的时候，再放在水浴上加热，如果沉淀溶解了，便可放置等待结晶；如果不溶解，再缓慢滴加优良溶剂，待刚好溶解，即可放置析晶。在制备结晶时，最好在形成一批结晶后，立即倾出上层溶液，然后再放置以得到第二批结晶。晶态物质可以用溶剂溶解再次结晶精制。这种方法称为重结晶法。结晶经重结晶后所得各部分母液，再经处理又可分别得到第二批、第三批结晶。这种方法则称为分步结晶法或分级结晶法。晶态物质在一再结晶过程中，结晶的析出总是越来越快，纯度也越来越高。分步结晶法各部分所得结晶，其纯度往往有较大的差异，但常可获得一种以上的
21、结晶成分，在未加检查前不要贸然混在一起。结晶的几点体会：1，控制冷却结晶过程在一定的温度范围内可以完全去除杂质，但因实际操作过程中搅拌，结晶器，过饱和度控制等因素，往往导致晶体聚结严重，包裹了少量杂质。对此可以通过改善结晶操作条件，如改善结晶体系的均匀性，更精确的将过饱和度控制在亚稳区以内等条件的控制实现更好的分离。2，一般来说，由于结晶的专一性，生长中的晶体对外来杂质具有排斥作用，但有时晶体表面也可以健合一定的杂质质点，特别是它与组成质点晶体构造中较为相似的，比较容易均匀进入晶体，相似性越大进入晶体越容易。3，杂质进入晶体的方式主要有两种：进入晶格；选择性吸附在一定的晶面上，改变晶面对介质的
22、表面能。大多数杂质都吸附在晶面。杂质的结构与目的产品结构相近对台阶，扭折位置的吸附有效；如两者不同，吸附仅局限于棱边上。所以结构类似物更容易成为结晶过程中不易去除的杂质。在晶体生长过程中微量杂质可以均匀进入晶格。4，结晶过程涉及到溶质分子的去溶剂化和晶体的形成。晶体的形成需要两种能量，一种用于形成表面，另一种用于构筑晶格。所以考察结晶溶剂对于结晶过程的影响是结晶过程研究的一个重要方面。5，在利用多次结晶才可以得到产品时，可以在不同次数的结晶时使用不同的结晶溶剂，使得在一次结晶时重点去除某些杂质，在重结晶时去除另外一些杂质，以便以较少的结晶次数得到纯度较高的晶体，提高结晶效率，节约生产成本。七.
23、抽气过滤（减压过滤）（1）装置中各仪器的名称和用途介绍。（2）减压过滤程序介绍：剪裁合符规格的滤纸放入漏斗中用少量溶剂润湿滤纸开启水泵并关闭安全瓶上的活塞，将滤纸吸紧打开安全瓶上的活塞，再关闭水泵借助玻棒，将待分离物分批倒入漏斗中，并用少量滤液洗出粘附在容器上的晶体，一并倒入漏斗中再次开启水泵并关闭安全瓶上的活塞进行减压过滤直至漏斗颈口无液滴为止打开安全瓶上的活塞，再关闭水泵用少量溶剂润湿晶体再次开启水泵并关闭安全瓶上的活塞进行减压过滤直至漏斗颈口无液滴为止（必要时可用玻塞挤压晶体，此操作一般进行 1-2 次）。用重结晶的同一溶剂进行洗涤，用量应尽量少，以减少溶解损失；如果所用溶剂不易挥发，可
24、以在常压下加入少量易挥发溶剂淋洗滤饼（要注意该溶剂必须是能和第一种溶剂互溶而对晶体是不容或微溶的），如 DMF 可用乙醇洗，二氯苯、氯苯、二甲苯、环己酮可以用甲苯洗。母液中常含有一定数量的所需要的物质，要注意回收。如将溶剂除去一部分后再让其冷却使结晶析出，通常其纯度不如第一次析出来的晶体。若经纯度检查不合要求，可用新鲜溶剂再结晶，直至符合纯度要求为止。八.结晶的干燥在测定熔点前，晶体必须充分干燥，否则测定的熔点会偏低。固体干燥的方法很多，要根据重结晶所用溶剂及结晶的性质来选择：（1）空气凉干（不吸潮的低熔点物质在空气中干燥是最简单的干燥方法）；（2）烘干（对空气和温度稳定的物质可在烘箱中干燥，
25、烘箱温度应比被干燥物质的熔点低 2050）；（3）用滤纸吸干（此方法易将滤纸纤维污染到固体物上）；（4）置于干燥器中干燥 。易潮解的晶体应将烘箱预先加热到一定的温度，然后将晶体放入；但是极易潮解的晶体，往往不能用烘箱烘，必须迅速放入真空干燥器中干燥。用易燃的有机溶剂重结晶的晶体在送入烘箱前，应预先在空气中干燥，否则可能引起溶剂的燃烧或爆炸。九.判定结晶纯度的方法理化性质均一；固体化合物熔距2；TLC 或 PC 展开呈单一斑点；HPLC或 GC 分析呈单峰化合物的结晶都有一定的结晶形状、色泽、熔点和熔距都可以作为鉴定的初步依据。这是非结晶物质所没有的物理性质。化合物结晶的形状和熔点往往因所用溶剂
26、不同而有差异。原托品碱在氯仿中形成棱往状结晶，熔点 207；在丙酮中则形成半球状结晶，熔点 203；在氯仿和丙酮混合溶剂中则形成以上两种晶形的结晶。所以文献中常在化合物的晶形、熔点之后注明所用溶剂。一般单体纯化合物结晶的熔距较窄，有时要求在 0.5左右，如果熔距较长则表示化合物不纯，但有些例外情况，特别是有些化合物的分解点不易看得清楚。也有的化合物熔点一致，熔距较窄，但不是单体。一些立体异构体和结构非常类似的混合物，常有这样的现象。还有些化合物具有双熔点的特性，即在某一温度已经全部融熔，当温度继续上升时又固化，再升温至一定温度又熔化或分解。有时个别化合物（如氨基酸）可能部分地与层析纸或薄层上的
27、微量金属离子（如 Cu）、酸或碱形成络合物、盐或分解而产生复斑。因此，判定结晶纯度时，要依据具体情况加以分析。此外，高压液谱、气相层析、紫外光谱等，均有助于检识结晶样品的纯度。溶媒结晶指的是原料药最后纯化的方法。比如说对于头孢类原料药，如果注明溶媒结晶就是指原料药最后的纯化步骤是通过溶解度的差异（比如药物在同一种溶剂中由于温差带来的溶解度变化；或者由于混合溶剂中的溶剂比例改变带来的极性差异引起的溶解度变化），先将原料药制成溶液，再调节以上性质使之析出（比如说先将原料药溶于水，再向其中加入有机溶剂，使得药物溶解度变小而析出），这样的纯化手段称之为溶媒结晶。溶媒结晶能够去除较多的杂质，尤其是结构相
28、似的杂质，对结晶纯化原理熟悉的人都可以理解，因为结晶过程中母液里杂质的含量远高于初始状态，因此产品纯度一般相对于普通纯化方法（例如下面的冻干法）要高，同时收率也略低，因此溶媒结晶原料比冻干原料价格高。冻干法则只是将药物制成溶液后经过吸附，调节 pH 等手段处理后制得的水溶液直接冻干得到产品，其收率较高，但是对于结构类似的杂质去除能力不如溶媒结晶法。所以价格略低。但是无论溶媒结晶还是其它方法，都只是原料药的纯化手段，不管采取何种手段，最后的产品都得满足药用标准，从质量标准上，二者并无差异。溶媒结晶和冻干工艺虽然都能满足药典标准。但他们在质量上有差异，申报资料中必须明确。具体体现在 1、溶媒结晶得
29、到的是晶体，具有双折射和消光位现象；冻干工艺得到的基本没有，或只有一部分有，不明显，说明它不是晶体或只有部分晶体。2、两种工艺得到的产品的纯度有差别。3、他们的稳定性有差别。具体表现在有效期上可能有差别，因为一个是晶体，一个不是晶体。4、药典在溶媒结晶和冻干产品的质量标准上有区分，如头孢哌酮，双折射，消光位等。所以正因为质量有差异，国家定价也有所不同。招标过程中这点标的很清楚，溶媒工艺价格可以高于冻干工艺。十.讨论1 最近作的一种混合溶剂重结晶，加热后溶液体系颜色比较深，我加不良溶剂的时候很难判断混浊与否，这个怎么办呢？加热后溶液体系颜色比较深，可先过量,脱色,洗涤,浓缩.再加不良溶剂,一般为
30、4:1，不过有的时候不良溶剂也要少些，可以取少量实验一下，另外有时候也有一种情况，就是热熔解后加入少量另种溶剂也会出现结晶现象，不同产物肯定问题不同，所以取少量试验一下先！冷却结晶.溶剂过量浓缩.处理结果一般纯度从 80 提高到 98.2 做一种双酚 A 和 氯代苯的双威廉姆斯反应，结果得到了目标产物同时有单醚化产物生成，于是就想用重结晶法纯化。但是，这两种组分在大部分的常用溶剂中溶解性及其类似，而且，一开始加热，产物不仅仅是溶解在溶剂中，而且生成发粘的油状物，之后就无法处理了。由于分子上面带有氨基，不能用升华或者蒸馏。过柱也不好分离，因为用量较大。请问遇到过这样的情况吗？生成发粘的油状物可能
31、是加热时温度超过其熔点，熔化了，加热温度控制在其熔点以下。可以考虑将其溶解在有机相中后再用碱液洗去未反应的酚和单醚化产物3 溶剂中含有一定量的吡啶，蒸干溶剂后加入低极性的溶剂重结晶，但吡啶很难被蒸除，这样就影响了析出。如果溶剂与水不混溶，那你可以考虑先水洗除去大部分吡啶，然后再蒸除溶剂如果你的溶剂与水混溶，但是产品不溶于水，那你可以考虑蒸溶剂至一定量后，冲入水中，析出产品得到固体，除去大部分吡啶！4 固体产物做重结晶时，无论加什么溶剂加热都不溶，从环己烷、石油醚、乙醚、THF、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、乙醇、甲醇试了个遍，混合溶剂也不行，总不能用 DMSO 吧？这个化合物的极性应该不大，
32、与它类似的一个化合物用丙酮重结晶就很好，而且石油醚/乙酸乙酯10：1 的展开剂就能展得很开。没给出结构,很难给予明确的意见,一次实验特例,所得出的某种意见,仅供参考:在分离一个化合物时,无法净化,最后用强碱性的水溶液溶解了,再调 PH 值一次,把含量提高上去,后经小试,很多的化合物都有与较浓碱液相溶解的现象,这个操作有一定的普适性.DMSO 和 DMF 又不是说不可以使用，问题是怎么使用而已！5 在处理一个苯环上既有氨基又有羧基的一个芳香化合物时重结晶不好选溶剂！乙醇，甲醇，水，冰乙酸等溶解度都极差，回流条件下也如此。用盐酸和氨水处理，盐酸成盐酸盐，萃取出不成盐酸盐的杂质，再用氨水成羧酸铵盐，
33、萃取出不成铵盐的杂质，然后调成等电点时在水中析出，应该能较好去杂质。不过氨水成羧酸盐不是很容易。通常用酸碱倒的方法:加盐酸成盐入水，用有机溶剂（如 EA）萃取除去非胺类杂质；再用氢氧化钠调节水相到析出固体，并用 EA 溶解该固体（这个就是游离的氨基苯甲酸），水相中残留水溶性和碱溶性杂质。最近做过的一个氨基苯甲酸衍生物，用上述酸碱倒的方法进行初步的纯化后，点 TLC 显示基本是一个点了。然后用 EA 热溶，强烈搅拌下滴加石油醚并放冷。析出的白色固体抽滤、洗涤。最终产物的 HPLC 纯度 99。6 2,6 位分别为甲基和大的芳环取代基的苯胺,用的混合溶剂(正己烷/乙酸乙酯)重结晶,刚开始放冰箱中,
34、突然就会析出体积很大的蓬松晶体,在室温下自然降温,得到的晶体还是很松散,絮丝状,拿去做核磁,做两次,两次差很大。很有可能是过冷析出，降温过程中不断加些晶种，可能效果会好一些（絮状结晶可做晶种）混合溶剂重结晶纯度相对而言要低一些，最好用单一溶剂（与处理一下），晶形好的话要降温速度慢一些（保温），结晶速度缓慢或者溶剂多一些在常温敞口慢慢挥发。做核磁前最好爬一个板。HNMR 纯度90%信号已经很清楚了。7 一种季铵盐是黄色粘稠的，减压蒸馏后沾在烧瓶里，每次重结晶也不知道溶没溶，所以晶体也析不出来！ 做过一些杂环季铵盐的化合物，可以用乙腈溶解，后加入乙酸乙酯、丙酮等极性小一点溶剂析出产物，效果很好。可
35、以以合适的溶剂加热回流,应该可以看到烧瓶里的溶解情况的8 一个中间体,得到的是油状物,P/E=3/1 时产品 Rf=0.3 左右,前面有两三个小杂点,过柱子得到的纯品是白色固体,现在需要放大实验,所以必需靠结晶纯化,试过乙酸乙酯/石油醚,丙酮/石油醚,乙醇/水,丙酮/水,二氯甲烷/石油醚,丙酮/正己烷.都没有得到固体若果杂质量较少是可以通过重结晶来提纯的，过柱子也得到了固体产物。说明在产物中有焦油状物，可以用颗粒状的活性炭加热煮沸几分钟，热过滤，估计应该搞定。最好用单一溶剂，这样产品的纯度高；不要用粉末活性炭，否则不好过滤，即使用 G3 漏斗也会有活性炭滤到产物里，得用 G4 漏斗减压过滤。如
36、果技术不熟练，可以溶剂量大一些避免热过滤产物析出，滤液浓缩一下析出产物。9 第一个反应的产物是粘稠固体，将反应液倒掉后用丙酮重结晶，能得到很好的晶体。于是又做了另外一个取代基不一样的结构类似的反应，产物是油状物，同样将反应液倒掉后用丙酮重结晶，析不出固体；用乙醇重结晶，只能析出油状物；于是试了一下丙酮/乙醇混合液，结果要么析出固体很粘，要么没固体析出。化合物极性很小，一般石油醚/乙酸乙酯（10:1）就能跑开。把油状物用适当适量溶剂溶解 ，用液氮乙醇降温（50 到 60 低温就可）当变混浊时，看有细小颗粒没，没有再慢慢冷却不要心急，不然一下就都成油了，看有细小颗粒，室温静止，细小颗粒能聚到一起逐
37、渐结晶。有晶种那更好，看有细小颗粒，加入晶种，室温静止很快就有结晶了！用醚溶解,浓缩得差不多了就放着自然挥发干,就得到好的晶体.有好多都可以行得通,可以试试比较容易结晶，但是问题是晶型不好而且容易包有杂质。化合物的极性比较小，觉得乙醇、甲醇、丙酮都是很好的结晶溶剂。如果产物本身是固体，而用板层或者液相测得产物还比较纯的话，乙醇结晶应该可以的。在重结晶冷却、结晶液变浑浊时，加入晶种(过柱可得)，或可快速析出晶体；或者让油状物和乙醇在冰浴下搅拌过夜，说不定第二天有惊喜的发现。一般用少量的良溶剂溶解，然后加入一定量的第二溶剂，冷却结晶。油状物结晶情况较复杂，没有一个通用的方法。通常产生油状物是反应控
38、制不好生成的，所以首先是查反应条件是否适合；油状物通常需要经过粗步的去杂再结晶，如活性碳脱色、用不溶的有机溶剂提取了大部分高沸点物质、完全脱去水份等；选择合适的吸咐树脂提纯，再洗脱、结晶是最灵验的油状物结晶法；溶剂选择有很大的偶然性，但极性很低的产品用正已烷与中等极性的溶剂结晶往往会有意想不到的效果。10 一个羧酸，在甲醇，乙醇，丙酮，等常见溶剂中溶解性都不太好，在 DMF 中很好，水中溶解一小部分，而且在水中会变质（可能聚合了），杂质是极性很大的东西（CHCl3/CH3OH=2:1 爬板，杂质仍在原点），不用过柱怎样将其纯化？羧酸成盐,有机溶剂除去杂质,再调到酸.（ 经典的“酸碱倒”方法）1
39、1 基于联萘酚骨架的配体.其中有一些油状配体在甲醇或乙醚中会析出固体.但是这样的配体常夹杂几分子的溶剂,哪怕真空加热也抽不走.怎么除去夹杂的溶剂的呢?用红外灯干燥效果会比油泵抽好吗?真空用来抽游离状态的溶剂很有效，但对于结合状态的很难起效。加热可以将结合状态的溶剂解离，因此某些时候加热比抽真空好。最典型的例子就是结晶水的去除。12 在重结晶前粗品的量比较大，可用 1：1 的酒精水溶液重结晶后，得到产品几乎是粗品的 1/3怎样使的产品在重结晶过程中减少损失呢？减少溶剂总量；减少易溶溶剂量；增大温度差；预处理除去大部分性质差异大的杂质等。13 一个西弗碱锆配合物，（水杨醛+苯胺+丁基锂+氯化锆），
40、反应生成了配合物，减压抽干溶剂后，加入二氯甲烷萃取（配合物溶解而锂盐不溶），过滤后，将滤液抽干，得到固体。进行重结晶都失败了，用二氯甲烷：乙醚=1：4 的混合溶液进行重结晶，但是有大量不溶物，进行回流也如此。觉得重结晶应该是配合物溶解而少量的杂质不溶，是否是溶剂选择不当，或不应该配成混合溶剂，而应先后加入？ 混合溶剂的比例未必合适。该先找个合适的溶剂把产物在加热状态下溶解了，缓慢滴加沉淀剂，直到溶液刚开始呈混浊的悬浮液，然后再返滴几滴溶剂，至溶液刚好变清澈透明。再把这样的溶液缓慢冷却重结晶。14 产品熔点比较的低，三唑并苯环的溴，极性比较的低，几乎只不溶在水，很多种重结晶的方法出来的都是油！石
41、油醚最少量室温溶解后，冰箱中冷冻或者干冰中冷冻。乙醇最少量室温溶解，加少许水调节至不析出油状物（若析出，再加少许乙醇复溶），冰箱中冷冻或者干冰中冷冻。以前的一个样品，25 度熔点，石油醚中易溶，就是这么析出晶体的。15 有做过钾盐重结晶的吗？比如用什么溶剂比较好？想做钾盐的重结晶有机钾盐的水溶性往往很好,而与大部分的有机溶剂溶解性都很差,用单一的溶剂结晶困难很大,有少量钾盐产品可用甲醇重结晶,钾盐用混合溶剂是不错的选择、常见的搭配是水作为一个相态,另一相态以甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮比较合理，乙腈偶然可用，但很易分层，只能针对大倍量结晶用。16 做有机试验经常要纯化产物或试剂。但是过柱子太麻烦，
42、用重结晶碰到几个问题拉出来大家讨论：1. 选溶剂该有个什么顺序，不能每个常用溶剂都试一遍把！2.什么时候考虑用混合溶剂？3.用混合溶剂时（比如乙醇加水）加多少水才合适？4.重结晶的产率如何提高？5.微量的产物，比如 100mg 左右可不可以重结晶？6.重结晶时经常得到油状液，并不析出晶体？ 当单一溶剂不能解决问题时，才考虑用混合溶剂。出现油比较麻烦，一般可以加晶种，或冷冻，可能会有效。1.与“相似相溶“背道而驰就行了，大极性的东西，用中等极性的溶剂结晶；小极性的东西，用大极性的溶剂。这样，有一半以上的情况是适合的。2.先试：石油醚（正己烷）、乙醚、乙酸乙酯、乙醇、水，再试：丙酮、甲醇、乙腈、苯
43、、氯仿、乙酸、吡啶等。如果还不行，就只好混合了。乙醚可以利用其挥发性；延玻璃向上爬而使固体析出的特性。丙酮如不与水配伍，应加以干燥。3.混合溶剂法：用过量热的良溶剂溶解，过滤，加热，缓慢加入不良溶剂至有浑浊，加热至澄清。静置等待。4.用分级结晶法。积累的母液过柱。5.可以，做过的最小量为 10mg。6.不好办。首先建议用其他纯化方法。如果一定要用结晶法，以下经验可能有帮助：（1）过柱预纯化，粗分离后再结晶；（2）石油醚热提-冷析法：加入石油醚，沸腾，倾出上清液，底部油继续加入石油醚热提取，直至石油醚层无色，则基本提取完全。冷却后一般会析出晶体。另外成油的一个原因是降温太快；（3）选低沸点的溶剂
44、如乙醚；（4）晶种的取得，用玻璃棒沾一滴溶液，挥干。（5）不要轻易冷冻，用让溶剂自然挥发的方法。关于用乙醚结晶。回流乙醚时，要加一冷凝管。不断从上口加乙醚，直至混浊消失，有时是因为溶解的较慢，而不是不能溶，所以要有耐心。如果加入很多乙醚还有少量沉淀不溶，则将其滤去，滤液浓缩至有固体析出，再加热，加入少量乙醚使澄清。自然放冷，可得晶型较好的结晶。过滤。用少量乙醚洗晶体。洗涤液合并入母液，在盛母液的瓶口蒙一层滤纸，或塞一团卫生纸，让乙醚自然挥发，而不能落入灰尘。每天早晨看一眼，直到有满意数量的晶体出来，别太贪了，挥发干了就又要重来了：） 对热不稳定的话，首选层析法，也可以用重结晶，不加热，让溶剂自然挥发浓缩。另外，对热不稳定挺复杂的。应该认真分析并验证结论。以前有个化合物，被认为对光和热极其敏感，旋蒸时 20 度以下，避光，隔膜泵减压旋干！但后来发现，那个化合物根本没那么娇气。
