1、细菌的感染与致病机理肖赟彬树达学院09级生物技术 200921170114【摘要】：细菌的感染是一个含义甚广的概念。了解细菌致病的原理以及各种细菌在感染过程中的许多共性,可获得有关治疗的认识。现代遗传学和免疫学为了解新问题提供了研究的工具,且进展迅速,目前在研究细菌性传染病的机理方面已处于令人鼓舞的时代。本文试图反映这一领域内当前的研究现状及其意义。 【关键词】： 侵袭力 定殖 毒素 类毒素 革兰阴性菌 大肠杆菌 抗吞噬作用 抗体液免疫机制 内化作用 粘附素 一定种类的病原菌在一定的条件下，能在宿主体内引起感染的能力称为致病性（pathogenicity）病原菌致病力的强弱程度称为毒力（vir
2、ulent） ，同一细菌的不同菌株，其毒力不一样，因此，毒力是菌株的特征。细菌致病性的确定：柯赫法则（Kochs postulates）由德国细菌学家罗伯特柯赫（Robert Koch）于 1890 年提出，是确定某种细菌是否具有致病性的主要依据 。侵袭力（invasiveness）病原菌在机体内定殖，突破机体的防御屏障，内化作用，繁殖和扩散，这种能力称为侵袭力。 定殖粘附素 抗吞噬作用干扰或逃避 抗体液免疫机制宿主的防御 内化作用在体内扩散定殖（colonization ）细菌感染第一步是体内定殖，前提是细菌要粘附在宿主消化道、呼吸道、生殖道、尿道及眼结膜等处，以免被肠蠕动、粘液分泌、呼吸道
3、纤毛运动等作用所清除。凡具有粘附作用的细菌结构成份，统称为粘附素（adhesin） ，通常是细菌表面的一些大分子结构成份，主要是革兰阴性菌的菌毛，其次是非菌毛粘附素，如某些外膜蛋白（OMP）以及革兰阳性菌的脂磷壁酸（LTA）等。些粘附素无宿主特异性及组织嗜性如 F1（1 型菌毛）能与细胞表面的 D 甘露糖残基结合大多数粘附素具有宿主特异性及组织嗜性如大肠杆菌的 F4（K88）菌毛仅粘附于猪的小肠前段，F6（987P ）仅粘附于猪的小肠后段细胞或组织表面与粘附素相互作用的成份称为受体（receptor） ，多为细胞表面糖蛋白，部分粘附素受体为蛋白质，最有代表性的是细胞外基质（extracellu
4、lar matrix, ECM)干扰或逃避宿主的防御机制病原菌粘附于细胞或组织表面后，必须克服机体局部的防御机制，特别是要干扰或逃避局部的吞噬作用及分泌抗体介导的免疫作用，才能建立感染。几种主要的作用方式:抗吞噬作用 抗体液免疫机制内化作用（internalization）在体内扩散抗吞噬作用不与吞噬细胞接触，如通过外毒素破坏细胞骨架以抑制吞噬细胞的作用，如链球菌溶血素等。抑制吞噬细胞的摄取，如荚膜、菌毛和链球菌的 M 蛋白。在吞噬细胞内生存，如沙门氏菌的某些成份可抑制溶酶体与吞噬小体的融合；再如李氏杆菌被吞噬后，很快从吞噬小体中逸出，直接进入细胞质。杀死或损伤吞噬细胞，细菌通过分泌外毒素或蛋
5、白酶来破坏吞噬细胞的细胞膜，或诱导细胞凋亡，或直接杀死吞噬细胞。抗体液免疫机制 抗原伪装或抗原变异，前者主要是在细菌表面结合机体组织成份，如金黄色葡萄球菌通过细胞结合性凝固酶结合血纤维蛋白，或通过 SPA 结合免疫球蛋白。分泌蛋白酶降解免疫球蛋白，嗜血杆菌等可分泌 IgA 蛋白酶，破坏粘膜表面的IgA。通过 LPS、OMP、荚膜及 S 层等的作用，逃避补体，抑制抗体产生。内化作用（internalization） 指某些细菌 粘附于细胞表面之后，能进入吞噬细胞或非吞噬细胞内部的过程。细菌通过这种移位作用进入深层组织，或进入血循环，从感染的原发病灶扩散至全身或较远的靶器官。宿主细胞为进入其内的细
6、菌提供了一个增殖的小环境和庇护所，使细菌逃避宿主免疫机制的杀灭。 鼠伤寒沙门氏菌内化作用过程示意（据 Salyers 等）在体内增殖 细菌在宿主体内增殖是感染的核心问题，增殖速度对致病性极其重要，如果增殖较快，细菌在感染之初就能克服机体防御机制，易在体内生存。反之，若增殖较慢，则易被机体清除。铁是许多细菌生长所必需，然而宿主体内无游离铁存在，细菌通过获铁系统为细菌生长提供所需的铁，获铁系统包括生产和利用铁载体或直接利用宿主的含铁化合物，如血红转铁蛋白、乳铁蛋白等。赤藓醇（erythritol）能刺激布氏杆菌在体内的生长。雄性及妊娠母畜生殖系统中有赤藓醇存在，因此布氏杆菌可在其中大量增殖，其感染
7、局限于生殖系统。在体内扩散细菌分泌的蛋白酶称为胞外蛋白酶（extracellular proteinase） ，它们具有多种致病作用，例如激活外毒素、灭活血清中的补体等，有的蛋白酶本身就是外毒素。此外，最主要的作用是作用于组织基质或细胞膜，增加其通透，利于细菌扩散。此类常见的有透明质酸酶（hyaluronidase） ，旧称扩散因子（spreading factor） ，分解结缔组织的透明质酸，葡萄球菌、链球菌等可产生。胶原酶（collagenase ） ，主要分解 ECM 中的胶原蛋白，见之于梭菌、气单胞菌等。神经氨酸酶（neuraminidase） ，主要分解肠粘膜上皮细胞的细胞间质，霍乱
8、弧菌及志贺菌可产生。磷脂酶（phospholipase）又名 毒素，可水解细胞膜的磷脂，产气荚膜梭菌等产生。卵磷脂酶（lecithinase） ，分解细胞膜的卵磷脂，产气荚膜梭菌等产生。激酶（kinase） ，能将血纤维蛋白溶酶原激活为血纤维蛋白溶酶。包括链球菌产生的链激酶和葡萄球菌等产生的激酶，以分解血纤维蛋白，防止形成血凝块。凝固酶（coagulase） ，细菌在体内的扩散也可通过内化作用完成。特别是细胞结合性凝固酶，可为细菌提供抗原伪装外，使之不被吞噬或机体免疫机制所识别。见于致病性金黄色葡萄球菌。毒素（toxin）细菌毒素按其来源、性质和作用等的不同，可分为内毒素和外毒素在大多数情况下
9、，外毒素一般简称毒素 。外毒素（exotoxin）是某些病原菌在生长繁殖过程中所产生的对宿主细胞有毒性的可溶性蛋白质。大多数外毒素在菌体内合成后必须分泌于胞外，故名“外毒素” 。但也有少数外毒素存在于菌体细胞的胞周间隙，只有当菌体细胞裂解后才释放至胞外。多种细菌能产生外毒素，如肉毒梭菌、破伤风杆菌、白喉棒状杆菌、炭疽杆菌、大肠杆菌、霍乱弧菌。特性常具有菌种特异性，如破伤风梭菌产生破伤风毒素、炭疽杆菌产生炭疽毒素、霍乱弧菌产生霍乱毒素等。毒性强，如 1mg 纯化的肉毒毒素能杀死 2000 万只小鼠。外毒素的毒性具有往往有高度的特异性。破伤风毒素选择性地作用于脊髓前角运动神经细胞，引起肌肉的强直性
10、痉挛肉毒毒素选择性地作用于眼神经和咽神经，引起眼肌和咽肌麻痹也有一些毒素具有相同的作用，霍乱弧菌、大肠杆菌、金葡菌等许多细菌均可产生作用类似的肠毒素。外毒素具有良好的免疫原性可刺激机体产生特异性的抗体，而使机体具有免疫保护作用，这种抗体称为抗毒素（antitoxin） ，可用于紧急治疗和预防。外毒素在 0.4%甲醛溶液作用下，经过一段时间可以脱毒，但仍保留原有抗原性，称之为类毒素（toxoid） 。类毒素注入机体后，仍可刺激机体产生抗毒素，可作为疫苗进行免疫接种。多数外毒素不耐热，一般在 6080经 10min80min 即可失去毒性，但也有少数例外，如葡萄球菌肠毒素及大肠杆菌热稳定肠毒素（S
11、T）能耐 100 30min。外毒素与酶都是蛋白质，许多性质相似，如易被热、酸及蛋白水解素酶灭活，具有很高的生物学活性，并具特异性。大多数外毒素由 A、B 两种亚单位组成。A 亚单位为毒素的活性中心，称活性亚单位，决定毒素的毒性效应。B 亚单位称结合单位，能使毒素分子特异性地结合在宿主易感组织的细胞膜受体上，并协助 A 亚单位穿过细胞膜。A、B 亚单位单独均无毒性，A 亚单位必须在 B 亚单位的协助下，结合至受体释放到细胞内，才能发挥毒性作用，因此毒素结构的完整性是其致病的必备条件。B 亚单位可单独与细胞膜受体结合，并阻断完整毒素的结合，B 亚单位可刺激机体产生相应的抗体，从而阻断完整毒素结合
12、细胞，可作为良好的亚单位疫苗。内毒素（endotoxin） 特指革兰阴性菌外膜中的脂多糖（ LPS）成分，细菌在死亡后破裂或用人工方法裂解菌体后才释放。壁磷壁酸OMP（脂蛋白）OMP（微孔蛋白）OMP表层蛋白肽聚糖LPS细胞壁细胞膜外膜细胞膜周质间隙A 革兰阳性菌 B 革兰阴性菌细菌细胞壁结构模式图（据 Salyers 等）膜磷壁酸LPS 由 O 特异多糖侧链、非特异核心多糖和类脂 A 三个部分组成。具有毒性的部分是类脂 A。类脂 A 高度保守，肠杆菌科细菌的类脂 A 结构完全一样革兰阴性菌内毒素的毒性作用都大致相同，引致发热、血循环中白细胞骤减、弥散性血管内凝血、休克等，严重时亦可致死。内毒
13、素耐热，加热 100经 1h 仍不被破坏，必须加热 160经 24h，或用强酸、强碱或强氧化剂煮沸 30min 才失活。不能被甲醛脱毒成类毒素。内毒素的抗原性较弱，将内毒素注入机体可产生针对其中多糖抗原的相应抗体，但此抗体并无中和内毒素毒毒性的作用。型分泌系统（Type secretion system）细菌的分泌系统的发现是近年为细菌致病机制研究的重要进展，其中的型分泌系统与动植物的许多革兰阴性病原菌的毒力因子的分泌有关。在病原菌与宿主细胞接触后，这一系统得以启动，具有接触介导的特征。启动后细菌分泌与毒力有关的多种蛋白质，与相应的伴侣蛋白（chaperone）结合，从细菌的胞浆直接进入宿主细胞胞浆，发挥毒性作用。 参考文献 1.Bacterial pathogenesis : a molecular approach Abigail A Salyers; Dixie D Whitt Washington, D.C. : ASM Press, 1994 2.Bacterial resistance to antimicrobials Kim Lewis;Harry W Taber;Richard G Wax.New York : Marcel Dekker, 2002. 3.国外医学（微生物学分册） 1984年6期 Sparling PF 许新强
