1、重庆医科大学,药物立体化学,杨晓兰,化学与生命科学的关系,一个化合物对生物体系的作用本质往往就是这种物质与生物系统在分子水平上的相互作用。,药 物,化学药物是指具有治疗、缓解、预防和诊断疾病，以及具有调节肌体功能的化合物。 药物化学是研究化学药物的化学结构、理化性质、制备、体内代谢、构效关系、作用机制，寻求新药途径的一门综合性学科。,药物结构与活性的关系,结构不同活性相似: 例1 吗啡、哌替啶、美沙酮-均表现出镇痛、镇静、呼吸抑制、欣快、成瘾等作用 （其生物活性惊人的相似 ）,吗啡 哌替啶 美沙酮,例2 普鲁卡因-局部麻醉药普鲁卡因酰胺-抗心律不齐药,普鲁卡因 普鲁卡因酰胺,结构相似,活性不同
2、,“相同化合物”,不同活性,反应停致畸事件震惊了国际医药界,手性药物研究的重要性,20世纪60年代，反应停致畸事件震惊了国际医药界。由此掀起了手性药物研究开发的高潮。,“反应停”受害女孩（美国）,荷兰第一个“反应停儿童”,海豹肢,1957年首次被用于处方 1960年出现新生儿四肢缩短和其他畸形 1961年被禁用，当时全世界约有受害婴儿8000,S-异构体强致畸剂,R-异构体 镇静剂,问 题,药物是如何产生药效的?药物活性与药物化学结构(立体结构)之间的关联和规律是什么?药理学和药物化学的基本问题之一,主要内容,一、药物作用的受体学说 二、药物结构立体化学问题 三、药物与受体作用的化学本质 四、
3、药物立体化学与药效学 五、药物立体化学与药动学 六、药物立体化学的临床应用,一、药物作用的受体学说,研究药物对机体的作用,目前已从器官和细胞水平深入到了解药物分子与机体细胞上大分子之间的相互作用从根本上阐明药物作用的机制,分子药理学,分子药理学是以分子作为基本功能单位，在分子水平上说明具有生物活性的化学物质的药理作用。也就是说以分子结构及其物理化学性质来说明其药物作用，阐述结构与生物活性之间的关系。,一、药物作用的生物靶点,能够与药物分子结合并产生药理效应的生物大分子现通称为药物作用的生物靶点。 这些靶点的种类主要有受体、酶、离子通道和核酸，存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。 就目前上市的药
4、物来说，以受体为作用靶点的药物约占52%；以酶为作用靶点的药物约占22%；以离子通道为作用靶点的药物约占6%；以核酸为作用靶点的药物约占3；其余17药物的作用靶点尚不清楚。,1. 以受体为靶点,药物与受体结合才能产生药效。理想的药物必须具有高度的选择性和特异性。 选择性要求药物对某种病理状态产生稳定的功效。 特异性是指药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作用，此即要求药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型产生结合。,现已有几百种作用于受体的新药问世，其中绝大多数是GPCR的激动剂或拮抗剂。 例如，治疗高血压的血管紧张素II受体拮抗剂洛沙坦、依普沙坦，中枢镇痛的阿片受体激动剂丁丙诺啡、布托啡诺
5、，a-受体激动剂阿芬他尼等。,近年来，受体的亚型及新受体不断被发现和克隆表达，有关它们的生化、生理、药理性质也相继被阐明，为新药的设计和研究提供了更准确的靶点和理论基础和降低药物毒副作用作出了很大的贡献。 现已知道，肾上腺能受体有a1、a2、bl、b2、b3亚型，多巴胺受体有Dl、D2、D3、D4、D5亚型，阿片受体有m、k、s、d、e亚型等。 孤儿受体(orphan receptor)是近年来提出的一种新概念，是指其编码基因与某一类受体家族成员的编码有同源性，但目前在体内还没有发现其相应的配基。孤儿受体的发现以及应用逆向分子药理学(reverse molecular pharmacology
6、)建立孤儿受体筛选新药的模型，为新药开发提供了更多的有效手段。,2. 以酶为靶点：,由于酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂，因此，酶构成了一类重要的药物作用靶点。 酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用。理想的酶抑制剂药物，应该对靶酶有高度亲和力和特异性。 近年来，基于细胞代谢理论的指导，合理设计的酶抑制剂类药物发展较快，目前世界上销售量最大的20个药物中有近一半为酶抑制剂类药物。,近年来，酶抑制剂研究比较活跃的领域有： 降压药的血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，肾素抑制剂，调血脂药HMG-CoA还原酶抑制剂 非甾体抗炎药物中的环氧化酶-2（COX-2）抑
7、制剂，抗肿瘤药物中的芳构化酶抑制剂 抗前列腺增生治疗药中的5a-还原酶抑制剂等 一氧化氮(NO)作为生物体内的重要信使分子和效应分子，在心血管、神经和免疫系统方面具有重要的生理功能。但过量产生或释放时能介导多种疾病的发生和发展。一氧化氮合成酶(NOS)抑制剂可阻止NO过量生成。NO以及有关的NOS抑制剂的研究已成为近年来生物医学和药学研究的前沿领域之一。,3. 以离子通道为靶点：,带电荷的离子由离子通道出入细胞，不断运动、传输信息，构成了生命过程的重要组成部分，保持着生物体中细胞与细胞间的有效联系。 离子通道的阻滞剂和激活剂调节离子进出细胞的量，进而调节相应的生理功能，用于疾病的治疗。,这方面
8、的研究近年来进展较快。如： 作用于Na+通道的药物有奎尼丁、美西律、普罗帕酮等。 作用于Ca2+通道的药物有二氢吡啶类、苯烃胺类和硫氮杂卓类等，如硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平 作用于K+通道的药物主要为K+-ATP酶的激活剂和拮抗剂，如治疗II型糖尿病的甲苯磺丁脲、格列本脲为K+通道的拮抗剂；而尼可地尔和吡那地尔为K+通道的激活剂，主要用于高血压、心绞痛的治疗。 III类抗心律失常药物多为K+通道拮抗剂，主要药物有胺碘酮、索他洛尔等。,4. 以核酸为靶点：,人们普遍认为肿瘤的癌变是由于基因突变导致基因表达失调和细胞无限增殖所引起的。因此，可将癌基因作为药物设计的靶，利用反义技术(antisen
9、se technology)抑制癌细胞增殖。 以已知的抗肿瘤药物为先导，以DNA为靶点设计新的抗癌药物也正在开展。,受体学说,受体学说:特异性结构药物作用位于机体特定部位的专一受体，并与之结合形成复合物，从而产生效应 是在亚细胞或分子水平上阐明药物作用机制的一种理论。目前已成为公认的药理学基本理论。 此理论在解释药物作用机制、指导合理用药以及发展新药等方面均极为重要，并具有实际意义。 并试图从分子水平上解释药物作用的“受体学说”理由。至今已有一百多年历史。,十九世纪-受体概念的提出,1878年Langley根据: 阿托品和毛果芸香碱对猫唾液分泌的抑制作用； 烟碱和筒箭毒碱对骨骼肌作用的实验；
10、首次认为化学物质引起或改变细胞反应是通过作用在专一的特定部位，在细胞上的这些特定接受部位称为受体物质。,二十世纪初,1913年Ehrlich提出了：“锁与钥匙”作为受体与配体的模型提出了“受体”这一名词,二十世纪三十年代,1933年Clark认为： 药物作用主要发生在细胞膜的表面，在细胞表面存在着活性区域， 例如乙酰胆碱分子仅仅作用于约占心肌细胞表面积万分之1.6的某些特殊关键部位， 认为这些特殊部位就是受体。,二十世纪四十年代,合成了大量的化合物，从构效关系上对药物进行细致的研究，发现： 除少数结构非特异性药物(如全身麻醉药)外， 其余大都是有严格的化学结构要求，甚至立体结构稍加改变就会引起
11、药效的显著变化, 因此认为必有特殊部位即受体承受其作用。 根据化学结构的要求，还提出了各种受体图像的设想。,二十世纪五十年代,50年代中期发现电鱼的电器官含有丰富的烟碱受体(N-胆碱受体)， 这为提取纯化胆碱受体、研究和发展受体学说创造了条件 1959年Arunlakshana和Schid相继对药物一受体的相互作用进行了较为深入的定量研究。,二十世纪六十年代,70年代初，我国学者首次应用丁氏双鳍电鳐研究乙酰胆碱酯酶取得成功，促进了我国受体药理学的发展。,二十世纪七十年代,70年代以后，随着分子生物学的迅速进展，受体分离和纯化技术开始建立并不断改进， 首先分离得到乙酰胆碱受体蛋白，具有与筒箭毒碱
12、等药物结合所表现的药理作用特征。 以后又分离得到肾上腺素受体及组胺受体等入直接证实了受体的存在。 已分离得到50个以上的各种受体，为深入研究受体、开发新药创造了有利的条件，,近十多年来，受体学说进展迅速，在阐明药物作用机制、指导新药开发等方面部得到了丰硕的成果，并对受体的结构这一重大课题开展了深入的研究。,（一）受体(receptor),定义： 是指对特定的生物活性物质具有识别能力， 并可选择性结合的生物大分子。,受体的组成与结构,组成：绝大部分受体-为具有四级结构的蛋白质，部分-为糖蛋白或脂蛋白。 分布：细胞膜上，并为膜的组成部分。某些受体如甾体激素受体存在于细胞质内。 少数受体，有可能不是
13、蛋白质，如非蛋白质的神经节苷脂(GM1)被认为是霍乱毒素的受体,受体的特性,饱和性-有限结合能力 适度的亲和力-生理浓度（10-9mol） 配基专一性 靶组织的专一性 亲和力与生物活性相关 须具有内源性配基,近年来，受体的亚型及新受体不断被发现和克隆表达，有关它们的生化、生理、药理性质也相继被阐明，为新药的设计和研究提供了更准确的靶点和理论基础和降低药物毒副作用作出了很大的贡献。,受体类别,1、肾上腺素受体 2、乙酰胆碱受体 3、5-羟色胺受体 4、多巴胺受体 5、组织胺受体 6、-氨基丁酸(GABA)受体 7、阿片受体 8、谷氨酸受体 9、安定(苯二氮杂卓)受体(BZ) 10、钙通道阻断剂受
14、体,（二）配体 (ligand),定义：是指能与受体相嵌结合的物质(包括药物、激素、递质等)配体可以根据构效关系研究的需要进行设计和合成，它在研究受体特性上起着重要作用,配体的作用与特性,由于受体的结构尚不十分清楚 对受体特性的了解需借助于与其相嵌结合的另一方配体(药物、激素、递质)作为工具 配体与受体结合产生效应，从其本身来说取决于两个因素亲和力(affinity)和内在活力(intrinisic activity) 配体与受体之间必须有亲和力才能形成配体-受体复合物,在一定分子浓度下,高亲和力的结合多、低亲和力的结合就少 因此在剂量反应曲线中，不同的等效剂量或浓度反映了不同配体的亲和力内在
15、活力是衡量药物-受体复合物引起药理效应有效程度的一种尺度，当全部受体被一种能产生效应的药物占领时，内在活力等于1，对于反应较弱的药物内在活力就小于1。,激动剂和拮抗剂,激动剂(agonist)是指对于某种受体有亲和力并能产生效应的药物。 这种药物兼具亲和力和内在活力拮抗剂(antagonist)是指只具有亲和力而不能产生效应的药物。拮抗剂与受体结合后可阻断激动剂产生效应。,部分激动剂(partial agonist),当有一种药物具有较强的亲和力，但具有微弱的内在活性的拮抗作用，这种药物称为部分激动剂(partial agonist)。 无论浓度如何增大，其效应均小于高效激动剂的最大效应。在有
16、机化合物同系列中，随着化学结构的改变，经常出现激动剂、部分激动剂、拮抗剂的转变。,受体及其亚型/ 激动剂 /拮抗剂（3-1）,1、肾上腺素受体1 / 去甲肾上腺素 / 妥拉苏林，苯苄胺1 / 氯亚定 / 育享宾1 / 异丙肾上腺素 / 心得安1 / 舒喘灵 / N-丁酞甲氧胺 2、乙酰胆碱受体N / 氨甲酰胆碱 / 箭毒，银环蛇毒M1 / 氧化震素 / N-甲基东茛菪碱M2 / CMD / 二苯羟乙酸奎宁酯 3、5-羟色胺受体5HT1/ 5-羟色胺 / 甲基麦角新碱5HT2/ DOB / 谷丙酰胺,受体及其亚型/激动剂 / 拮抗剂（3-2）,4、多巴胺受体D1 / SKF33393 / 氟哌啶
17、醇D2 / 去水吗啡 / 硫苯酰胺 5、组织胺受体H1 / 2-甲基组胺 / 吡啦明，异丙醇H2 / 2-甲基组胺 / 甲氰咪胍 雷尼替丁H3 / N-二甲基组胺 / Impromidine 6、-氨基丁酸(GABA)受体A / 蝇蕈醇，GABA / 印防己碱B / Bactofen,受体及其亚型/激动剂/拮抗剂（3-3）,7、阿片受体 / 二氢吗啡 / 纳络酮 / 脑啡肽 / ICI-154，129 / V 69，593 / MR-2266 / 苯环己哌啶 / -c / -内啡肽 / - 8、谷氨酸受体 / 谷氨酸 / AP-7 9、安定(苯二氮杂卓)受体(BZ)BZ-1 / 安定 / RO
18、15-1788BZ-2 / 氯硝安定 / CGS-8216 10、钙通道阻断剂受体 / 硫氮卓酮 / Bay k-8644,胆碱受体(acetyl choline receptor),存在于:神经突触部位 内源性配体是乙酰胆碱（重要的神经传递介质） 分为两型： 被毒蕈碱(musarine)激动的称为M胆碱受体(简称M受体) 激烟碱(nicotine)激动的称为N胆碱受体(简称N受体)乙酰胆碱 毒蕈碱 烟碱,M胆碱受体,分布于： 副交感神经节后纤维和极少数交感神经节后纤维支配的效应器细胞膜上，中枢神经系统M受体分布也极为广泛，在纹状体密度最大，大脑皮层、海马和杏仁核次之。,外周M受体激动时,分别
19、表现：心跳减慢、血管扩张；血压下降、出汗、流涎、缩瞳、肠蠕动增加、支气管及子宫平滑肌收缩等。具有实用价值的M受体激动剂过去仅有青光眼的缩瞳药匹鲁卡品 近年来发现包公藤甲素及其某些类似物也是具有发展前途的M受体激动剂,M受体拮抗剂则用途广泛,解痉药-阿托品、普鲁本辛散瞳药-后马托品抗休克药-654-2,N胆碱受体,分为两种亚型： N1受体 N2受体,N1受体,存在于：交感神经和副交感神经。兼有交感和副交感神经所表现的功能，生理作用复杂。例如：血管紧张性主要由交感神经控制，神经节阻滞药阻断N1受体后，出现小动脉和静脉扩张，回心血量和心出血量减少，引起血压下降，临床用于抢救重症高血压和高血压危象。,
20、N2受体,存在于：运动神经末梢神经一肌肉接头的突触后膜，它受乙酰胆碱激动后，使肌肉收缩。 例如，筒箭毒碱等竟争性与N2受体结合，阻断了正常兴奋传导过程，而使肌肉松驰；琥珀胆碱与N2受体结合后，亦能使肌肉松驰。对于烟碱： 小剂量烟碱为N1受体激动剂 大剂量烟碱(还有琥珀胆碱)为N2受体激动剂,阿片受体(opopioid receptor),历史：胆碱受体、肾上腺素受体和多巴胺受体都是根据他们的内源性配体加以确定。阿片受体则在研究大量镇痛药物及其拮抗药物的构效关系而提出并确定其存在的，强效镇痛药的代表吗啡属于生物碱，故称为阿片受体。其内源性配体为：脑啡肽(甲硫氨酸脑啡肽和亮氨脑啡肽)和-、-、-内
21、啡肽。,阿片受体,分布于：脑内杏仁核、中央灰质、内侧丘脑、下丘脑及尾核，此外，在回肠和输精管等外周组织也存在此受体。不同部位受体激动，可表现为镇痛、镇咳、欣快、缩瞳，降血压、升血糖、抑制腺体分泌等效应。,根据各种吗啡类药物中枢作用的差别，有人提出将阿片受体分为、型。,临床常用的阿片受体药物,激动剂有吗啡、度冷丁等拮抗剂有纳洛酮镇痛新和环唑新兼具激动剂和拮抗剂作用，为部分激动剂,对受体认识的局限性,受体究竞有多少功能部位(functional site)尚不十分清楚 只能说有一部分是识别部位（reogpnition site)，它们可以与专一配体结合，这种结合往往不是一点结合而是多点结合 此外尚
22、有非专一结合部位等,但从组织蛋白质中分离受体是十分困难的 因为在提取、分离过程中，受体联结药物的力往往遭到破坏，同时由于整个受体大分子结构形式的改变，大分子的功能也常受到破坏 在分离过程中，受体的严格天然空间排列及电荷分布均可能发生改变，而这两种因素对与药物的相互作用是十分重要的,（三）药物与受体的作用,酶-底物及酶-抑制物相互作用的概念； 与药物(激动剂)-受体及药物(拮抗剂)-受体相互作用的概念相类似但受体与酶的功能是有区别的，酶与底物相遇可加速底物转化为产物， 而受体与配体相遇，则不能将配体转化为产物，只能将信息传递和转导，最后引起生化和药理反应。,（配体类）药物-受体作用理论,受体占领
23、学说 配体、受体动力学说 受体相互作用可能发生的途径以及药物作用的方式等提出过种种学说,受体占领学说,基本概念-为涉及配体和受体的亲和力：配体的亲和力越强，受体就越容易被占领。由Clark和Gaddum提出的受体占领学说认为： 药理作用的强度与被药物占领的受体数量成正比,受体-配体的动力学学说,由Paton提出的动力学学说认为： 药物的作用不仅取决于被占领的受体数目 更重要的是取决于与受体结合的速率以及结合后复合物的解离 其次药物激动除引起受体构象的改变外，也引起非专一组织反应的变化 激动剂与受体可以很快形成复合物，并可很快解离 根据此学说作用仅仅是药物分子与受体间结合速率与解离速率的函数；而
24、与形成的药物-受体复合物无关。,二、药物结构的立体化学问题,在有机化学中，在分子结构的三个层次：构造、构型、构象中都存在着异构现象。,立体异构,（一）几何异构,顺反异构体的命名和 Z、E标记法,(Z)- 3-甲基-2-戊烯 (E)- 3-甲基-4-异丙基-3-庚烯,烯烃,顺-1,4-二甲基环己烷,反-1,4-二甲基环己烷,几何异构,环烃,维生素A1,新维生素A1,新维生素A1的活性只是维生素A1的75%,（二）构象异构,由单键旋转而产生的不同排列方式。,重 叠 式,交 叉 式,链烃,ea键型,ee键型,顺式-1，4二甲基环己烷,反式-1，4二甲基环己烷,构象异构,环烃,氢化可的松 Hydroc
25、ortisone,立体化学起源于1848年， 28岁的法国年青 化学家巴斯德(Pasteur)将外消旋的酒石酸铵钠 的结晶，分离成左旋体和右旋体,从而发现了对 映异构现象。,（三）旋光异构-药物的手性,1.药物的手性,左手 镜 右手,手性分子:与其镜像不能重迭的化合物分子,手性碳原子( ):连接四个不同原子或基团的碳,凡是手性分子就一定具有对映异构体,乳酸:,L(+)-乳酸 D(-)-乳酸,+3.82 -3.82,（d）-乳酸 （l）-乳酸,S(+)-乳酸 R(-)-乳酸,2.手性药物的表示方法1,左旋体和右旋体d-或(+)- ,l-或(-)- 能使偏振光的偏振面按顺时针方向旋转的对映体称为右
26、旋体（dextrotatory），在药名前用d-或(+)-表示； 称为左旋体（levorotatory），在药名前加l-或(-)-表示。 外消旋体（racemate）则是由等量的左旋体和右旋体构成，没有旋光性，在其药名前用dl-或()-表示。,手性药物的表示方法2,D和L系统由于D/L构型表示法与表示旋光方向的d和l容易混淆，且意义不甚明确，目前多限于糖和氨基酸的立体化学命名。,手性药物的表示方法3,R和S系统,判断一个化合物分子是否具有手性，可以通过分析分子内是否存在对称性因素。若不存在对称性因素的分子为手性分子，反之则为非手性分子。,3.药物的手性因素,3.药物的手性因素1,手性四面体,手
27、性碳,手性硫,手性叔胺,3.药物的手性因素2,取代丙二烯类手性轴,环芳香类手性平面,取代联苯手性轴,杀虫剂棉酚（Gossypol）及其对映体,因分子中两个萘环之间存在阻转异构现象，具有手性轴，有左、右旋对映体。,3.药物的手性因素3,螺旋手性（Spiral Chirality）：左手螺旋和右手螺旋因旋转方向不同，不能重叠在一起。非平面性环状化合物可以认为是螺旋的一部分，因而产生对映体。,地西泮 1,4-Benzodiazepines,P螺旋 M螺旋 由于C2-C3-N4-C5扭角的方向不同，为正角和负角，分别用P（plus）和M（minus）表示。虽为手性分子，在室温下可以互相转化，故不表现光
28、学活性。,三、药物与受体作用的化学本质,非特异性结构药物特异性结构药物,药物作用是指药物达到作用部位，并与机体靶细胞作用而产生的一系列功能变化的综合结果。,1.药物作用及分类,非特异性结构药物,全身麻醉药-如乙醚、氟烷等杀菌剂-如乙醇、苯酚、长链季铵盐等除了少数几类非特异性结构药物之外，大部分药物具有结构特异性作用，为特异性结构药物。,非特异性结构药物,非特异性结构药物的药理作用与化学结构无直接关系结构影响理化性质者除外,一般认为这类药物是通过物理化学过程而起作用，其作用机制是改变细胞周围环境的理化性质它们可以是化学上不相关的物质，由于具有某些不依赖特殊化学结构的共同物理学特性，而引起同样的药
29、理作用,非特异性结构药物的特点（3点）,1、这些药物在较大剂量时才发生作用； 2、这些药物的化学结构虽然不同，但生物反应则相似； 3、化学结构稍加改变，对其生物作用的影响不明显。,特异性结构药物,药物的结构特异性作用：是依赖药物分子中存在的特异性化学基团以及这些基团的特殊空间排列,特异性结构药物的特点,1. 在较小剂量时就能发生作用； 2. 某些结构相同，都有同一基本结构， 3.官能团的空间取向相同者，生物反应相似； 4.稍改变其化学结构甚至空间结构，就会改变其更要的药理活性。,实验研究表明,特异性结构药物产生的药理作用： 是药物与机体细胞上微小部位相结合的结果，而部位的形状与药物分子结构正好
30、互补。,特异性结构药物,在很稀的浓度下能产生效应与一种特异性的受体相互作用形成复合物的结果对受体作用部位具有高度的结构互补性,结构特异性药物的生物作用,主要与其化学结构有关，即： 与它们的分子形状、大小、官能团分布、立体结构、电荷分布以及与受体结合有关 与机体内三维结构的受体相适合而形成复合物,2.药物一受体作用的化学本质,药物分子和受体的结合，除静电相互作用外，主要是通过各种化学键连接，形成药物-受体复合物，,生长因子和受体,共价键 离子键 离子-偶极和偶极-偶极相互作用 氢键,空间相适前提下,1）共价键结合：,这是药物和受体间可以产生的最强的结合键，它难以形成，但一旦形成也不易断裂。 某些
31、有机磷杀虫药、胆碱酯酶抑制剂和烷化剂类抗肿瘤药都是通过与其作用的生物受体间形成共价键结合而发挥作用的。,抗肿瘤烷化剂-内酰胺类抗生素。青霉素的抗菌作用就是由于它能和细菌细胞壁生物合成中的转肽酶生成共价键，从而使转肽酶失活。,2）非共价键的相互作用：,对于中枢神经系统药物来说，药物和受体间持久作用是非常有害的，人们希望其药理作用只在较短时间内持续。药物和相应受体间的结合通常建立在离子键或更弱的结合力上，这些力对于形成的药物和受体复合物来说已足够牢固和稳定，使其不太易于从作用部位除去。,带有电荷的蛋白多肽链 ,离子-偶极和偶极-偶极相互作用,在由于元素电负性的差别而导致某些基团或部位电荷的不对称分
32、布因而生成偶极，如： 羰基、醚结构、氰基、酯基、酰胺 若电荷符号相反且排列适当，形成的偶极就能被受体中的离子或偶极吸引。,图 地布卡因dibucaine与受体的相互作用,通过偶极-偶极相互作用(同时存在其他作用)形成复合物的例子如图所示。,氢 键,最重要的是那些与O或N以共价结合的H(O-H、H-H与氮或氧原于所形成的氢键。 蛋白质二级结构和DNA的双螺旋结构就是靠氢键维系的 很多药物含有-OH、C=O、-NH2、N-H等基团，因此药物与受体可借氢建相互结合例如局部麻醉药其作用的一个共同特征就是药物与受体在神经膜上形成氢键,疏水性相互作用,在很多药物结构中含有非级性区域(芳基或烷基等) 与药物
33、相互作用的大分子表面也有非极性区域相互作用,范德华引力,是分于间吸引的最普遍形式 可发生在极性分子之间、极性分子与非极性分子之间，也可发生在非极性分子之间 存在于：药物与受体的相互作用之中，在数量上大大超过氢键和离子吸引的相互作用，并可加强离子和偶极的相互作用,图2-1局部麻醉剂分子与受体通过离子吸引(E)、偶极-偶极相互作用(D)、范德华引力(V)相结合,局部麻醉药分子与受体相互作用模型,四、药物立体化学与药效学,1860年Pasteur首次观察到霉菌和酵母能通过有选择地利用一种异构体而不利用另一种，以区别右旋和左旋酒石酸盐。立体化学特异性作为生物作用的一个关键性因素的观点，早在19世纪中叶
34、就已开始形成。,灰绿青霉素能有选择地氧化 ()-乳酸 ()-扁桃酸 ()-甘油酸 而不氧化它们的相应异构体,Lewhowitsch发现并证明,1902年，Mekenzie报告 狗利用()-羧基丁酸比其相应的()-异构体更为容易。,1956年，Pauling在考察抗原-抗体的基础上得出一个普遍性的结论：某种分子结构中的互补作用是生物学特异性的重要原因并阐明了除氧化-还原反应中的电子传递过程中涉及的酶外，所有酶的有效，乃是由于反应分子同酶立体互补的结果。,药物的立体化学内容要点,1、原子间距离与药效 2、顺反异构与药效 3、构象异构与药效 4、对映异构与药效,受体的各结合点之间是有一定距离的。药物
35、分子中特定原子间距离，使其电子密度分布可适合于蛋白质部分的受体，形成复合物而产生药效。,受体多为蛋白质的 一个部位，蛋白质由氨基酸 通过肽键组成，-螺旋的 肽键间具有很规则的空间排列：许多药物中各官能团的距离，恰好与这两个距离相近似，或者是它们的数倍。,1、原子间距离与药效,抗组织胺药苯海拉明(IV)等的醚键氧原子和氨基氮原子之间的距离为5.5A，接近于5.4A。 箭毒样药物肌肉松弛剂六甲癸双季铵(Decamethonium，V)的二个氮原子之闻的距离为14.5A，为3.61A的4倍。,2、顺反异构与药效,几何异构体中的官能团或与受体互补的药效基团(pharmacophore)的排列相差较大，
36、理化性质和生物活性都有较大差别。,具有生理活性的许多药物分子形状是由双键系统的几何学所确定的。,顺式己烯雌酚 反式己烯雌酚,雌二醇,雌性激素的构效关系研究,两个羟基间的距离,0.72nm,1.45nm,1:14,抑制纤维蛋白溶酶原的激活因子,4-氨甲基环己烷甲酸(止血环酸) 其氨基与羧基的距离为0.7nm (7A) 其反式异构体的止血作用比顺式强,治疗精神病的药物泰尔登,泰尔登Z型异构体的作用要比E型异构体强510倍。,环状化合物顺反异构,例如睾丸素和雌二醇均为17-羟基，它们的作用比其差向异构体(17-羟基)都强。,3、构象异构与药效,构象异构 优势构象 只有能为受体识别并与受体结构互补构象
37、，才产生特定的药理效应，称为药效构象。有时需由优势构象转变为药效构象再与受体结合。但这一转变的能障一般不高。,治疗震颤麻痹有效的多巴胺,多巴胺作用于多巴胺受体，其优势构象根据1HNMR测定、推广的Huckel分子轨道法(EHMO)计算及位能函数等资料， 对位交叉式(I)；而两种邻位交叉式(II)甚少。,阿朴吗啡(10,11-二羟基阿朴啡，III)也作用于多巴胺受体。通过与多巴胺的结构比较，支持多巴胺的优势构象为对位交叉式。,III,多巴胺的药效构象为对位交叉式或其近似形式。,吗啡的结构中，D环为椅式构象，C环为船式构象，A，D，E环的构象在这种结构刚性的，A环处于D环的竖键位置，这种构象是产生
38、镇痛作用的一个重要因素,非那佐辛(Phenazocine) 左旋体,左啡诺(Levorphanol),吗啡,麦角生物碱类药物,哌啶环为椅式构象。 麦角酸C8羧基取e键pKa7.86，7.96;羧基转变成酰胺为麦角新碱pKa为6.70 异麦角酸C8羧基取a键,pKa8.31，8.60;羧基转变成酰胺为麦角异新碱pKa为7.40,pKa的差异是由于哌啶氮和羧基(或酰胺基)之间的距离不同。 麦角新碱的距离大，具有催产活性； 而麦角异新碱由于酰胺氮和哌啶氮之间距离较近，形成了分子内氢键而失活。,4、对映异构与药效,生物体中的有机化合物,绝大多数都是旋光性物质构成蛋白质的-氨基酸都是L-构型 天然存在的
39、单糖则多为D-构型酶/受体都具有手性-影响机体的代谢和调控过程,1.特异性药物与受体作用的立体选择,药物分子与受体之间从识别、趋近、定锚到结合，是分子的相互诱导、适配和契合过程， 最终药物分子有若干个原子或基团（点）结合于受体的互补位点上。 结合点越多，相互作用越强，呈现活性越高。,受体的结合部位一般是手性的，具有不对称性。 生物活性的产生要求受体有三个或更多的结合点，它们在空间呈手性排布。 较强作用的对映体与受体表面有三个作用点时，另一对映体可能只有两个作用点。,如图中D-（-）肾上腺素通过下列三个基团与受体在三点结合：1）氨基；2）苯环及其二个酚羟基；3）侧链上的醇羟基。而L-异构体只能有
40、两点结合。,优映体,劣映体,优对映体（eutomer, Eu）：一对对映体中与受体有较强亲和力或有较高药理活性的一个对映体。 劣对映体（distomer, Dis）：一对对映体中与受体有较弱亲和力或有较低药理活性的一个对映体。 优劣比（eudismic ratio, ER）：优对映体活性与劣对映体活性的比值，是对映体药理作用的立体特异性的量度。优劣比值越大，立体特异性越高。 优劣指数（eudismic index, EI）：优劣比值的对数，即logER。,对映体优劣指数,对映体优劣指数的差异,去甲肾上腺素,烟碱,经 验 总 结,比较优映体与外消旋体的活性，四种情况： 活性比 2（Eu Rac
41、2），劣映体为优映体的竞争性拮抗剂，较少见 活性比2 （Eu Rac = 2） ，只有优映体起作用而劣映体不发挥作用，手性化合物呈现立体选择性 活性比 2 （Eu Rac 2） ，两种异构体都是有效的，劣映体增强优映体的作用，表明受体选择性较低 活性比 = 1 （Eu Rac = 1），两种异构体是等效的，无立体选择性,2.手性药物的药效学及毒理学,对映体有相同的药理活性 对映体活性类型相同但强度不同 只有一个对映体有药理活性 对映体有不同或相反的药理活性,对映体有相同的药理活性,有些手性药物的两个对映体的药理作用和强度，以及与消旋体之间没有明显差别无需开发成单一的立体异构体药物。,抗心率失常
42、药氟卡尼（Flecainide）,R和S型异构体的抗心率失常和对心肌钠通道作用相同，吸收、分布、代谢、排泄性质也无显著区别，综合评价两者分不出优劣，同时也与消旋体差不多，所以临床使用消旋的氟卡尼。,对映体活性类型相同但强度不同,S-(-)-氧氟沙星抑制细菌拓扑异构酶II的活性是R-(+)-型的9.3倍，是消旋体的1.3倍。对各种细菌的抑菌活性S型强于R型8128倍。左氟沙星已经取代了市场上使用的消旋氧氟沙星。,对映体活性类型相同但强度不同,S-(+)-萘普生（Naproxen）的抗炎和解热镇痛活性约为R-(-)-体的1020倍，因此，临床用其S-(+)-对映体。,只有一个对映体有药理活性,手性
43、药物中最常见的现象是只有一个异构体有药理活性，而另一个没有或几乎没有活性，表现出药物与生物靶点作用的立体选择性。,肾上腺素能药物,拟肾上腺素药物，R(-)-异构体的作用强抗肾上腺素药物，S构型,甲基多巴（Methyldopa）,只有S-对映体具有降血压作用,二氢吡啶类钙拮抗剂,S型为活性体。,肝保护剂联苯双酯,由于联苯基存在阻转作用，形成两个互为对映体的阻转异构体，室温下可稳定存在。右旋体为活性体。,对映体有不同或相反的药理活性,几种情况: 一种对映体为另一对映体的竞争性拮抗剂 对映体具有相反的作用 一种对映体主要具有治疗作用，另一种对映体主要产生副作用 两种对映体可产生类型不同的药理作用，都
44、可作为治疗药 对映体作用的互补性,一种为另一对映体的竞争性拮抗剂,R-(-)-异丙肾上腺素是1受体激动剂，而其S-(+)-异构体则以大约相当的亲和性作为R-(-)-体的竞争性拮抗剂,平滑肌收缩,l,dl,d,10-5,10-4,10-3,10-2,多巴酚丁胺（Dobutamine）R-(-)-型对映体对1受体的激动作用强于S-(+)-型，而对受体呈拮抗作用；反之S-(+)-型对映体对受体呈激动作用。,对映体具有相反的作用,巴比妥类化合物S-(-)-体是镇静药，对中枢神经系统有抑制作用；而R-(+)-体则是惊厥剂，具有中枢神经系统兴奋作用。左旋体的作用更强，其外消旋体表现为镇静作用。,一种对映体
45、主要具有治疗作用， 另一种对映体主要产生副作用,静脉麻醉药氯胺酮（Ketamine）S-(+)-异构体有分离麻醉作用，而R-(-)-异构体则可产生兴奋和精神紊乱。,喷他佐辛（Pentazocine）的镇痛作用主要源于左旋体，右旋体几乎无镇痛作用，但可增加出汗，使病人紧张烦躁。,司来吉兰（Selegiline）是单胺氧化酶抑制剂，用于抗抑郁，其治疗作用来源于左旋体。 右旋体不但无治疗作用，而且其代谢物(+)-安非他明（Amphetamine）有中枢兴奋作用，因此临床以R-(-)-体供用。,Selegiline,Amphetamine,两种对映体可产生类型不同的药理作用，都可作为治疗药,右丙氧芬（
46、Dextropropoxyphene）具镇痛作用，其对映体左丙氧芬（Levopropoxyphene）无镇痛作用但却是有效镇咳药。两者分别药用，商品名也呈镜像。,奎宁奎尼丁（quininequinidine）两个异构体都有抗疟、解热、氧化毒性和骨骼肌及心肌抑制作用。 奎宁主要用于解热和抗疟，奎尼丁对心肌作用更强，用于心房纤颤和其他心律不齐。,左旋咪唑（levamisole）有驱虫和免疫刺激作用，而右旋咪唑（dextramisole）有抗抑郁作用。,对映体作用的互补性,普萘洛尔的S-(-)-对映体的受体阻断作用比R-(+)-体强约100倍，而R-(+)-体对钠通道有抑制作用。所以，外消旋体的抗心
47、律失常作用比任何一个对映体单独用药的作用都要好。,手性药物的毒理学,对映体之一有毒性 对映体生物转化增加毒性 沙立度胺事件,对映体之一有毒性,抗风湿药青霉胺（Penicillamine）D-型无生物毒性，而L-型毒性强且具潜在的致癌作用。,D-Penicillamine,对映体生物转化增加毒性,局麻药丙胺卡因（Prilocaine）两种对映体的局麻作用相近，其S-(+)-型水解缓慢，但R-(-)-对映体可迅速水解生成导致高铁血红蛋白症的甲苯胺，具有血液毒性。,沙立度胺（Thalidomide）事件,R-(+)-和S-(-)-沙立度胺都有镇静作用，可用于缓解妊娠妇女的晨吐反应，因而我国仿制时将其
48、称为“反应停”。 S-(-)-沙立度胺还有免疫抑制活性。,S-(-)-沙立度胺的二酰亚胺进行酶促水解，生成邻苯二甲酰亚胺基戊二酸，后者可渗入胎盘，干扰胎儿的谷氨酸类物质转变为叶酸的生化反应，从而干扰胎儿发育，造成畸胎。 而R-(+)-异构体不易与代谢水解的酶结合，不会产生相同的代谢产物。,实际考虑因素,劣映体本身或其代谢物产生毒副作用，不再使用外消旋体。 对映体之间相互作用有利，仍使用外消旋体。 将外消旋体转换成单一对映体，不仅提高质量，还延长药物寿命。 外消旋体和其两种单一对映体是不同的3种实体，要分别研究。,四、手性药物的药代动力学,1. 手性药物的吸收 2. 手性药物的分布 3. 手性药
49、物的代谢作用 4. 手性药物的排泄,药物作用的体内过程,药物在体内发挥治疗作用的关键与其在作用部位的浓度和与生物靶点相互作用（阻断或刺激）的能力有关。 药物的作用必须考虑影响药物疗效的两个基本因素，一个是药物到达作用部位的浓度，以药物作用的动力学时相（pharmacokinetic phase）来描述。 另一个重要因素是药物与生物靶点的特异性结合，以药物作用的药效学时相（pharmcodynamic phase）来阐述。,药效学时相：,结构特异性药物达其作用的生物靶点后，与受体生物大分子相互作用的结果。 药物与受体分子结合形成复合物，进而引起受体构象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生理效应。,
