1、药物化学教研室,叶连宝 E-mail ,重点药物,地西泮 美沙酮 氯丙嗪 溴新斯的明 肾上腺素 氯苯那敏 普鲁卡因 普萘洛尔 硝苯地平 胺碘酮 卡托普利 西米替丁 奥美拉唑 阿司匹林 布洛芬 环磷酰胺 氟尿嘧啶 阿莫西林 头孢噻污钠 氯霉素 环丙沙星 异烟肼 甲氧苄啶 氟康唑 利巴韦林 甲磺丁脲 雌二醇 醋酸地塞米松 维生素A 维生素C,第二章 中枢神经系统药物 CHAP TWO CENTRAL NERVOUS SYSTEM DRUGS,1. 镇静催眠药催眠药引起类似正常的睡眠 镇静药使处于安静或思睡状态 两者无明显的区别:小剂量镇静较大剂量催眠大剂量麻醉、抗惊厥,镇静催眠药的结构类型:,巴比
2、妥类 苯二氮卓类 酰胺及其他类,巴比妥酸: (环丙二酰脲) 5-位双取代: 显活性,一. 巴比妥类,化学名: 5-乙基-5-(3-甲基丁基)- 2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮5-ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione,异戊巴比妥(Amobarbital),白色颗粒或粉末,显碱性,理化性质,（1）弱酸性:(互变异构)内酰胺-内酰亚胺醇(烯醇) : 溶于强碱,本品为白色结晶性粉末, 无臭、味苦.在乙醚和乙醇中易溶, 在氯仿中可溶.,(2)水解性(3)鉴别反应:(丙二酰脲),机理:与Cu2+发生络合反应双缩脲 Na2
3、CO3 过量的AgNO3 白色沉淀AgNO3,体内代谢 在肝脏代谢 水解、氧化 Amobarbital 侧链易氧化羟基化合物 与葡萄糖醛酸结合肾脏排泄 中等时效药物临床用途巴比妥类药物作用于网状兴奋系统的突触传递过程,阻断脑干的网状结构上行激活系统,使大脑皮层兴奋性下降.Amobarbital 用于镇静、催眠、抗惊厥.久用成瘾,长效 3.苯巴比妥(Phenobarbital):,2. 巴比妥 (Barbital):,4.司可巴比妥(Secobarbital):短时 5. 硫喷妥钠(Thiopental Sodium):超短时,巴比妥类药物为结构非特异性药物,作用强弱和起效时间与pKa及lgP密
4、切相关 药物通常以分子形式透过生物膜,以离子的形式发生作用. pKa:药物的解离度不同,通过细胞膜和透过血脑屏障的药物量有差异.,lgP: 药物必须具有适当的脂水分配系数药物具有亲水性才能在体液中转运,具有亲酯性才能透过血脑屏障,达到作用部位.,作用时间与药物的体内代谢难易相关:5-位取代基的氧化是代谢的主要途径 当5-位取代基: 饱和直链烷烃或苯环,不易氧化代谢长效支链烷烃或不饱和烷烃,易氧化代谢短效,构效关系,若R(R1)=H则无活性， 为2-5 碳链的取代基或 有一苯基有活性， R、 R1的总碳数为4-8最好,R2为甲基起效快,氧改为硫起效快,（1）药物作用与其解离常数和油水分配系数的关
5、系,药物的解离程度越小，起效越快；油溶性越大， 药物的起效越快。,（2）药物作用时间与药物在体内的代谢过程的关系,药物在体内容易代谢药物作用时间就短，反之则 长。5-位取代基为直链烷烃或苯不易氧化消除； 为支链烷烃或不饱和烃氧化代谢迅速。,二. 苯二氮卓类: 地西泮 Diazepam化学名：7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one,发现和结构改造:,1. 理化性质,(1) 水溶性、稳定性,微溶于水(1:400)，遇酸或碱液，受热易水解,水溶性增大,1,2位开环,4,5位开环,7位, 1,2位有吸电子基 有
6、利于4,5位开环,(2) 鉴定方法,本品的稀盐酸溶液加碘化铋钾溶液，产生橘红色 沉淀，放置颜色加深。,2. 药理活性,(1) 作用机制,本品与中枢苯二氮卓受体结合而发挥安定、镇静、 催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用，增强-氨基丁酸 神经传递功能和突触抑制效应。,(2) 吸收与代谢途径,本品经胃肠道吸收，体内代谢主要在肝脏进行。,葡萄糖醛酸结合物,葡萄糖醛酸结合物,3. 构效关系,用长链烃取代基， 可延长作用,七员亚胺内酰胺环 是活性必需的,引入吸电子基明显 增加活性,4, 5-位双键被饱和并 入四氢恶唑环增加镇静，抗抑郁作用,引入吸电子基明显 增加活性,合成,氯氮卓(Chlordiazepoxide
7、):,硝西泮(Nitrazepam):,奥沙西泮(Oxazepam):,阿普唑仑,三唑仑(Triazolam),氯噁唑仑(Cloxazolam),三.酰胺及其它类,1.酒石酸唑吡坦（咪唑并吡啶类）(zolpidem Tartrate),2. 格鲁米特(Glutethimide):,3. 甲丙氨酯(Meprobamate):,氨基甲酸酯 取代丙二醇,2. 抗癫痫药物Antiepileptics,癫痫 大脑局部神经元过度兴奋,产生阵发性放电,导致慢性、反复性、突发性的大脑功能失调 抗癫痫药物 可抑制大脑神经的兴奋性,用于控制和防止癫痫发作,常用药物,巴比妥类： Phenobarbital苯二氮卓类
8、： Diazepam Clonazepam乙内酰胺类：苯妥英钠二苯并氮杂卓类：卡马西平酰胺类：普罗加比,由Phenobarbital研究出的抗癫痫药,1. 苯妥英钠(Phenytoin Sodium):,5,5-diphenyl-2,4-imidazolidinedione sodium,理化性质,1、性状：白色粉末,无臭，味苦,微有引湿性。2、水溶液呈碱性反应, 在空气中渐渐吸收CO2 ,分解为苯妥英, 水溶液变混浊, 要密闭保存。,3. 鉴别反应: 碱水解反应:与碱加热 分解 释放NH3, 汞盐反应: 水溶液与二氯化汞白色沉淀 NH3中不溶(巴比妥类药物发生的汞盐反应,产生的沉淀可溶于氨水
9、), 络合反应:水溶液与吡啶/硫酸铜 蓝色巴比妥类蓝紫色硫喷妥钠绿色,体内代谢:苯妥英钠的口服吸收较慢, 片剂的生物利用度为79%, 治疗指数较低,易产生毒性反应,个体差异大,须监测血药浓度来决定病人每日的给药次数和用量在肝脏被肝微粒体酶代谢, 氧化代谢物是:,肝微粒体酶,苯妥英钠为肝酶的强诱导剂, 可使合并应用的药物(如 氯霉素、青霉素、异烟肼)代谢加快,血药浓度降低. 而本身氧化代谢却受到抑制,血药浓度增加. 具“饱和代谢动力学”特点, 在短期内反复使用或用量过大,可使代谢酶饱和,代谢速度将显著减慢,易产生毒性反应.,临床作用,作用机制尚未明确: 抗癫痫作用与其稳定细胞膜的作用有关 能增加
10、大脑中GABA（抑制神经递质）的含量，可能与其抗癫痫作用有关。 癫痫大发作和局限性发作的首选药 对小发作无效,二、二苯并氮杂卓类：,卡马西平(Carbamazepine):,化学名:5H-二苯并 b, f 氮杂卓-5-甲酰胺 5H-dibenzb,fazepine-5-carboxamide,结构特点:酰胺结构、 脲结构,共轭体系,理化性质性状:白色或类白色的结晶性粉末, 具多晶型.易溶于二氯甲烷,略溶于乙醇,几乎不溶于水. 稳定性:干燥和室温下稳定.片剂在潮湿中,药效降低 (生成二水合表面硬化,溶解和吸收困难). 长时间光照,固体表面变橙色,部分生成二聚体和10,11-环氧化物.,结构呈一个
11、大共轭体系,乙醇溶液235nm和285nm处有最大吸收.,鉴别:,体内代谢,水溶性差,口服吸收慢,不规则. 在肝脏代谢, 代谢物10,11-环氧卡马西平仍具活性.,普罗加比(Progabide):卤加比,前药:,3. 抗精神病药 Antipsychotics,抗精神失常药：一类治疗精神疾病的药物 根据药物的主要适应症,可分为:* 抗精神病药(抗精神分裂症)* 抗抑郁药* 抗焦虑药（催眠镇静药）* 抗躁狂药,抗精神病药的作用机制经典的抗精神病药 DA受体阻断剂:阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体 降低DA功能但有锥体外系副作用. 非经典的抗精神病药:锥体外系副作用少,抗精神病药的结构类
12、型,吩噻嗪类：盐酸氯丙嗪： 噻吨类（硫杂蒽）：氯普噻吨 三环类 二苯(并)二氮卓类：氯氮平 丁酰苯类及苯酰胺类：氟哌啶醇、舒必利 其他类,一. 吩噻嗪类:,盐酸氯丙嗪 Chlorpromazine Hydrochloride结构特点化学名2-Chloro-N,N-dimethyl-10H-phenothazine -10-propanamine hydrochloride 又名：冬眠灵,发现临床 抗组胺药物. 观察到有较强镇静催眠作用. 经构效关系研究 开发出第一个典型的 抗精神病药氯丙嗪,1. 理化性质,(1) 水溶性、稳定性本品极易溶于水，有吸潮性。注射液在日光作用下引起变质，pH值下降；
13、部分病人用药后在日光强烈照射下发生严重的光化毒反应。,(2) 鉴定方法,本品水溶液加硝酸后可能形成自由基或醌式结构 而显红色。与三氯化铁试液作用显稳定的红色。,2. 药理活性,(1)作用机制,本品是与多巴胺受体结合而阻断多巴胺与受体结 合，从而发挥药效。,(2) 吸收与代谢途径,本品主要在肝经微粒体药物代谢酶氧化，体内代 谢极为复杂。,合成,3. 构效关系,吩噻嗪类药物分子的结构,氯丙嗪,多巴胺,氯丙嗪顺式构象与多巴胺,氯丙嗪反式构象与多巴胺,2-位吸电子取代基是活性必要基团，吸电子性越强，药物活性越强。,硫原子可由-C-、-C-C-、 -C=C-取代，仍具有抗精神活性。,氮原子可由-C-代替
14、，仍保持药效。,侧链可以改变，如用哌嗪替代-N(CH3)2形成新的类型,改变油水分配系数。,2. 奋乃静(Perphenazine):,3.氟奋乃静(Fluphenazine):,4.氟奋乃静庚酸酯(Fluphenazine Enanthate):,二. 噻吨类及二苯氮卓类:,吩噻嗪环的10位 NC = 侧链相连 吩噻嗪环的5位 S C = N,1. 氯普噻吨(Chlorprothixene):,治疗伴有抑郁和焦虑的精神分裂症、更年期抑郁症、焦虑性神经官能症. 侧链双键顺式作用 反式,2. 氯氮平(Clozapine):临床用途 非经典的抗精神病药. 阻断DA受体的作用较经典的抗精神病药弱.
15、锥体外系副作用和迟发性运动障碍较轻. 用于治疗多种类型的精神分裂症.,三.丁酰苯类及苯酰胺类:1. 氟哌啶醇(Haloperidol):临床用途 丁酰苯类药物. 由哌替啶结构改造得到. 临床用于治疗精神分裂症、躁狂症. 有锥体外系副作用.,2. 舒必利(Sulpiride):苯甲酰胺类.由普鲁卡因胺结构改造.作用于DA受体抗精神病、止吐作用. 无镇静、少锥体外系副作用.,4. 抗抑郁药Antidepressants抑郁症情绪异常低落,常有强烈的自杀倾向,并有自主神经或躯体性伴随症状. 可能与脑内NE和5-HT的浓度降低有关. 药物分类去甲肾上腺素(NE)重摄取抑制剂(三环类)单胺氧化酶(MAO
16、)抑制剂选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂,1. 盐酸丙咪嗪(Imipramine Hydrochloride):吩噻嗪5位 S C-C (乙撑基) 临床用途 三环类 抑制NE重摄取. 用于治疗内源性抑郁症、反应性抑郁症及更年期抑郁症、 小儿遗尿.,2. 盐酸阿米替林(Aamitryline Hydrochloride):吩噻嗪环的10位 N C = 侧链相连 临床用途 用于治疗内源性抑郁症.,3. 盐酸氟西汀(Fluoxetine Hydrochloride):临床用途 选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂 提高突触间隙中5-羟色胺的浓度,改善病人的情绪. 用于抑郁症.,5. 镇痛
17、药Analgesics,疼痛 作用于身体的伤害性刺激，在脑内的反映 保护性警觉机能 许多疾病的常见症状 剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，引起血压降低，呼吸衰竭、甚至导致休克而危及生命。,镇痛药：,对痛觉中枢选择性的抑制，使疼痛减轻或消除的一类药物。 不影响意识、触觉、听觉 不干扰神经冲动的传导。,镇痛药,吗啡类（麻醉性）镇痛药联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物 药品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉 （易被滥用） 用药后极短时间，可产生“毒瘾”（成瘾性） 大剂量使用则可刺激脊髓，造成惊厥乃至整个神经系统抑制，引起呼吸衰竭而死亡（呼吸抑制）,按作用机制分类,吗啡类镇痛药与阿片受体作用* 阿
18、片受体激动剂 吗啡 美沙酮* 阿片受体拮抗剂 纳洛酮* 阿片受体部分激动剂 纳洛啡* 阿片受体部分拮抗剂,镇痛药按来源分类,吗啡生物碱 吗啡结构改造药物 合成镇痛药,一. 吗啡生物碱:,阿片是罌粟科植物罌粟未成熟果实的浆汁,具有镇痛止咳作用，为最早应用的镇痛药。,阿片中含生物碱至少25种，其中吗啡的含量最高(20%)，为主要镇痛成分。 吗啡在1804年提前得到纯品，1847年确定分子式，1927年阐明化学结构，1952年完全全合成， 1968年完成绝对构型的研究，1970年后，逐渐揭示出作用机制。,盐酸吗啡 (Morphine Hydrochloride),化学名：17-甲基-3-羟基-4,5
19、-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃- 6-醇 盐酸盐三水合物,Morphine的结构特点:,五环并合, 含部分氢化的菲环（A、B、C环）, 哌啶环（D），呋喃环（E），有固定的编号. 有5个手性碳: 5R、6S、9R、13S、14R，有旋光性。 天然Morphine为左旋体， Morphine右旋体无镇痛作用。 5, 6, 14位的H与9, 13 位的乙胺链呈顺式,4, 5位的氧桥与乙胺链呈反式,理化性质,1、性状:Morphine Hydrocloride为白色、有丝光的针状结晶或结晶性粉末。无臭。 遇光易变质。在水中溶解，乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中几乎不溶。,2、酸碱性,Morphine为两性化
20、合物: 酚羟基(酸性) 叔胺基(碱性)药用盐酸盐,3、还原性:,Morphine Hydrochloride的水溶液在中性和碱性下易被氧化. 配制注射剂应注意:最适pH 35, 充入N2 , 加抗氧剂,吗啡,伪吗啡,N-氧化吗啡,4、脱水重排：,Morphine 在酸性中加热，脱水重排阿扑吗啡(Apomorphine):,阿扑吗啡,邻醌化合物 （红色）,阿扑吗啡（Apomorphine),多巴胺受体激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心，临床上用作催吐剂。,5、颜色鉴别反应,Morphine Hydrochloride的颜色鉴别反应:与中性FeCl3试液反应蓝色与甲醛硫酸试液反应蓝紫色(Marquis反
21、应)与钼硫酸试液反应紫色蓝色绿色(Frohde反应),6、限量检查:,原料中产生: 可待因 蒂巴因 罌粟酸 储存中产生: 伪吗啡 N-氧化吗啡,可待因,蒂巴因,罌粟酸,体内代谢,口服，胃肠道易吸收，但肝脏有首过效应，生物利用度低，常皮下注射。 肝脏代谢:,葡萄糖醛酸结合,排出,游离体排出,去甲基吗啡， 活性低， 毒性大,二. 吗啡结构改造药物,3-OH， 6-OH，7,8， 17-N甲基,可待因(Codeine),镇痛药和镇咳药 临床上用其磷酸盐，常含有一个半分子的水。 适用于中度疼痛，临床主要用于中枢性镇咳药。,氢吗啡酮(Hydromorphone),吗啡结构C环改造，往往可增强活性。 7、
22、8位双键氢化，6位羟基氧化成酮称为氢吗啡酮，镇痛作用为吗啡的35倍。更易成瘾被定为禁用的毒品。,埃托啡(Etorphine),6位甲基化，7,8 位双键还原，6,14位引入双键，7位引入烷基侧链。 高效镇痛药用于野生动物的捕捉。,盐酸纳洛酮（Naloxone Hydrochloride),6位氧化成酮，14位羟基，7,8 还原，17位引入烯丙基。 吗啡受体的纯的拮抗剂（17位引入烯丙基或小环甲基）。 研究阿片受体功能的重要工具药，吗啡类药物中毒的解毒剂。,吗啡的构效关系,三. 合成镇痛药:,结构类型:* 开链氨基酮类: 美沙酮* 苯基哌啶类: 哌替啶 芬太尼 安那度尔* 苯吗喃类: 喷他佐辛*
23、 吗啡烃类: 左啡诺* 其他类: 奈福泮,合成镇痛药的分类,开链氨基酮类,苯基哌啶类,吗啡烃类,苯吗喃类,4,5-氧桥除去,“保留”A,D环,保留A,D环,除去E,C环,开链氨基酮类: 美沙酮 (Methadone Hydrochloride),化学名：4,4-二苯基-6-(二甲氨基)-3-庚酮盐酸盐（6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-hepatanone hydrochloride),药用外消旋体 (左旋体活性右旋体),理化性质,1. 无色结晶或白色结晶性粉末; 无臭,味苦.易溶于醇和氯仿,溶于水,不溶于醚和甘油.2. 药用外消旋体 (左旋体活性右旋体). 3.
24、Methadone Hydrochloride 水溶液光照易氧化: 溶液变成棕色, pH改变, 旋光率降低.,4. 鉴别反应:,羰基位阻大,但叔胺可与生物碱沉 淀反应: 水溶液与苦味酸产生沉淀 水溶液与甲基橙试液产生黄色沉淀,体内代谢,主要代谢途径: N-氧化、N-去甲基、苯环羟化、羰基氧化、 羰基还原。,临床用途,Methadone为开链化合物，但羰基碳原子带部分正电荷，与氮原子上未共用电子对有亲核性，可形成与Morphine 的哌啶环相似的构象。 为阿片受体激动剂镇痛 吗啡、哌替啶，可 用于各种疼痛， 镇咳。 成瘾性小，但毒性较大，有效、中毒剂量接近，安全度小，很少用于疼痛。临床上主要用于
25、海洛因戒除的替代疗法。,合成,苯基哌啶类:盐酸哌替啶(PethidinHydrochloride),又名：度冷丁 酯键，苯环空间位阻的影响，水解倾向相对不易,临床用途,阿片受体激动剂，镇痛为吗啡的1/10。 成瘾性 吗啡 常用于分娩痛(起效快，作用时间短，对新生儿的呼吸抑制小）,芬太尼(Fentanyl),本品为强效的镇痛药，镇痛作用比吗啡强100倍，临床上用于手术后的止痛和癌症的镇痛，亦用于麻醉给药。,苯吗喃类: 喷他佐辛(Pentazocine),又名：镇痛新,临床用途,苯吗喃类三环化合物 第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药 阿片受体部分激动剂，大剂量时轻度拮抗吗啡作用 主要用于镇痛
26、, 为吗啡的1/3,镇痛药的结构特征,平坦的芳环结构 有一个碱性中心 能在生理pH条件下大部分电离为阳离子， 碱性中心和平坦结构在同一平面 含有哌啶或类似哌啶的空间结构 而烃基部分在立体构型中，应突出在平面的前方,吗啡及其类似物的结构特征,三点结合受体图象,平坦的芳环结构,有一个碱性中心,含有哌啶或类似哌啶的空间结构,阴离子结合部位,相适应的平坦区,与哌啶环相适应的空穴,设想中的吗啡受体的模式图象: 三点结合,阴离子结合部位,X,与芳香环相适应的平坦区,与哌啶环相适应的空穴,电荷中心,三点结合受体图象四点结合、五点结合. 激动剂拮抗剂:,纳洛啡,纳洛酮,内源性镇痛物质:,脑啡肽,在脑内分布与阿片受体分布相似 与阿片受体结合后产生吗啡样作用 现已发现与吗啡相似的肽类物质有20多种，统称为内啡肽。,第六节中枢兴奋药 自学,
