1、第9章 小儿免疫调节剂的 临床应用,2,主要内容免疫的基础理论 免疫治疗（免疫调节剂） 小儿免疫调节药的代表药物,3,第一节 免疫的基础理论,一、概念 二、分类 三、免疫应答,4,一、概念,免疫系统是体内一个特殊的能识别异己、排除异己物质的系统，它具有免疫防护、免疫自稳和免疫监视三大功能。免疫系统由参与免疫应答的各种细胞、组织和器官及分布于全身体液和组织中的淋巴细胞和浆细胞组成。这些组分及其正常功能是机体免疫功能的基本保证，任何一方的缺陷都将导致免疫功能障碍、丧失抵抗感染能力或形成免疫性疾病。,5,二、分类,特异性免疫和非特异性免疫细胞免疫和体液免疫主动免疫和被动免疫,三、免疫应答,1感应期：
2、 为处理和识别抗原的阶段。 2增殖分化期 ：抗原-mRNA复合体能刺激B或T细胞，使其转化为免疫母细胞 并进行增殖。 3效应期： 致敏小淋巴细胞或抗体再次与抗原相反应，产生细胞免疫或体液免疫效应。,第二节 免疫治疗,一、免疫调节剂的概念与发展历史二、免疫调节剂的特点三、免疫调节剂的临床应用四、免疫调节剂的临床分类五、免疫治疗的进展,一、免疫调节剂的概念 与发展历史,1、免疫调节剂（Immunomodulators)的现代概念: 能调节、增强、兴奋和恢复机体免疫功能的一大类药物。 2、免疫基础理论的研究及生物技术的发展促进了免疫调节剂的发展 。1942年 发现了卡介苗的免疫佐剂作用1970年 发
3、现左旋咪唑能恢复免疫功能的作用70年代 细胞因子的发现；90年代白介素-2、 干扰素等上市,二、免疫调节剂的特点,1.作用缺乏选择性（长期应用不良反应较多如降低机体免疫力而诱发感染） 2.一般只能控制症状，不能根治 3.对初次免疫应答反应抑制作用强，再次则较弱 4.对不同类型的免疫病理反应作用不同 5.增强体液免疫，诱生干扰素 6.多数免疫调节剂有抗炎作用,三、免疫调节剂的临床应用,1、免疫缺陷 2、慢性细菌或病毒感染 3、艾滋病 4、自身免疫性疾病 5、肿瘤的辅助治疗 6、某些皮肤疾病,11,四、免疫调节剂的临床分类,1、生物来源的药物 ：干扰素、卡介苗素、丙种球蛋白、组胺球蛋白（人血丙球+
4、组胺）、胸腺肽（小牛、猪）、免疫核糖核酸、核酪、脊髓灰质炎疫苗、转移因子、其他 2、菌苗类：哮喘菌苗 泛福舒、兰菌净、必思添、短 小棒状杆菌菌苗 3、多糖类：卡曼舒、香菇、猪苓、 胎盘脂、 分枝杆菌多糖 4、化学制剂：左旋咪唑、茶碱类、匹多莫德（万适宁） 5、中药类：阿胶、黄芪、 参类等 6、维生素类：维生素A C,五 免疫治疗的展望,1、免疫增强与抗炎 2、特异性免疫与非特异性免疫的结合 3、对“预防为主”的再重视 4、非传染性疾病的预防接种 5、克隆技术的影响 6、反义技术及基因治疗的美好前景,13,第三节 小儿免疫调节剂的代表药物,免疫抑制药：环孢素、环磷酰胺免疫增强药：胸腺肽、卡介苗菌
5、,【适应症】适用于预防同种异体肾、肝、心、骨髓等器官或组织移植所发生的排斥反应，也适用于预防及治疗骨髓移植时发生的移植物抗宿主反应。 【药理毒理】环孢素为一新型的T淋巴细胞调节剂，能特异性地抑制辅助T淋巴细胞的活性，但并不抑制T淋巴细胞，反而促进其增殖。本品亦可抑制B淋巴细胞的活性；本品还能选择性抑制T淋巴细胞所分泌的白细胞介素-2、-干扰素，亦能抑制单核、吞噬细胞所分泌的白细胞介素-l。在明显抑制宿主细胞免疫的同时，对体液免疫亦有抑制作用。能抑制体内抗移植物抗体的产生，因而具有抗排斥的作用。本品不影响吞噬细胞的功能，不产生明显的骨髓抑制作用。 【药代动力学】口服吸收不规则、不完全，且对不同个
6、体的差异较大。生物利用度约为30%，但可随治疗时间延长和药物剂量增多而增加，在肝移植后肝病或胃肠功能混乱的患者则吸收可能减少。本品与血浆蛋白的结合率可高达约90%，主要与脂蛋白结合。口服后达峰时间约为3.5小时，全血的浓度可为血浆的29倍，成人的血浆T1/2为19(1027)小时，而儿童仅约为7(7-19)小时。本品在血液中有33%47%分布于血浆中，4%9%在淋巴细胞，5%12%在粒细胞，4l%-58%则分布在红细胞中。本品由肝脏代谢，经胆道排泄至粪便中排出，仅有6%经肾脏排泄，其中约0.1%仍以原形排出。,1、环孢素,【不良反应】 1 较常见的有厌食、恶心、呕吐等胃肠道反应，2 不常见的有
7、惊厥，其原因可能为本品对肾脏毒性及低镁血症有关3 罕见的有过敏反应、胰腺炎、白细胞减少、雷诺综合征、糖尿病、血尿等。 【注意事项】1 本品经动物实验证明有增加致癌的危险性。在人类虽也有并发淋巴瘤、皮肤恶性肿瘤的报告，但尚无导致诱变性的证据。 2 本品可以通过胎盘。3 下列情况慎用：肝功能不全、高钾血症、感染、肠道吸收不良、肾功能不全、对服本品不耐受等。 4 对诊断的干扰： (1) 用本品最初几日，血尿素氮及肌酐可升高，这并不一定表明是肾脏移植的排斥反应； (2) 血清丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶、淀粉酶、碱性磷酸酶、血胆红素可因本品对肝脏的毒性而升高； (3) 血清镁浓度可减低，此与本
8、品的肾毒性有关； (4) 血清钾、血尿酸可能升高。 5 若本品已引起肾功能不全或有持续负氮平衡，应立即减量或至停用6 若发生感染，应立即用抗生素治疗，本品亦应减量或停用。 7 若移植发生排斥，本品剂量应加大。8 在预防治疗器官或组织移植排斥反应及治疗自身免疫性疾病方面，本品的剂量常因治疗的疾病、个体差异、用本品后的血药浓度不相同而并不完全统一，小儿对本品的清除率较快，故用药剂量可适当加大,2、环磷酰胺,【适应症】本品为目前广泛应用的抗癌药物，也常用于防止排斥反应、糖皮质激素不能长期缓解的多种自身免疫性疾病。 【药理毒理】本品在体外无活性，进入体内被肝脏或肿瘤内存在的过量的磷酰胺酶或磷酸酶水解，
9、变为活化作用型的磷酰胺氮芥而起作用。其作用机制与氮芥相似，与DNA 发生交叉联结，抑制DNA的合成，也可干扰RNA的功能，属细胞周期非特异性药物。本品抗瘤谱广，对多种肿瘤有抑制作用。 【药代动力学】环磷酰胺口服易吸收，迅速分布全身，约1小时后达血浆峰浓度，在肝脏转化释出磷酰胺氮芥，其代谢产物约50%与蛋白结合。静注后血浆半衰期46小时， 48小时内经肾脏排出50%70%，其中68%为代谢产物，32%为原形。,【用法用量】成人常用量：单药静脉注射按体表面积每次5001000mg/m2,加生理盐水20 30ml,静脉冲入，每周1次，连用2次，休息12周重复。联合用药500600mg/m2。儿童常用
10、量：静脉注射每次1015mg/kg，加生理盐水20ml稀释后缓慢注射，每周1次，连用2次，休息12周重复。也可肌内注射。【不良反应】骨髓抑制：白细胞减少较血小板减少为常见，最低值在用药后12周，多在 23周后恢复。对肝功有影响。胃肠道反应：包括食欲减退、恶心及呕吐，一般停药13天即可消失。泌尿道反应：当大剂量环磷酰胺静滴，而缺乏有效预防措施时，可致出血性膀胱炎，表现为膀胱刺激症状、少尿、血尿及蛋白尿，系其代谢产物丙烯醛刺激膀胱所致，但环磷酰胺常规剂量应用时，其发生率较低。其他反应尚包括脱发、口腔炎、中毒性肝炎、皮肤色素沉着、月经紊乱、无精子或精子减少及肺纤维化等。【注意事项】本品的代谢产物对尿
11、路有刺激性，应用时应鼓励患者多饮水，大剂量应用时应水化、利尿，同时给予尿路保护剂美司钠。近年研究显示，提高药物剂量强度，能明显增加疗效，当大剂量用药时，除应密切观察骨髓功能外，尤其要注意非血液学毒性如心肌炎、中毒性肝炎及肺纤维化等。当肝肾功能损害、骨髓转移或既往曾接受多程化放疗时，环磷酰胺的剂量应减少至治疗量的1/21/3。由于本品需在肝内活化，因此腔内给药无直接作用。环磷酰胺水溶液仅能稳定23小时，最好现配现用。,3、胸腺肽【别 名】胸腺素、猪胸腺素等。 【主要成分】胸腺肽。 【药理作用】本品可使由骨髓产生的干细胞转变成T细胞，有增强细胞免疫功能的作用。其作用可能是：能连续诱导T细胞分化发育
12、的各个阶段。 具有调节机体的免疫平衡的作用。能增强成熟T细胞对抗原或其他刺激的反应。胸腺肽无明显的种属特异性。 【不良反应】常见为发热，少数病人有荨麻疹、皮疹，个别病人出现头昏等。 【用法用量】肌注：210mg/次，每日或隔日1次。用于胸腺发育不良症幼儿，每天1mg/kg体重，症状改善后，改维持量为每周1mg/kg体重，作长期替代治疗。 【注意事项】注射前或停药后再次注射时须作皮试。,4、卡介苗素,卡介苗素注射液系卡介苗的热酚乙醇提取物，主要成份为核酸、脂多糖；其蛋白含量不超过0.05%，故不易发生过敏反应，临床使用 无需做皮试。 用 途：本品为免疫调节剂。用于防治慢性支气管炎、感冒、哮喘、风
13、湿性关节炎、神经性皮炎等疾病。 作用机制：卡介苗素系卡介苗提取物。主要的药理作用是提高人体非特异性免疫功能，增强吞噬细胞功能，切断病理演变的环节，促进已变性的细胞再生，从而恢复正常生理防御功能。 用法用量：肌内注射。一次0.5毫克，每周二至三次，三个月为一个疗程。小儿酌减或遵医嘱。 规 格：1毫升：0.5毫克,在卡介苗中起免疫增强作用的物质并非一种，而是多种有效成分在起作用。人们已从卡介苗中提取了多种组分，其中有卡介苗素（BCG-PSN）、卡介苗多糖（BCG-PSA）、卡介苗胞壁酰二肽（BCG-MDP）、卡介苗细胞壁骨架（BCG-CWS）、卡介苗甲醇提取残余物（BCG-MER）等，并发现它们的作用不尽相同。卡介苗素和卡介苗多糖是良好的巨噬细胞激活剂，卡介苗胞壁酰二肽和卡介苗细胞壁骨架具有免疫佐剂功能，而卡介苗甲醇提取残余物则对恶性黑色素瘤有较好的治疗效果。有人还对卡介苗素和卡介苗多糖的免疫调节作用进行了比较，发现二者都能激活巨噬细胞，增强其吞噬功能，但卡介苗素的作用略强于卡介苗多糖，这可能与卡介苗素中的少量核酸类组分有关，这部分核酸类组分是否有免疫调节作用或与卡介苗素是否有协同作用还有待于进一步实验论证。,谢谢,2019/5/11,21,
