1、第三十四章 喹诺酮类、磺胺类与其他合成抗菌药物,一、概述 人工合成的含4-喹诺酮基本结构，对细菌DNA螺旋酶（DNA gyrase）具有选择性抑制作用的抗菌药物。,第一节 喹诺酮类 quinolones,以4-喹诺酮为基本结构的合成类抗菌药,萘啶酸（nalidixic acid）是1962年用于临床的第一个喹诺酮类药，抗菌谱窄，口服吸收差，副作用多，现已不用。吡哌酸（pipemidic acid）抗菌活性强于萘啶酸，口服少量吸收，不良反应较萘啶酸少，可用于敏感菌的尿路感染与肠道感染。1979年合成诺氟沙星（norfloxacin），随又合成一系列含氟的新喹诺酮类药，通称为氟喹诺酮类（fluor
2、oquinolones）。,抗菌作用机制,细菌 DNA拓朴异构酶有 I、II、III、IV，分两大类，第一类有拓朴异构酶I、III，主要参与 DNA 的松解，第二类包括拓朴异构酶 II、IV，其中拓朴异构酶 II 又称 DNA 回旋酶，参与 DNA 超螺旋的形成，拓朴异构酶 IV则 参与细菌子代染色质分配到子代细菌中。但拓朴异构酶 I 和 III 对喹诺酮类药物不敏感，喹诺酮类药物的主要作用靶位是 DNA 回旋酶和拓朴异构酶 IV。,通过抑制 DNA 回旋酶（DNA gyrase）作用，阻碍 DNA 合成而导致细菌死亡。 氟喹诺酮类药对人体细胞拓朴异构酶（topoisomerase ）影响较小
3、 。 抑制拓扑异构酶 ，干扰 DNA 复制。,耐药机理研究主要是染色体突变， A亚单位多肽编码基因的突变；与其他抗菌药无交叉耐药性。耐药机制： 细菌 DNA 螺旋酶的改变，主要由于gyrA基因突变所致，与细菌高浓度耐药有关； 细菌细胞膜孔蛋白通道的改变或缺失，对药物通透性下降，与低浓度耐药有关。 细菌体内药物泵出作用被激活。,细菌耐药机制,步骤：,结果: 阳性菌紫色 阴性菌红色,由丹麦医生Hans Christian Gram于1884年创立。,革兰氏染色法（Gram Stain）,Grams method A staining technique used to classify bacte
4、ria in which a bacterial specimen is first stained with crystal violet, then treated with an iodine solution, decolorized with alcohol, and counterstained with safranine. Gram-positive bacteria retain the violet stain; gram-negative bacteria do not. Also called Grams stain.,The method separates bact
5、eria into two types. Gram-positive cells retain the crystal violet-iodine complex and thus appear purple. Gram-negative cells are decolourised by the alcohol or acetone treatment, but are then stained with safranin so they appear pink. Thus, the essential difference between Gram-positive and Gram-ne
6、gative cells is their ability to retain the crystal violet-iodine complex when treated with a solvent.,Gram stain of Staphylococcus aureus and Escherichia coli,Gram positive bacteria have a thick cell wall of peptidoglycan and other polymers. Peptidoglycan consists of interleaving filaments made up
7、of alternating acetylmuramic acid and actylglucosamine monomers. In Gram positive bacteria, there are “wall teichoic acids“. As well, between the cell wall and cell membrane, there is a “membrane teichoic acid“.,Gram positive bacteria,Gram negative bacteria,Gram negative bacteria have an outer membr
8、ane of phospholipid and bacterial lipopolysaccharide outside of their thin pepticoglycan layer. The space between the outer membrane and the pepticoglycan layer is called the periplasmic space. The outer membrane protects Gram negative bacteria against penicillin and lysozymes.,1.抗菌谱广，尤其对革兰阴性杆菌包括绿脓杆
9、菌在内有强大的杀菌作用，对金葡菌及产酶金葡菌也有良好抗菌作用；某些品种对结核杆菌，支原体，衣原体及厌氧菌也有作用； 2.口服吸收良好，体内分布广。血浆半衰期相对较长，血浆蛋白结合率低，部分以原形经尿排泄，尿中浓度高。,氟喹诺酮类药理学共同特性,3. 不良反应少，耐受性好。在儿童可引起关节痛和肿胀，不适于青春期前儿童和妊娠妇女。 4. 适用于敏感病原菌所致的尿路感染、呼吸道感染、前列腺炎，淋病及 骨、关节、皮肤软组织感染。,诺氟沙星（norfloxacin）又名氟哌酸 环丙沙星（ciprofloxacin） 氧氟沙星（ofloxacin）又名氟嗪酸 左氧氟沙星（levofloxacin） 洛美沙
10、星（lomefloxacin） 氟罗沙星（fleroxacin）又名多氟沙星 斯帕沙星（sparfloxacin） 莫西沙星（moxifloxacin）,二、各种常用喹诺酮类药物,第二节 磺胺类,是三十年代发现的能有效防治全身性细菌性感染的第一类化疗药物。在临床上现已大部被抗生素及喹诺酮类药取代，但由于磺胺药有对某些感染性疾病（如流脑、鼠疫）、具有疗效良好，使用方便、性质稳定、价格低廉等优点，故在抗感染的药物中仍占一定地位。 磺胺类药与磺胺增效剂甲氧苄啶合用，使疗效明显增强，抗菌范围增大。,分类1. 全身感染用药 肠道易吸收，短效类：不良反应较多，少用中效类：磺胺嘧啶（SD）长效类：不单独应用
11、 主要与乙胺嘧啶合用治疗对氯喹耐药的恶性疟疾 2. 肠道用药 肠道不吸收 现已很少应用 3. 外用药 SML、SD-Ag,抗菌谱 较广，对多种 G+ 和 G- 菌均有抑制作用。 敏感的有化脓性链球菌、肺炎链球菌、流感 嗜血杆菌、杜克嗜血杆菌、诺卡菌和砂眼衣 原体等。,抑菌药，磺胺药的结构和对氨基苯甲酸（PABA ）相似，因而可与 PABA 竞争二氢叶酸合成酶，阻碍二氢叶酸的合成，从而影响核酸的生成，抑制细菌生长繁殖。,作用机制,叶酸的结构, 载体: 四氢叶酸（FH4）,F,FH2,FH4,FH2合成酶， Vc,NADPH+H+,NADP+,NADPH+H+,NADP+,5,FH2还原酶， Vc
12、,dTMP的生成,耐药性 通过基因突变或质粒介导产生耐药性。合成过量的PABA；产生低亲和性的而二氢叶酸合酶；降低膜的通透性；改变代谢途径而直接利用外源性叶酸。各磺胺药间有交叉耐药性,体内过程SD 的血浆蛋白结合率较低，易通过血脑屏障； 主要经肝代谢为无活性的乙酰化物，溶解度低，易引起血尿，结晶尿及肾脏损害；SD 较易引起泌尿道损害，长期大量使用 SMZ 也可发生。故应用此类磺胺时应同服碳酸氢钠以碱化尿液，增加其溶解度。服药期间多饮水，以降低尿中药物浓度。,不良反应及禁忌证 1. 泌尿系统损害 2. 急性溶血性贫血； 3. 血液系统反应 长期用药可致骨髓抑制、白细胞减少症、血小板减少症，再障；
13、 4. 过敏反应 药热和皮疹 5. 其他 恶心，呕吐。,常用磺胺类药物 1. 全身感染用药 磺胺嘧啶（sulfadiazine，SD） 口服易吸收，血浆蛋白结合率 约为 55 %，易透过血脑屏障，脑脊液浓度可达血浆浓度的80 %。,磺胺甲噁唑（SMZ）又名新诺明，半衰期与甲氧苄啶(TMP)相近，约1012h，两药合用血浓度的时程一致，且发挥协同作用。脑脊液中浓度低于SD，仍可用于预防流脑，也可用于大肠埃希菌等所致的泌尿道感染。,2. 肠道感染用药 柳氮磺吡啶（ SASP）口服吸收少，本身无抗菌活性，可分解出磺胺吡啶和5-氨基水杨酸而有抗菌、抗炎和免疫抑制作用。适于治疗溃疡性结肠炎，长期服用易发
14、生恶心，呕吐皮疹及药热等反应。,3. 外用磺胺药,磺胺嘧啶银（SD-Ag） 能发挥SD及硝酸银两者的抗菌作用，抗菌 谱广，对绿脓杆菌抑制作用强大，且无明显 刺激性，尚有收敛作用，能促进创面的愈合， 适用于二度或三度烧伤。 磺胺醋酰（SA） 其钠盐水溶液接近中性， 局部应用几乎无刺激性，穿透力强。用于治 疗沙眼，结膜炎和角膜炎等。,抗菌谱和磺胺药相似，但抗菌作用较强，对多种革 兰阳性和阴性细菌有效。单用易引起细菌耐药性。 抗菌作用机制是抑制细菌二氢叶酸还原酶，使二氢 叶酸不能还原成氢叶酸，阻止细菌核酸的合成。与 磺胺药合用，可使细菌的叶酸代谢遭到双重阻断， 增强磺胺药的抗菌作用达数倍至数十倍，甚
15、至出现 杀菌作用，又名磺胺增效剂。,第三节其他合成抗菌药,一、甲氧苄啶（trimethoprim,TMP）,甲氧苄啶（trimethoprim,TMP）,口服吸收迅速而完全，血浆 t1/2 约为 10 小时，和 SMZ 相近。 TMP 常与 SMZ 或 SD 合用，治疗呼吸道感染、尿路感染、肠道感染和脑膜炎、败血症等。对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林，也可与长效磺胺药合用于耐药恶性疟的防治。 TMP 毒性较小，大剂量、长期用药可致轻度可逆性血象变化如白细胞减少、巨幼红细胞性贫血，必要时可注射四氢叶酸治疗。,呋喃妥因（nitrofurantoin） 对多数G和G-菌具有抗菌作用。口服吸收迅速 而完全。血药浓度很低，不适用于全身感染的治 疗。但尿中浓度高。主要用于尿路感染。,二、硝基呋喃类,呋喃唑酮（furazolidone）又名痢特灵 口服不吸收，肠内浓度高，主要用于肠炎和菌痢。也可用于尿路感染、伤寒、副伤寒和霍乱。,
