1、近年抗癫痫药物研究进展 潘敏翔，陈乾，吴久鸿*中国解放军第 306 医院药学部 北京 100101 摘要： 新型抗癫痫药物是针对癫痫发生和发展过程中的一些重要环节进行干预的药物。其作用主要与提高 GABA 能、降低谷氨酸能神经传递、抑制电压门控离子通道和细胞内信号传导通路改变有关。新型抗癫痫药物通过不同于传统药物的作用机制,针对某些特殊的靶点进行干预,为癫痫的药物治疗提供了新的途径。 关键词： 癫痫；抗癫痫药物；研究 Abstract： Some important progresses of AEDs have been explored. The AEDs consist of a gro
2、up of heterogenous chemical structures, unrelated to each other, but affecting the same target proteins. Important target molecules, which have been focused upon include voltage gated sodium and calcium channels, proteins associated with exocytosis of neurotransmitters, and receptor molecules for GA
3、BA and glutamate. New drugs will hopefully affect pathophysiological processes or altered target proteins more selectively than older drugs. They all provide new hopes to the treatment of epilepsy via the pathways different from traditional ones. Keywords: epilepsy； AEDs； research 癫痫是一种临床综合征，它的特征是大脑
4、神经细胞反复发作的异常放电，导致的大脑功能失调。癫痫不是一个单独的疾病，引起癫痫的原因多种多样，其临床症状也千差万别。但是，癫痫发作时脑部大量神经细胞的异常、过度、同步性放电，在各种癫痫都是相同的。根据 WHO 的数据报道，世界上超出五千万人口患有癫痫，且每万名患者中至少有 50 人会同时发作1。国内的癫痫流行病学调查表明：我国癫痫的发病率约 23 10 万年左右，而患病率为 3.5 o 4.8 o。其中用药物不能控制的顽固性癫痫约占 20左右2。癫痫给患者个人、家庭和社会都造成了很大危害和影响。因此癫痫的治疗引起了社会广泛关注。癫痫的治疗包括药物治疗、手术治疗、物理治疗和心理治疗等多种方法，
5、其中药物治疗是目前最常用、最重要的手段。近年来，治疗癫痫的药物取得了较快发展，现将其研究情况综述如下。 一、抗癫痫药物研究概况 从 1912 年出现了第一个用于治疗癫痫的药物苯巴比妥之后，现在正在用的 17 种药物，大多已经专利过期，特别是其中用于老的一线治疗的药物。一线治疗常用的是卡马西平（诺华，得理多） 、丙戊酸钠（雅培， Depakote、 Valcote） 、苯妥英钠（辉瑞，狄兰汀）和乙琥胺，使用时单一治疗或联合治疗，大约 80%的病例使用它们进行治疗。 前者治疗不成功的话，我们将使用新的药物进行二线抗惊厥治疗，其中包括辉瑞公司的Neurontin（加巴喷丁） 、葛兰素史克的 Lami
6、ctal（拉米三嗪） 、 UCB 制药公司的 Keppra（左乙拉西坦） 、美国强生的 Topamax（托吡酯） 、诺华公司的 Trileptal（奥卡西平）和赛诺菲 -安万特公司的 Sabril（氨已烯酸） 。治疗中还常用苯二氮类和巴比妥类药物。经过适当的治疗，超过 80%的病人不会出现癫痫症状。 即使如此，仍有少量的病人不能得到充分的治疗，对他们来说，最好的治疗选择是使用两种或更多药物联合使用，或者应用更新的独特的第三代抗癫痫药物3-7。 二、新型抗癫痫药物简述 brivaracetam (BRI)， (2S)-2-(4R)-2-羰基 -4-吡咯烷 -丁酰胺。 Brivaracetam 是
7、突触小泡蛋白 2A（ SV2A）配体，与左乙拉西坦结构有关8。突触小泡蛋白 2A 的作用是突触小泡胞吐的协调和神经递质释放， 特别是兴奋性氨基酸。 Brivaracetam对电压依赖性钠电流具有抑制作用。在急性动物模型中应用，明显抑制抗药性癫痫的持续发作。该药物目前处于处于抗惊厥药物研发末期。 Carabersat (CRB) ， 反式 -(+)-6-乙酰 -(4S)-(4-fluorobenzoylamino)-3,4-二氢 -2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃 -(3R)-ol hemihydrate。 Carabersat 不与离子通道、嘌呤、胺能、阿片和其他肽受体结合，选择性影响尚不清
8、楚的结合位点。 Carabersat 对钠通道、 GABA 能和谷氨酸通道并无影响4,9。该药物半衰期为24 小时，主要通过肝脏代谢。目前该药物尚无临床试验评价。 Carisbamate (CBM) (formerly RWJ-333369)， (S-2-O-甲酰 -1- O -氯苯 -乙醇 )。 Carisbamate 抗癫痫的分子作用尚无阐述，正在研究中10-12。 近日， 强生子公司强生制药研发公司宣布， 该公司已向美国食品药品管理局 （ FDA）提交了 Carisbamate 的新药申请，可用来辅助治疗 16 岁或以上癫痫症患者的部分性发作。如果 FDA 此次批准通过，则 carisb
9、amate 将由 Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals， Inc.旗下子公司 Ortho-McNeil Neurologics 来进行市场推广。 Carisbamate 已从 FDA 获得了以COMFYDE（ TM）品牌名上市的临时许可。 DP-valproic acid (DP-VPA)， (丙戊酸卵磷脂 estric 共轭结构 )。 DP-valproic acid 与卵磷脂的 sn-2 位结合，卵酯酶 A2 引发的阵发性神经元活动与DP-VPA 的分裂和丙戊酸选择性局部释放有关。卵酯酶 A2 活性增强与癫痫发作前的神经元活动有关。目前该药物尚无临床试验
10、评价13。 Eslicarbazepine acetate (ESL)， (S)-()-10-乙酸 -10,11-二氢 -5H-二苯并 b,f氮杂 -5-甲酰胺 。 Eslicarbazepine acetate 是（ S）利卡西平的前药，能够阻断电压门控钠通道，抑制钠通道依赖型神经递质释放，与卡马西平和奥卡西平类似。该药物不能与苯二氮， GABA 和谷氨酸受体结合，其竞争性作用于电压门控钠通道的位点 2，使其失活，并保持失活状态的稳定，维持神经元重复放电14,15。根据癫痫病学欧洲大会上展示的三项期研究的结果，新型抗癫痫药 Eslicarbazepine（）与其他抗癫痫药联用时可有效降低难治
11、性癫痫部分性发作患者的发作频次，且安全性好，并可提高患者生活质量16。 Fluorofelbamate (FFBM)， (2-苯基 -2-氟 -1,3-丙二醇甲酸甲酯 )。 Fluorofelbamate (FFBM)丙二醇集团上因为氟使 2 位氢能阻止象 atropaldehyde 这类非氨酯有毒活性代谢物形成。该药物不会增强 GABA 受体介导反应，降低对 NMDA 和 kainate受体活化的反应，减少电压门控钠电流。其机理与非氨酯的作用很接近17,18。目前该药物尚无临床试验评价。 Fosphenytoin (FPHT)， (5,5 -苯妥磷酸酯二钠 )。 Fosphenytoin 是
12、苯妥英的前药，其作用的分子机理与苯妥英调节电压门控钠通道的激励相似19,20。卫材公司已与辉瑞公司签订合作协议，在美国独家推销辉瑞公司的抗惊厥药物Cerebyx（ Fosphenytoin Sodium 注射剂），用于控制一般性的惊厥癫痫持续状态及预防和治疗在神经外科手术期间出现的阗痫发作，同时作为不能采用苯妥英钠、口服苯妥英纳不适当或被认为是益处较少时的短期替代药物。 Ganaxolone (GNX) ， (3-羟基 -3-甲基 -5-孕甾 -20-酮 )。 Ganaxolone 是内源性神经甾体四氢孕酮的 3-甲基化合成类似物，通过非基因机制作用于中枢 GABAA受体，包括 1, 2, 3
13、, 2, and 2L等亚基。神经活性甾体激活所有 GABAA受体亚型，包括由 4和 6亚单位组成的。其中包含 -亚单位和缺少 2亚单位的受体对神经甾体特别敏感21-23。 Marinus 制药公司宣布，评估 Ganaxolone（）作为成人癫痫部分性发作辅助治疗的疗效和安全性的期临床试验已得到重要结果。在试验中（）显示比安慰剂显著减少发作，给药第一周即见效。同时发现（）对此人群是安全的并可被良好耐受24。 Lacosamide (LCM) ， (R)-2-乙酰氨基 -N-苄基 -3-甲氧基丙酰胺 Lacosamide 是一种官能氨基酸，本身是天然氨基酸 L -丝氨酸的光学异构体。它对电压激活
14、的钙通道（ L-,N-,P/Q-,T-型）和电压激活的钾通道无影响，也不能对延迟整流和 A-型钾电流进行调节，与对 GABAA受体电流变构调节作用也不一样。该药物显示出对 NMDA 受体的甘氨酸士的宁非敏感识别位点的亲和力，变构性阻断 NMDA 受体，对包含 NR2B 亚单位的受体具有特别的作用25-29。 2008 年 9 月欧盟批准 UCB 公司的拉科酰胺片（ lacosamide）上市，用于辅助治疗 16 岁及以上有或无继发性癫痫大发作患者的癫痫部分发作。 2008 年 10月表示美国 FDA 已批准拉科酰胺上市作为一种辅助药物与其它药物联合用于癫痫部分性发作。 Vimpat 获准上市的
15、有 2 种剂型：薄膜片（ 50、 100、 150 和 200mg片）、注射液（ 10mg mL， 20ml支），当患者不宜口服时可采用推注给药。 Losigamone (LSG) ， ()-5(R,S)-(S,R)-5-(2-氯苯 )羟甲基 -4-甲氧基 -2(5H)-呋喃。 Losigamone 的 S 构型比 R 构型药理作用更强， Losigamone 通过在海马脑片中减少其自发频率和刺激引起的癫痫样放电对钠通道实现突触前影响。它在缺少 GABA 时增强氯吸收和 GABA 的作用，并不与 GABAA-苯二氮受体 -氯离子载体混合物结合。它抑制 NMDA 受体诱导的去极化，但不是由 AM
16、PA 受体诱导。 Losigamone 降低钾诱发的皮层谷氨酸和天门冬氨酸的释放30-32。氯西加酮是一种抗癫痫药，由 Schwabe 公司开发（ Company communications， Sep 1991 Feb 1997）。该药是一种以 -氨基丁酸（ GABA）为媒介的氯通道调节剂（ Company communication， May 1997）。该产品在德国已进行期临床试验。 Pregabalin (PGB) (S)-(+)-3-异丁基 -GABA Pregabalin 是电压门控钙通道 2型 1 和 2 亚单位的特定配体，能够抑制神经末稍抑制去极化引起的钙内流。 Pregaba
17、lin 减少钙内向电流，并降低谷氨酸，去甲肾上腺素33,34。辉瑞公司开发的 pregabalin CI1008是一种氨基丁酸结构类似物，是一种具有抗痉挛作用的化合物。该化合物正在美国进行治疗癫痫的 III 期临床试验。该化合物的其他适应症包括神经病理性疼痛、 泛发性焦虑症和社交恐怖症。 辉瑞公司暂时停止了在美国进行的 pregabalin治疗神经病理性疼痛的 III 期临床试验，因为动物实验发现该化合物有可能引起小鼠肿瘤，实际上之前的研究没有发现 pregabalin 有任何潜在的致瘤性。辉瑞公司称正与 FDA 协商以解决这一问题，但向 FDA 提交新药申请的计划不受影响。治疗癫痫和焦虑症的
18、临床试验仍继续进行。 Pregabalin 的抗痉挛作用机理还不完全明了，实验发现 Pregabalin 可以和细胞的加巴喷丁结合位点结合，但是否是和加巴喷丁类似的作用机理和不得而知。临床前研究发现Pregabalin 的抗痉挛特性和加巴喷丁类似，但活性更强。一项 II 期临床试验发现 pregabalin对顽固性局灶性癫痫仍有抗痉挛作用。 Remacemide hydrochloride (RMC)()-2-amino-N-(1-methyl-1,2-diphenylethyl)-acetamide monohydrochloride Remacemide 和其主要代谢物是低亲和非竞争性 N
19、MDA 受体拮抗剂。 它通过阻断电压激活钠通道抑制培养神经元持续重复放电。 RMC（ S）构型的活性强于（ R）构型35,36。目前在美国和欧洲进行治疗泛发性强直 -痉挛或局部发作的 III 期临床试验。 Retigabine (RTG) N-2-amino-4-(4-fluorobenzylamino)-phenyl-carbamic acid ethyl ester Retigabine 激活钾电流，从而降低了神经元的兴奋性。该药物特定作用于 M-型钾电流，电流通过 KCNQ (Kv7)型钾通道。 它改变了 KCNQ M 电流激活更多超极化膜电位。 Retigabine对心脏钾通道 KCN
20、Q1 亚单位无影响，作用于其他四个神经元 KCNQ 亚单位（ KCNQ2-5）。它增强 GABA 激活氯电流响应和积极调控含有 2 或 3 亚单位 GABAA受体。 Retigabine 对钠和钙通道有弱阻断作用， 也刺激 GABA 的合成37-40。 葛兰素史克与其合作伙伴 Valeant 制药已经向监管部门提交其在研癫痫病治疗药 retigabine 的申请， 其已经向美国 FDA 与欧洲药品局提交申请，希望该药被允许用于治疗部分发作癫痫成人患者的辅助疗法。 Rufinamide (RUF) ， 1-(2,6-difluorophenyl)methyl-1H-1,2,3-triazole
21、4-carboxamide。 Rufinamide 使神经元内电压依赖性钠通道处于非活动状态延长， 限制钠依赖性动作电位持续放电。它不会与 GABA，腺苷， NMDA 或 AMPA/kainite 结合位点发生作用41-43。 2007年 1 月， Rufinamide 已在欧洲上市， 日本卫材北美子公司于 2008 年 11 月 19 日宣布美国 FDA已经批准该公司的 Rufinamide 用于治疗癫痫 LGS 的辅助治疗。 Safinamide (SAF) ， (S)-(+)-2-4-(3-氟苯甲氧基 ) 苄氨基 丙酰胺乙基甲磺酸盐 Safinamide 与电压敏感钠通道上的箭毒蛙碱敏感
22、位点 2 结合。 它通过阻断钠通道来抑制持续放电。 Safinamide 也阻断 Nand L 型钙通道，抑制突触终端释放谷氨酸，天门冬氨酸，并对去甲肾上腺素和多巴胺摄取位点以及2结合位点表现出亲和力， 但不对去甲肾上腺素，多巴胺，血清素，谷氨酸和 GABA 受体显示亲和力。 Safinamide 具有高选择性的可逆单胺氧化酶 B 型（ Mao-B）抑制剂，升高纹状体多巴胺的浓度，并减少自由基的形成44,45。safinamide 正在全世界进行 III 期确证试验。另外， safinamide 在对目前使用的抗癫痫药耐药的患者中进行的临床试验中还表现出减少癫痫发作的效果。 Seletrace
23、tam (SEL) derivative of (S)-ethyl-2-oxo-pyrrolidine acetamide Seletracetam 是左乙拉西坦的结构类似物，具有高选择性和立体专一性，对突出小泡蛋白 2A（ SV2A）有很好的亲和力（比左乙拉西坦高 10 倍）。 SV2A 蛋白有助于协调突触囊泡的胞吐和神经递质释放。 Seletracetam 对其他 CNS 受体、吸收系统或离子通道蛋白均无作用或结合，仅对甘氨酸受体显示出高选择型。 Seletracetam 减少高电压激活钙电流，但对低电压激活 T-型钙电流无调节作用，且不影响电压依赖性钠电流和钾电流46-48。临床前研究表
24、明，二期 seletracetam 作为临床研究的附加疗法进行了治疗成人难治性部分发作的癫痫发作，并表现出预想的效果，减少了约 40发作频率。第三阶段的临床试验，预计招募即将开始。 Soretolide (SRT) 2,6-dimethyl-N-(5-methyl-3-isoxazolyl) benzamide Soretolide 并不作用于谷氨酸和 GABA 受体，也不影响钠和钙通路。其作用机理尚不可知49。目前该药物尚无临床试验评价。 Stiripentol (STP) 4,4-dimethyl-1-(3,4-methylenedioxyphenyl)-1-penten-3-ol Sti
25、ripentol 在 C-3 位存在一个手性中心，因而本药物是两个异构体的消旋混合物：R(+)-STP and S()-STP。 该药物抑制了突触对 GABA的摄取， 提高了 GABA的释放和 GABAA受体的活性持续时间，尽管存在 3 和 亚基的 GABAA受体拥有一个直接的变构调节作用50-52。目前该药物尚无临床试验评价。 Talampanel (TLP) 7-acetyl-5-(4-aminophenyl)-8,9-dihydro-8-methyl-7H-1,3-dioxolo(4,5H)-2,3-benzodiazepine Talampanel 立体选择性地阻断 AMPA 受体，在
26、 AMPA 受体通道复合体以非竞争的方式通过一变构位点。 Talampanel 对 kainate 受体也有弱阻断作用。该药物是 GYKI 53405 的活性（ R） -对映体53-55。一项为期 18 个月的二期临床试验正在招募参与者，将有 540 名患者在北美和欧洲的实验中心参与试验。不过英国尚无试验中心。试验将会测试 Talampanel 的有效性、耐受性和安全性，并将于 2010 年完成。 Valrocemide (VLR)(N-valproyl glycinamide) Valrocemide 是 GABA 和甘氨酸的 N-valproyl 衍生物。其作用机理尚在研究中56,57。目
27、前该药物尚无临床试验评价。 Vigabatrin（ VGB） （ 4-aminohex-5-enoic acid） Vigabatrin 是 GABA 的合成衍生物，不可逆转的 GABA 的氨基转移酶抑制剂。它不可逆转地与 GABA 转氨酶结合，结果是 GABA 的突触击穿降低58。 Vigabatrin 在治疗过程中证明对儿童部分发作型癫痫和 LGS 具有很好的疗效，但可能造成肌阵挛性癫痫发作趋于严重。 Zonisamide（ ZNS）（ 1,2-benzoxazol-3-ylmethanesulfonamide） Zonisamide 是一种磺胺类衍生物，其抗癫痫作用可能是阻滞 T 型钙离
28、子通道促进多巴胺和血清素等神经递质作用并延长钠离子通道失活，同时对碳酸酐酶有弱抑制作用。药物半衰期为 60-80 小时，由肝脏代谢。该药物对儿科局部及全身发性癫痫均有疗效，特别是治疗肌阵挛性癫痫 59。但除了 JME， ILAE 的治疗指导手册未提及 ZNS 的临床治疗试验 60。 三、结语 发现新型抗癫痫药物常通过对现有的抗癫痫药物进行结构改造，以改进其药效学特性，提高其耐受性和疗效61。抗癫痫药物药效学机理主要与提高 GABA 能、降低谷氨酸能神经传递、抑制电压门控离子通道和细胞内信号传导通路改变有关。新型抗癫痫药物的研究主要针对上述靶向蛋白，主要有以下三种技术方法62,63：第一种，对现
29、有抗癫痫药物进行化学结构改造， 寻找有效而不良反应更小的目标化合物； 第二种， 立足于体内和体外癫痫试验模型，通过对具有抗惊厥特点的众多化学物质的初步筛选， 这种技术能够偶然发现在急性和慢性癫痫模型中具有抗抽搐作用的化合物；第三种，根据癫痫发作背后大脑的病理生理过程研究，从而发现新的具有独特作用的抗癫痫药物。 一些化合物能够选择性抑制大脑中兴奋性氨基酸神经传递和 /或 加强抑制神经传递，可能成为潜在有效的抗癫痫药物。比如，加巴喷丁等药物的结构类似氨基酸类神经递质；而更多的药物结构与内源性神经递质（受体、酶等）的靶向分子结构一样，普瑞巴林和加巴喷丁结构与 GABA 相似。 参考文献 1http:
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