1、0苏州科技学院化学与生物工程材料学院中间体化学论文2,4-二氯苯甲醛乙酰腙及其中间体的合成与生产工艺年级 1012专业 应用化学作者姓名 张程程学号 1020109207指导老师 韩志慧1完成日期 2013 年 11 月 26 日2,4-二氯苯甲醛乙酰腙及其中间体的合成与生产工艺1 前言近些年来, 酰腙类化合物的研究引起了人们广泛的兴趣。酰腙类化合物是由酰肼与醛或酮缩合而成的一类 Schiff 碱类化合物,在亲生物的环境下表现出良好的生物活性、较强的配位能力和多样的配位方式,因此在医药、农药、材料和分析试剂等方面受到了广泛的关注，其应用研究也越来越受到人们的重视。新型酰腙类化合物由于其分子中存
2、在席夫碱基(-CH=N-)和酰胺基(-CONH-)等活性基团，其大多具有除草、杀菌、抗癌等生理活性。该类化合物成为当今研究热点之一。另据文献报道，某些酰腙类化合物具有抗肺结核，抗麻风病，抗肿瘤和抗病毒感染等作用，研究和开发新型酰腙类化合物，有着非常广阔的前景和实际意义。基于这些，本课题决定对2,4-二氯苯甲醛乙酰腙进行探索与研究。测定了化合物的熔点，并通过红外进行表征。通过实验探索出了最佳反应条件和合成方案。2 选题背景2.1 研究的目的和意义随着我国农业现代化的发展和农业劳动力的逐步转移，栽培耕作方式趋向于规模化和集约化，对农药的需求量显著增加。同时，随着我国沙尘暴等环境问题的日益突出，生态
3、保护和环境安全要求农田耕作模式转向少动土的保护性耕作，全国正在进行大范围的少免耕示范和技术集成，推广保护性耕作是种植业发展的趋势，而除草除虫是其中的关键技术环节，农药产业有着巨大的潜力。我国农药生产主要以仿制为主，大多数为老品种，且布局不合理，由于受到知2识产权的保护，仿制新品种受到极为严格的限制，这将成为长期困扰中国农药工业发展的重要因素。另外，腙类化合物由于其分子中存在席夫碱基(-CH=N-)和酰胺基(-CONH-)等活性基团，具有除草、杀菌、杀虫、杀线虫及对植物生长起调节作用。据文献报道酰腙类化合物一般都具有杀菌、除草和植物调节活性。芳酰腙类化合物还是金属离子的良好配体，许多实验表明植物
4、的生物调节与植物体内本身的金属离子有关，即能与金属离子形成稳定配合物的配体有关。R.shai 等人详细探讨了几种金属离子与其配体的稳定性与生物活性的关系，探讨了植物生长激素的可能作用模式，指出其生物活性大小同其与金属离子形成的鳌合物的稳定性有关，金属鳌合物稳定性越强活性越高。R.B. Joharil 等讨论了苯甲酰肼水杨醛腙的合成及其与C02+，Ni2+，Cu2+，Zn2+ 二价离子配合物的合成及生物活性，显示配合物比配体具有更强的杀真菌活性。使得酰腙类化合物在新型超高效农药研制中发挥出越来越重要的作用，是近年来发展的一个热点。 因此，本课题的研究对于我国开发和创制高效新型除草剂、推进我国有自
5、主产权农药的开发与研制有着双重现实价值和实践指导作用。2.2 国内外研究进展、主攻方向及展望酰腙类化合物是由酰肼与醛或酮缩合而成的一类 Schiff 碱类化合物,在亲生物的环境下表现出良好的生物活性、较强的配位能力和多样的配位方式,因此在医药、农药、材料和分析试剂等方面受到了广泛的关注。近年来, 研究人员发现,酰腙类化合物具有抗菌、消炎和除草等多种生物活性, 某些酰腙还具有抗癌作用。自从 20 世纪 70 年代顺铂被发现具有抗癌活性并应用于临床之后, 无机药物的研究有了新进展,从中筛选活性强的金属基药物成了无机化学的一个热门领域。由于酰腙类化合物表现出较强的生物活性, 而且比普通的席夫碱化合物
6、稳定, 所以许多研究者选择其作为配体,合成了它们与过渡元素和稀土元素的金属配合物, 并研究他们的抗菌和抗肿瘤活性, 以期寻找出活性更好的金属基药物。同时, 研究发现某些酰腙类化合物的金属配合物具有良好的发光和催化活性,在材料科学领域有着潜在的应用价值。2.2.1 医药领域酰腙类化合物分子中由于同时含有氧原子与氮原子因而可以参与生物体中氢键3的形成,增加受体之间的亲和性,进而可以抑制生物体内诸多生理化学过程,如抗高血糖、抗肿瘤,尤其是近年来在抗真菌和制备免疫抑制剂(如类风湿、牛皮癣、系统性红斑狼疮等疾病)等方面的研究备受关注。1982 年 Johnson 等曾报道,芳香腙表现出奇特4的抑制 DN
7、A 合成效果,并能抑制啮齿细胞链的增长。1988 年 Mohan 等合成了 7 个含有双吡啶环的芳香腙,并以它们为配体合成了大量的过渡金属配合物,并对配体及配合物的抗肿瘤活性进行了测试。结果表明,配体均表现出明显的活性,配合物中 Cu( PCPH) Cl2 表现出比配体更强的活性。另据杨正银等报道,1-苯基-3-甲基-4 苯甲酰基-5-吡啶酮异烟腙配合物对 O2-有明显的清除作用,1-苯基-3-甲基-4-苯甲酰基-5-吡啶酮异烟腙稀土金属配合物对 O2-也有一定的清除作用 ,所以,PMBP 及其配合物未来有可能用于治疗 ROS 引发的脂质过氧化类疾病,如心血管疾病、癌变、白内障和细胞衰老等老年
8、慢性病。大量研究表明,酰腙在形成配合物后活性显著增强,因此,酰腙表现生物活性的过程一定与中心的金属离子有关。酰腙及其配合物的抑制作用可能是由于酰腙与生物细胞中的金属离子配位所致,从而阻止了很多由金属离子催化的酶反应,不过, 由于人们对酰腙及其配合物生物活性的机理了解不多,这些推测尚待验证。2.2.2 农药领域酰腙类化合物由于分子结构中含有一类很好的活性亚结构基团(-CONHN=CH-),因而表现出良好的除草和杀菌等生物活性,是目前农药界研究的热点之一。腙类化合物在杀虫剂、杀菌剂与除草剂的良好表现,引起了众多农药公司与科研工作者的广泛兴趣。1973 年杜邦公司首次介绍了某些结构简单的二苯甲酮腙的
9、杀虫活性,其后,巴斯夫、拜耳和孟山等公司均介入了该领域进行研究。目前已商品化的品种有杀菌剂嘧菌腙( fermi zone)和玉米田苗后除草剂氟吡草腙( diflufenzopyr)。据报道, 5, 7-二甲基-1, 2, 4-三唑并 1, 5-a嘧啶-2-硫乙酰腙类衍生物表现出不同程度的除草及杀菌活性。异烟肼的腙衍生物有一定的杀菌活性,尤其对水稻纹枯病(Rhizoctoria solani)有良好的抑制作用,部分化合物还有一定的抗烟草花叶病毒活性;含有三唑环的苯乙酮腙类化合物具有良好的杀菌活性;含有甲硫基的苯乙酮苯甲酰腙类化合物对黄瓜灰霉病菌和小麦赤霉病菌具有良好的杀菌活性, 对蚜虫具有良好的
10、杀虫活性。2.2.3 其它领域酰腙类化合物由于具有较强的配位能力以及多样的配位形式,能与众多金属离子形成金属配合物。该类配合物与配体酰腙相比, 除了在药物方面具有用途广泛的特点,而且还具有特殊的电学、磁学、光学性质,因而在非线性化学、分析测试和催化5学6方面也有广泛的应用。例如,腙类试剂是一类理想的荧光分析试剂,用其测定Al3+、Zn 2+、 Cu2+的试验结果已显示出其灵敏度高和选择性好等优点,受到人们的关注。一些研究证实,脑组织对铝元素有亲和性,脑组织中的铝沉积过多,可使人记忆力减退、智力低下、行动迟钝、催人衰老,所以,研究日常生活中微量铝的测定方法具有重要意义。腙类试剂测定铝的荧光方法已
11、有报道,如刘建宁等研究表明,一种新的荧光试剂 2, 4-二羟基苯乙酮酰腙测定铝的线性范围为 0120g, 检测下限为 0. 2g/L, 该试剂成功用于生理盐水、葡萄糖注射液、饮料和油条中铝的测定。随着生物学、医药科学、催化化学以及环境科学的发展,阴离子在这些领域所起的作用越来越重要,如何检测、分离和识别阴离子的研究愈加引起人们的广泛关注。因此,设计和合成生物学、医学和环境科学中重要阴离子的非共价键合和识别的受体分子已成为当今超分子化学十分活跃的研究领域。酰腙的 N-H 键也有一定的酸性,分子中可以形成空腔,且可根据需要设计成不同大小、不同种类的官能化的受体,还可以作为识别阴离子的“钳形”受体。
12、例如,在间苯双对硝基苯氧乙酰腙的溶液中加入 F-和 CH3COO-时, 溶液颜色有明显变化,实现了裸眼识别。2.2.4 新型酰腙为了寻求更具修饰潜力的农药或医药先导化合物,不少学者注重开发出具有更低毒副作用和更好药效的生物活性化合物,使得越来越多的新型酰腙类化合物被不断地合成出来。例如,以没食子酸为起始原料,设计合成的 3, 4, 5-三苄氧基苯甲酰腙类化合物在 50mg/L 浓度下对水稻纹枯病菌和小麦赤霉病菌的抑制率达 90%以上,表现出很高的活性。硫代双酰腙配体二甲氨基苯甲醛双缩二氨基硫脲(MABTC) 与普通酰腙相比,其紫外可见吸收光谱的吸收带发生了显著的红移,吸收强度也有较大的提高,这
13、对提高体系的发光强度是有利的。以雷琐酸为原料合成的新型酰腙类化合物毒副作用更小、药效更好,未来可能取代雷米封和异烟酰肼香兰醛腙作为药物用于临床治疗结核病。最近,根据活性子叠加和生物等排取代原理,将具有生物活性的各类化合物与酰肼反应,合成出新型的活性更强的酰腙类化合物已成为该领域一个新的研究热点。例如,含有呋喃环的杂环化合物,大多数具有抗菌、消毒和杀虫等活性,又如,5-硝基-2-呋喃甲醛腙类化合物呋喃唑酮(又称痢特灵)就是一类光谱的抗菌药, 主要用于菌痢、肠炎等肠道感染疾病的的治疗中。李英俊等将具有生物活性的 5-( 4-溴苯基) -2-呋喃甲7醛与8芳氧基乙酰肼连接起来, 使各种活性基团(如呋
14、喃环、芳氧乙酰基、酰胺键、碳氮双键)聚集在同一分子中,出新型的 5-芳基-2- 呋喃甲醛腙类化合物。三唑并嘧啶类杂环衍生物由于其分子结构中同时含有三唑和嘧啶这 2 类重要的活性结构单元, 因而表现出广谱的生物活性,长期以来一直受到人们的广泛关注。陈琼等以三唑并嘧啶为原料,设计合成了新型的三唑并嘧啶类酰腙化合物。从生物化学方面来看,呋喃和三唑并嘧啶环中的氧原子和氮原子可参与生物体中氢键的形成,增加授受间分子亲和性,将其导入化合物可能有助于提高化合物的生物活性。有关这类新型化合物生物活性的研究正在逐步开展之中。2.2.5 展望国内外学者在对酰腙类化合物的合成及应用进行研究后发现,未来该领域发展的研
15、究热点是在以下几个方向:加大性质研究力度, 开发酰腙类化合物在农药和医药方面的实际应用价值; 根据酰腙金属配合物所具有的特殊光学、电学和磁学性质研究该类配合物作为功能材料的可行性; 在利用微波技术合成化合物的基础上 ,探索新型的环境友好的绿色合成方法。2.3 目标化合物的合成路线及指导思想（1）目标化合物的合成路线中间产物乙酰肼的合成：目标化合成的合成：（2） 指导思想本文设计的指导思想为以乙酸乙酯和水合肼为原料经过回流发生亲核取代反应，得到中间产物乙酰肼；然后以中间产物乙酰肼和 2,4-二氯苯甲醛为反应物合成目标化合物 2,4-二氯苯甲醛乙酰腙，并根据已有文献记载的相似化合物的合成过程CHO
16、ClCl CH3ONH2 HCClCl NHCOH39及合10成条件摸索出目标产物的合理合成方案及最佳合成路线(即最佳的反应温度、原料配比及反应时间等） 。3 基本理论3.1 亲核取代反映机理亲核取代反应：指连接在饱和碳原子上的一个基团被另一个基团所取代的化学过程。在亲核取代反应里，进攻试剂（亲核试剂）把电子对给基质，利用这对电子形成新键，离去基团带着电子对离开： 亲核取代反应分为四种类型：(1) 中性核物与中性亲核试剂作用：(2) 中性底物与负性亲核试剂作用：(3) 正性底物与负性亲核试剂作用：(4) 正性底物与中性亲核试剂作用：双分子亲核取代反应（SN2 ）：亲核试剂从离去基团的背面进攻离
17、去基团，旧键的断裂与新键的生成协同进行。当新键与旧键生成达到势均力敌的时候，体系具有最高的能量是为过度态。即11反应速度：SN2 主体化学的特征是构型翻转，反应物的结构不倾向于离解成碳正离子中间体，这是内在原因。溶剂的极性不够强，亲核试剂易于接近碳形成过度态，这些是构成双分子亲核取代的外部条件。双分子取代反应进程单分子亲核取代反应（SN1 ）：在 SN1 反应机理中，亲接取代反应分两步进行。第一步是底物上离去基因 L 的离去，第二步是 L 离去后生成正碳离子与亲核试剂结合。第一步反应速率较慢，是整个反应速率的决定步骤12第一步：第二步：反应动力学表达式： 当解离时需要能量，当能量达到最高时相当
18、于第一过渡态然后成为中间体： 。当 C+ 和亲核试剂接近形成新键时 又需要一些能量，形成第二个过渡态，当键形成时放出能量，得到产物。正碳离子是反应中间体，六隅体，具有高度反应性，在反应中暂时存在，一般不能分离。其结构为： sp2 杂化，平面型结构，三个取代基在同一个面上互成 120 度角，还有一个空的 2p 轨道与此平面垂直。如果 C+越稳定就越易生成，反应速度就越快。SN1 反应应用图示表达为：133.2 第一步反应机理乙酸乙酯和水合肼反应制备乙酰肼,其反应机理为加成一消除反应,历程为:（1）（2）在上述两步反应中,第一步是速度较慢步骤,是决定反应速度的一步。乙酸乙酷的酰基碳活性较小,只能和
19、亲核性强的亲核试剂发生加成反应。在反应体系中有三种亲核试剂:肼、乙醇、和水,其中肼的亲核能力最强,因而在反应的竞争中它占绝对优势,乙酰肼的生成是主反应。3.3 乙酰肼合成路线选择乙酰肼由于工业用途广泛，合成路线较多，主要有以下四种：14（1）在催化剂存在下，肼的乙酰化反应：（2）水合肼与乙酸乙酯在无水乙醇中反应：（3）乙酸乙酯与水合肼直接反应：（4）乙酸乙酯与肼直接反应：15经过实验论证和对比，本实验选择方案（3） 。3.4 第二步反应机理第二步反应为醛与亲核试剂反应，酮及羧酸衍生物相似，醛与亲核试剂的反应，首先也是亲核试剂进攻羰基碳原子，形成四面体中间体。带电的亲核试剂 在碱性或中性介质中亲
20、核试剂（Nu ）首先解离成 Nu:离 1子，形成带电的亲核试剂。它进攻醛的羰基碳原子，形成一个不稳定的四面体中间体，然后原来的取代基 L 以负离子 L的形式作为离去基团离去。CRLO Nu CRLONu CRNuO+ L+中性的亲核试剂 在酸性介质中，亲核试剂（Nu ）的解离受到抑制，主要以中 2性的亲核试剂的形式存在，其亲核性一般较弱。但在酸性条件下，醛的羰基氧原子可首先质子化，使其碳原子核更加裸露；促进亲核试剂的进攻，形成一个不稳定的四面体中间体。然后质子转移，原来的取代基 L 以 HL 的形式作为离去基团离去，再脱去质子，完成亲核取代 16 。16CRLO CRLOHCRLOHH HNu
21、CRLONuHCRLONuH- CLOHRCRLOH -CRNuO本实验第二步反应机理详细表示为：HCOH+HCOH+HCOH+ H2NYHCOHNH2Y-HHCOHNHYHHCOH3NHY4 实验部分4.1 仪器与药品4.1.1 实验药品水合肼（上海山浦化工有限公司，80%） ；乙酸乙酯（天津市福晨化学试剂厂，99.5%） ；2,4-二氯苯甲醛（上海化学试剂采购供应五联化工厂，98%） ；无水乙醇（天津市北联精细化学品开发有限公司，99.7%） 。其它所用药品均为分析纯或化学纯。174.1.2 实验仪器JJ-1 型定时电动搅拌器（江苏金坛市金城国胜实验仪器厂） ；DZTW 调温电热套（北京市
22、永光明医疗仪器厂） ；2XZ-2 型旋片式真空泵(临海市精工真空设备厂)；CS202 型电热保温干燥箱（中华人民共和国重庆试验设备厂） ；回流冷凝装置；蒸馏装置；红外光谱仪； 测定熔点装置（b 形管、温度计、酒精等等）元素分析装置。4.2 中间产物乙酰肼的合成方程式为： CH3OC2H52HNH2CH3ONH2H2O首先将过量的乙酸乙酯加入到带有回流冷凝装置的三口瓶中，加热至沸腾，然后滴加理论量的水合肼（质量分数为 80%） 。滴加完毕后,继续回流反应 7 小时之后冷却, 改蒸馏装置在常压下蒸出 78以下的低沸点组分,再用水泵减压蒸馏出大部分水,冷却得针状白色结晶，在干燥箱中干燥,收率为 75
23、%。测其熔点 65.166.5(文献值 66)。4.3 目标化合物的合成方程式为：称取摩尔比 1:1 的 2,4-二氯苯甲醛和乙酰肼（本实验每小组称取 3.55g2,4-二氯苯甲醛和 1.5g 乙酰肼）于三口烧瓶中，以无水乙醇为溶剂，加热回流 5 小时，冷却产物凝结成晶体，过滤测得熔点 192 -194 ，不纯。用乙醇做溶剂常温下重结晶 3 次，过滤烘干测得熔点 196。CHOClCl CH3ONH2 HCClCl NHCOH3185 结果与讨论5.1 关于 2,4-二氯苯甲醛乙酰腙的合成5.1.1 温度对反应的影响2,4-二氯苯甲醛与第一步反应产物乙酰肼加成缩合，乙酰肼为羰基试剂，其亲核性相
24、对较弱，由于乙酰肼在过程 产生的氢离子浓度很小，反应进行遇到的阻力较大，另外，反应会不断生成水，降低了反应物的浓度，产生阻力，不利于最终产物的合成。此外，2,4-二氯苯甲醛中存在 2,4-二氯苯基与羰基的共轭效应，增大了反应的难度。若反应温度不够高，在过程 不利于托去水使反应无法按预期进行，从活化能、反应速率上讲应尽可能的提高反应温度，促进反应的正向进行，经过对实验的摸索与处理，得出了实验中反应的最佳温度范围是 8084。5.1.2 乙酰肼与 2，4-二氯苯甲醛的配比的影响考虑到乙酰肼与 2,4-二氯苯甲醛在乙醇中溶解度的差别，为了便于提纯最终产物，应使 2,4-二氯苯甲醛足量，但使用过多的
25、2,4-二氯苯甲醛也会造成浪费并产生负面影响，经过实验分析与总结，乙酰肼与 2，4-二氯苯甲醛最佳的比例为 1.5:1，实验结果如表 5-1。表 5-1 乙酰肼与 2，4-二氯苯甲醛摩尔配比（n1:n2)的影响摩尔比（n1:n2） 1:1.0 1:1.5 1:2.019收率 0.44 0.51 0.495.1.3 反应时间对收率的影响20反应时间的长短对产物的收率的影响往往很大，通过三组实验对比得到第二步反应的最佳时间为回流 5h 左右，实验结果如表 5-2：表 5-2 反应时间对产物收率的影响反应时间（h) 3.00 4.00 5.00 6.00 产品收率 0.30 0.44 0.51 0.
26、49 5.1.4 溶剂的用量对产物收率的影响溶剂的用量在本实验中对产物的产率有较大的影响，本实验采用无水乙醇作为溶剂，实验过程中发现，若溶剂用量较少，则难以溶解反应物，且生成的产物与溶剂形成糊状固体，不易取出、损失较大；若溶剂用量过多，会溶解部分生成的固体物质，降低产率。因此，溶剂的用量关系到产率的高低，实验表明：溶剂的最佳用量为 30mL2.5g 乙酰肼。实验结果如下表 5-3：表 5-3 溶剂用量的影响结论：本反应温度应控制在 8084，时间 5 小时左右，物料配比最好为1.5:1，溶剂用量建议为 30 mL2.5g 乙酰肼。溶剂用量（ml） 20.00 25.00 30.00 收率 0.
27、27 0.51 0.41215.2 关于中间体乙酰肼的合成5.2.1 乙酰肼的理化性质乙酰肼常温下为无色晶体，熔点 67。沸点 129/2399kPa。能溶于水、乙醇，难溶于乙醚。能使氨态硝酸银还原。 5.2.2 关于中间体乙酰肼合成的探讨实验是将过量的乙酸乙酯加入到带有回流冷凝装置的三口瓶中，加热至沸腾，然后滴加理论量的水合肼（质量分数为 80%） 。滴加完毕后,继续回流反应 7 小时之后冷却, 改蒸馏装置在常压下蒸出 78以下的低沸点组分,再用水泵减压蒸馏出大部分水,冷却得针状白色结晶，干燥。（1） 反应温度的控制实验中，温度对反应的收率有较大的影响，从活化能、反应速率、能否脱去乙醇等角度
28、考虑，应尽可能的提高反应温度，此外，若温度较低无法快速分出生成的乙醇和反应物中的水分而不利于反应的进行，通过实验，反应温度最大可达 78，因此反应的最佳温度为 78。（2） 反应时间的控制由于水合肼的沸点是 118.5，为了便于提纯产物乙酰肼，应使所有的水合肼全部反应完，而乙酸乙酯与水合肼的反应较弱，因而反应时间应尽可能充足，使水合肼反应完。通过查阅相关文献，最佳反应时间为 7 小时左右。（3）反应物料配比的控制查资料可知乙酸乙酯的沸点为：77，水合肼沸点为：118.5，中间产物乙酰肼沸点为：129，为使最终产物方便提纯，应使乙酸乙酯过量促使水合肼反应完全，物料配比应接近 1.2:1。（4）乙
29、酸乙酯浓度的控制22表 5-4 乙酸乙酯浓度对于收率的影响反应条件 时间/h 温度/ 平均收率 水合肼往乙酸乙酯滴加 7 78 74%乙酸乙酯往水合肼滴加 7 78 61% 数据说明，乙酸乙酯浓度越高，反应收率越高。结论：本反应应控制温度在 78左右，回流最佳时间为 7 小时，建议物料配比为 1.2:1 ，应把水合肼往乙酸乙酯中滴加，收率可达 75%。6 结论本文初步探索了目标化合物的合成路线及合成条件，制定了目标化合物的合成方案，所得结论如下：（1）本文所列举的四种方法皆已经工业化，但分析工艺条件后以前三个方法较为简单经济。（2）最佳工业化流程为：以水合肼和乙酸乙酯为原料，经回流、蒸馏、干燥
30、合成了中间体乙酰肼；探讨了中间产物乙酰肼的合成条件，其最佳合成条件为：控制温度在 78左右，回流最佳时间为 7 小时，建议物料配比为 1.2:1 ，应把水合肼往乙酸乙酯中滴加，收率可达 75%。（3）最终产物 2,4-二氯苯甲醛乙酰腙的最佳反应条件为：本反应温度应控制在8084，时间 5 小时左右，物料配比最好为 1.5:1，溶剂用量建议为 30 mL2.5g 乙酰肼。（4）该工艺并不复杂但原料水合肼具有极强的腐蚀性和毒性对该工艺的发展是一大制约，未来可能会被更环保的工艺所替代例如乙酸乙酯与肼直接反应。23参考文献1张玲,唐宁,邬金才,等.酰腙类化合物的合成及其结构表征 J.兰州大学学报(自然
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