1、351要想得到预期的结果，除了精心设计实验外，很重要的问题是对实验数据进行正确的处理。化学动力学参数（如反应级数、K 、E 、T 1/2）的计算，有图解法和统计学方法，后一种方法比较准确、合理，故近来在稳定性的研究中广泛应用。下面介绍线性回归法。例如某药物制剂，在 40、50、60、70四个温度下进行加速实验，测得各个时间的浓度，确定为一级反应，用线性回归法求出各温度的速度常数，结果见表 12-6。表 12-6 动力学数据表T/ 1/T103 K105/h-1 lgK40 3.192 2.66 4.57550 3.094 7.94 4.10060 3.001 22.38 3.65070 2.9
2、13 56.50 3.248将上述数据（logK 对 1/T）进行一元线性回归，得回归方程：logK= 47.65.98/T+10.64E=（4765.98）2.3038.319=91309.77（J/mol）=91.31 （kJ /mol）除经典恒温法外，还有线性变温法，Q 10 法，活化能估算法等，在研究工作中，有时可以应用。七、固体制剂稳定性实验的特殊要求和特殊方法（一）固体剂型稳定性实验的特殊要求前节所述加速实验方法，一般适用于固体制剂，但根据固体药物稳定性的特点，还要有一些特殊要求，须引起实验者的注意：如水分对固体药物稳定性影响较大，则每个样品必须测定水分，加速实验过程中也要测定；样
3、品必须密封容器，但为了考察材料的影响，可以用开口容器与密封容器同时进行，以便比较；测定含量和水分的样品，都要分别单次包装；固体剂型要使样品含量尽量均匀，以避免测定结果的分散性；药物颗粒的大小对结果也有影响，故样品要用一定规格的筛号过筛，并测定其粒度，固体的表面是微粉的重352要性质，必要时可用 BET 方法测定；实验温度不宜过高，以 60以下为宜。此外还需注意赋形剂对药物稳定性的影响。研究这种影响，通常可用下述方法设计实验：药物与赋形剂以 1：5 配料，药物与润滑剂按 20：1 配料。常用赋形剂和润滑剂有淀粉、糊精、蔗糖、磷酸氢钙、硫酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸等。配好料后，其中一半用小瓶密封，另一
4、半吸入或加入 5%水后，也用小瓶密封。然后在 5、25、50、60温度和 4500lx 光照下进行加速实验，定期取样测含量或薄层分析，并观察外观、色泽等变化，以判断赋形剂是否影响药物的稳定性。药物与赋形剂有无相互作用，比较适用的实验方法有热分析法、漫反射光谱法和薄层层析法。（二）热分析法在研究固体药物稳定性中的应用热分析法以差示热分析法（differential thermal analysis, DTA）和差示扫描量热法（differential scanning calorimetry, DSC）为常用。此外还可用漫反射光谱法测定药物的颜色变化及药物与辅料的相互作用。固体药物制剂稳定性，目
5、前积累资料还不多，有待进一步研究发展。前面只是介绍一些基本内容，读者如欲进一步了解，可以参阅有关文献。第七节 新药开发过程中药物系统稳定性研究在新药的研究与开发过程中，药物制剂稳定性的研究是重要的组成部分之一，根据中国国家药品监督管理局 2002 年 10 月制订的药品注册管理办法规定，新药申报资料项目中需要报送稳定性研究的试验资料应包括以下内容：原料药的稳定性试验；药物制剂处方与工艺研究中的稳定性试验；包装材料稳定性与选择；药物制剂的加速试验与长期试验；药物制剂产品上市后的稳定性考察；药物制剂处方或生产工艺、包装材料改变后的稳定性研究。（易以木）353参考文献1 崔福德.药剂学 .北京：中国
6、医药科技出版社,20022 毕殿洲.药剂学 .北京：人民卫生出版社,19993 刘承叶等. 茶酚胺类注射液 的稳定性试验及处方改进. 医药工业, 1986,17:102.4 Mchael JA. 药剂产品中的抗氧剂 . 国外药学合成药生化药制剂分册, 1985,6:45.5 魏树礼. 硝普钠水溶液稳定性的研究. 药学通报, 1984,19:145.6 王培玉等 . 对氨基水杨酸钠固体稳定性研究. 药学学报, 1983,18:786.7 魏树礼 . 氨苄青霉素钠 的晶型及氨苄青霉素钠在输液中的稳定性. 药学学报, 1981,16:398.8 Carstensen JT. Drug Stabili
7、ty (Principle and Practice). Marcel Dekker, INC 1990,226231.9 Florence AT. Physicochemical Principle of pharmacy. 1st ed, 1981,465.354第十三章 粉体学基础第一节 概 述粉体是无数个固体粒子集合体的总称，粒子是粉体运动的最小单元，粉体学（micromeritics）是研究粉体 的基本性质及其应用 的科学。通常所说的“粉”、 “粒”都属于粉体的范畴。通常将小于 100m 的 粒子叫“粉” ，大于 100m的粒子叫“粒” 。在一般情况下，粒径小于 100m 时容易产生
8、粒子间的相互作用而流动性较差，粒径大于 100m 时粒子的自重大于粒子间相互作用而流动性较好，而且可用肉眼看得到“粒” 。组成粉体的单元粒子也可能是单体的结晶，也可能是多个单体粒子聚结在一起的粒子，为了区别单体粒子和聚结粒子，将单体粒子叫一级粒子（primary particle） ，将聚结粒子叫二级粒子（second particle） 。在粉体 的处理过程中由范德华力、静电力等弱结合力的作用而生成的不规则絮凝物（random floc）和由粘合剂的强结合力的作用聚集在一起的聚结物（agglomerate）都属于二级粒子。在制药行业中常用的粒子大小范围为从药物原料粉的 1m 到片剂的 10m
9、m。众所周知，物态有三种，即固体、液体、气体，液体与气体具有流动性，固体没有流动性。但将大块儿固体粉碎成粒子群之后则具有与液体相类似的流动性；具有与气体相类似的压缩性；具有固体的抗变形能力。因此常把“粉体”视为第四种物态来处理。在粉体的处理过程中，即使是一种物质，如果组成粉体的每个粒子的大小及粒度分布以及粒子形状不同、粒子间孔隙中充满的气体及吸附的水分等不同，也会严重影响粒子间的相互作用力，使粉体整体的性质也发生变化，因此很难将粉体的各种性质像气体、液体那样用数学模式来描述或定义。然而粉体技术也能为固体制剂的处方设计、生产过程以及质量控制等诸方面提供重要的理论依据和试验方法，因而日益受到药学工
10、作者的关注。在医药产品中固体制剂约占 70%80%，含有固体药物的剂型有散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、粉针、混悬剂等。涉及的单元操作有粉碎、分级、混合、制粒、干燥、压片、包装、输送、贮存等。多数固体制剂根据不同需要进行粒子加工以改善粉体性质来满足产品质量和粉体操作的需求。355第二节 粉体粒子的性质一、粒子径与粒度分布粒子的大小是决定粉体的其他性质的最基本的性质。球形颗粒的直径、立方形颗粒的边长等规则粒子的特征长度可直接表示粒子的大小。但通常处理的粉体中，多数情况是组成粉体的各个粒子的形态不同且不规则，各方向的长度不同，大小不同，很难像球体、立方体等规则粒子以特征长度表示其大小。对于一个不规则粒
11、子，其粒子径的测定方法不同，其物理意义不同，测定值也不同。根据实际应用选择适当的测定方法，求其相当径或有效径等。（一）粒子径的表示方法1几何学粒子径（geometric diameter） 根据几何学尺寸定义的粒子径，见图 13-1。一般用显微镜法、库尔特记数法等测定。近年来计算机的发展为几何学粒子径提供了快速、方便、准确的测定方法。图 13-1 各种直径的表示方法(a)三轴径；(b)Feret；(c)Krummbei 径；(d)Martin 径；(e)Heywood 径（1）三轴径：在粒子的平面投影图上测定长径 l 与短径 b，在投影平面的垂直方向测定粒子的厚度 h，以此各表示长轴径、短轴径
12、和厚度。三轴径反映粒子的实际尺寸。（2）定方向径（投影径）：常见的有以下几种：Feret 径（或 Green 径）：定方向接线径，即一定方向的平行线将粒子的投影面外接时平行线间的距离。Martin 径：定方向等分径，即一定方向的线将粒子的投影面积等份分割时的长度。Krummbein 径 ：定方向最大径，即在一定方向上分割粒子投影面的最大长度。（3）Heywood 径：投影面积 圆相当径，即与粒子 的投影面积相同圆的直径，常用 DH 表示。（4）体积等价径（equivalent volume diameter）：与粒子的体积相同的球体直径，也叫球相当径。用库尔特计数器测得，记作 DV。粒子的体积
13、图 13-1356V=DV3/6。2筛分径（sieving diameter） 又称细孔通过相当径。当粒子通过粗筛网且被截留在细筛网时，粗细筛孔直径的算术或几何平均值称为筛分径，记作DA。算术平均径 （13-1）几何平均径 （13-2）式中，a粒子通过 的粗筛网直径； b粒子被截留的细筛网直径。粒径的表示方式是（-a+b） ，即粒径小于 a，大于 b。如，将某 粉体的粒度表示为（-1000+900）m 时，表明该 群粒子小于 1000m，大于 900m，算术平均径为950m。3有效径（effect diameter） 粒径相当于在液相中具有相同沉降速度的球形颗粒的直径( settling ve
14、locity diameter)。该粒径根据 Stocks 方程计算所得，因此又称 Stocks 径，记作 DStk。（13-3）式中， p, l分别表示被测粒子与液相 的密度； 液相的粘度；h等速沉降距离；t沉降时间。4比表面积等价径（equivalent specific surface diameter） 与欲测粒子具有等比表面积的球的直径，记作 DSV。采用透过法、吸附法测得比表面积 后计算求得。这种方法求得的粒径为平均径，不能求粒度分布。（13-4）式中，S w比表面积； 粒子的密度； 粒子的性状系数，球体时 =6，其他形状时一般情况下 =6.58。（二）粒度分布DabA2AwsvS
15、tglpstk)(18357粒度分布（particle size distribution）表示不同粒径的粒子群在粉体中所分布的情况，反映粒子大小的均匀程度。粒子群的粒度分布可用简单的表格、绘图和函数等形式表示。1频率分布与累积分布 是常用的粒度分布的表示方式。频率分布(frequency size distribution)表示与各个粒径相对应的粒子占全粒子群中的百分数（微分型） ；累积分布（cumulative size distribution）表示小于(pass) 或大于(on) 某粒径的粒子占全粒子群中的百分数（积分型） 。百分数的基准可用个数基准（count basis） 、质量基
16、准（mass basis） 、面积基准（surface basis） 、体积基准（volume basis） 、长度基准（length basis）等。测定基准不同，粒度分布曲线大不一样，因此表示粒度分布时必须注明测定基准。不同基准的粒度分布理论上可以互相换算。在制药工业的粉体处理过程中实际应用较多的是质量和个数基准分布。现代计算机程序先用个数基准测定粒度分布，然后利用软件处理直接转换成所需的其他基准，非常方便。表 13-1 中列出用个数基准及质量基准表示的某粒子群的频率粒度分布和累积粒度分布。表 13-1 频率粒度分布和累积粒度分布表频率分布 累积分布质量/% 个数 /%粒径/ m 质量/
17、% 个数/ % 粒径 粒径 粒径 粒径2020252530303535404045456.515.823.223.924.38.87.519.525.624.117.27.63.62.4100.093.577.754.530.616.37.506.522.345.569.483.792.5100.0100.080.554.930.813.66.02.4019.545.169.286.494.097.6100.0频率分布与累积分布可用方块图或曲线表示，如图 13-2 所示。此种形式表示粒度分布比较直观。图 13-2 用图形表示的粒度分布示意图图 13-2 358fxdFRx()()()fxd()
18、01（a）频率分布； （b）累积分布用筛分法测定累积分布时，以筛下粒径累计的分布叫筛下分布（undersize distribution） ；以筛上粒径累积的分布叫筛上分布(oversize distribution)。筛上累积分布函数 F(x)和筛下累积分布函数 R(x)与频率分布函数 f(x)之间的关系式如下： （13-5）即 （13-6）（13-7）（三）平均粒子径为了求出由不同粒径组成的粒子群的平均粒径，首先求出前面所述具有代表性的粒径，然后求其平均值。求平均值的方法有如下表 13-2 所示。中位径是最常用的平均径，也叫中值径，在累积分布中累积值正好为 50%所对应的粒子径，常用 D5
19、0 表示，参见图 13-2。表 13-2 各种平均粒径与计算公式名 称 公 式1. 算术平均径 arithmetic mean diameter2. 几何平均径 geometric mean diameter3. 调和平均径 harmonic mean diameter4. 众数径 mode diameter 频数最多的粒子直径5. 中位径 medium diameter 累积中间值（D50）6. 长度平均径 surface length mean diameter7. 体面积平均径 volume surface mean diameter8. 重量平均径 weight mean diamet
20、er()/dnn121 d/(nd/243/nd212/323599. 面积平均径 surface mean diameter10. 体积平均径 volume mean diameter11. 比表面积径 specific surface diameter（四）粒子径的测定方法粒子径的测定原理不同，粒子径的测定范围也不同，表 13-3 列出了粒径的不同测定方法与粒径的测定范围。表 13-3 粒径的测定方法与适用范围测 定 方 法 粒子径/m 测 定 方 法 粒子径/m光学显微镜 0.5 库尔特计数法 1600电子显微镜 0.001 气体透过法 1100筛 分 法 40 氮气吸附法 0.031沉
21、 降 法 0.52001显微镜法（microscopic method） 是将粒子放在显微镜下，根据投影像测得粒径的方法，主要测定几何学粒径。光学显微镜可以测定 m 级的粒径，电子显微镜可以测定 nm 级的粒径。测定时避免粒子间 的重叠，以免产生测定的误差。主要测定以个数、面积为基准的粒度分布。2库尔特计数法（Coulter counter method） 的测定原理如图 13-3 所示。将粒子群混悬于电解质溶液中，隔壁上设有一个细孔，孔两侧各有电极，电极间有一定电压，当粒子通过细孔时，粒子容积排除孔内电解质而电阻发生改变。利用电阻与粒子的体积成正比的关系将电信号换算成粒径，以测定粒径与其分布
22、。本法测得的粒径为等体积球相当径，可以求得以个数为基准的粒度分布或以体积为基准的粒度分布。混悬剂、乳剂、脂质体、粉末药物等可用本法测定。图 13-3 库尔特法测定原理3沉降法（sedimentation method） 是液相中混悬的粒子在重力场中恒速沉降时，根据 Stocks 方程求出粒径的方法。Stocks 方程适用于 100m 以下的粒径的测定，常用 Andreasen 吸管法，如图 13-4 所示。这种装置设定一定的沉nd313/Sw图 13-3 360降高度，在此高度范围内粒子以等速沉降（求出粒子径） ，并在一定时间间隔内再用吸管取样，测定粒子的浓度或沉降量，可求得粒度分布。测得的粒
23、度分布是以重量为基准的。 有效径的测定法还有离心法、比浊法、沉降天平法、光扫描快速粒度测定法等。图 13-4 Andreasen 吸管示意图4比表面积法（specific surface area method） 是利用粉体的比表面积随粒径的减少而迅速增加的原理，通过粉体层中比表面积的信息与粒径的关系求得平均粒径的方法，但本法不能求得粒度分布。可测定的粒度范围为 100m以下。比表面积可用吸附法和透过法测定，具体方法参见本节三。5筛分法（sieving method） 是粒径与粒径分布的测量中使用最早、应用最广，而且简单、快速的方法。常用测定范围在 45m 以上。（1）筛分原理：筛分法是利用筛
24、孔将粉体机械阻挡的分级方法。将筛子由粗到细按筛号顺序上下排列，将一定量粉体样品置于最上层中，振动一定时间，称量各个筛号上的粉体重量，求得各筛号上的不同粒级重量百分数，由此获得以重量为基准的筛分粒径分布及平均粒径。（2）筛号与筛孔尺寸：筛号常用“目”表示。 “目”系指在筛面的25.4mm（1 英寸）长度上开有的孔数。如开有 30 个孔，称 30 目筛，孔径大小是 25.4mm/30 再减去筛绳的直径，参见图 13-5。由于所用筛绳的直径不同，筛孔大小也不同，因此必须注明筛孔尺寸，常用筛孔尺寸是 m 。图 13-5 筛网尺寸的示意图各国的标准筛号及筛孔尺寸有所不同，中国药典在 R40/3 系列规定
25、了药筛的九个筛号。表 13-4 列出一些国家标准筛系的对照关系，我国常用的标准筛号与尺寸见表 13-5。表 13-4 各国标准筛系比较 （筛孔尺寸 m）图 13-5 图 13-4361中国 GB5330-85 日本 JISZ8801 美国 A.S.T.M.-E-11-61 英国 B.S.410筛孔尺寸中国药典筛号筛孔尺寸 目数筛孔尺寸 目数筛孔尺寸 目数（上略）5600 5660 3.5 5660 3.54750 4760 4.2 4760 44000 4000 5 4000 53350 3360 6 3360 6 3350 52800 2830 7 2830 7 2800 62360 238
26、0 8 2380 8 2400 72000 一号筛 2000 9.2 2000 10 2000 81700 1680 10.5 1680 12 1680 101400 1410 12 1410 14 1400 121180 1190 14 1190 16 1200 141000 1000 16 1000 18 1000 16850 二号筛 840 20 841 20 850 18710 710 24 707 25 710 22600 590 28 595 30 600 25500 500 32 500 35 500 30425 420 36 420 40 420 36355 三号筛 350 4
27、2 354 45 355 44300 297 48 297 50 300 52250 四号筛 250 55 250 60 250 60212 210 65 210 70 210 72180 五号筛 177 80 177 80 180 85150 六号筛 149 100 149 100 150 100125 七号筛 125 120 125 120 125 120106 105 145 105 140 105 15090 八号筛 88 170 88 170 90 17075 九号筛 74 200 74 200 75 20063 63 250 63 230 63 24053 53 280 53 27
28、0 53 30045 44 325 44 325 45 35038 37 400 （下略）表 13-5 国内常用标准筛目 次 筛孔尺寸/mm 目 次 筛孔尺寸/mm 目 次 筛孔尺寸 /mm362810121618202426283235402.502.001.601.251.000.900.800.700.630.560.500.454550556065707580901001101200.4000.3550.3150.2800.2500.2240.2000.1800.1600.1540.1400.1501301501601902002402603003203600.1120.1000.09
29、00.0800.0710.0630.0560.0500.0450.040二、粒子形态粒子的形状系指一个粒子的轮廓或表面上各点所构成的图像。由于粒子的形状千差万别，描述粒子形态的术语也很多，如球形（spherical） 、立方形（cubical） 、片状（ platy） 、柱状（prismoidal） 、鳞状（ flaky） 、粒状（granular） 、棒状（rodlike ） 、针状（needle-like） 、块状（blocky） 、纤维状（fibrous） 、海绵状（sponge）等。除了球形和立方形等规则而对称的形态外，其他形状的粒子很难精确地描述，但这些大致反映了粒子形状的某些特征，
30、因此这些术语在工程上还是广泛使用。为了用数学方式定量地描述粒子的几何形状，习惯上将粒子的各种无因次组合称为形状指数（shape index） ，将立体几何各变量的关系定义为形状系数（shape factor） 。（一）形状指数1球形度（degree of sphericility） 亦称真球度，表示粒子接近球体的程度。（13-8）式中，D v粒 子的球相当 径（ ） ；S粒子的实际体表面积。一般不规则粒子的表面积不好测定，用 13-9 式计算球形度更实用。svD2/Vv(/)/613直 径粒 子 投 影 面 最 小 外 接 圆粒 子 投 影 面 相 当 径363Ssvdn236（13-9）2圆
31、形度（degree of circularity） 表示粒子的投影面接近于圆的程度：（13-10）式中，D HHeywood 径（ ） ；L粒子的投影周长。（二）形状系数将平均粒径为 D，体积为 Vp ，表面积为 S 的粒子的各种形状系数（shape factor）表示如下。1 体积形状系数 v（13-11）显然，球体的体积形状系数为 /6，立方体的体积形状系数为 1。2 表面积形状系数 s（13-12）球体的表面积形状系数为 ，立方体的表面积形状系数为 6。3 比表面积形状系数 比表面积形状系数用表面积形状系数与体积形状系数之比表示。（13-13）球体的 =6，立方体 的 =6。某粒子的比表
32、面积形状系数越接近于 6，该粒子越接近于球体或立方体，不对称粒子的比表面积形状系数大于 6，常见粒子的比表面积形状系数在 68 范围内。三、粒子的比表面积（一）比表面积的表示方法粒子的比表面积（specific surface area）的表示方法根据计算基准不同可分为体积比表面积 Sv 和重量比表面积 Sw。1体积比表面积 是单位体积粉体的表面积，S v，cm 2/cm3。cH/A(/)/4123/Dpv2/DSsvs/364（13-14）式中，s粉体粒子的总表面积；v粉体粒子的体积；d粒径；n粒子总个数。2重量比表面积 是单位重量粉体的表面积，S m，cm 2/g。（13-15）式中，w
33、粉体的总重量； 粉体的粒密度；其他同式（13-14） 。比表面积是表征粉体中粒子粗细的一种量度，也是表示固体吸附能力的重要参数。可用于计算无孔粒子和高度分散粉末的平均粒径。比表面积不仅对粉体性质，而且对制剂性质和药理性质都有重要意义。（二）比表面积的测定方法直接测定粉体比表面积的常用方法有气体吸附法和气体透过法。1气体吸附法（gas adsorption method） 具有较大比表面积的粉体是气体或液体的良好吸附剂。在一定温度下 1g 粉体所吸附的气体体积（cm 3）对气体压力绘图可得吸附等温线。被吸附在粉体表面的气体在低压下形成单分子层，在高压下形成多分子层。如果已知一个气体分子的断面积
34、A，形成单分子层的吸附量 Vm，可用式 13-16 计算该粉体的比表面积 Sw。吸附实验的常用气体为氮气，在氮气沸点-196下，氮气的断面积 A=0.162nm2/mol。（13-16）式 13-16 中的 Vm 可通过 BET（Brunauer，Emmett ，Teller）公式计算：（13-17）式中，V在 p 压力下 1 g 粉体吸附气体的量，cm 3/g；C表示第一层吸附热和液化热的差值的常数；p 0实验室温度下吸附气体饱和蒸气压，Pa，为常数。在一定实验温度下测定一系列 p 对 V 的数值，p/V （ p0-p） 对 p/p0 绘图，可得直线，由直线的斜率与截距求得 Vm。swdn2
35、36310.624mwVS001)(pVCpm3652气体透过法（gas permeability method） 是气体通过粉体层时，由于气体透过粉体层的空隙而流动，所以气体的流动速度与阻力受粉体层的表面积大小（或粒子大小）的影响。粉体层的比表面积 Sw 与气体流量、阻力、粘度等关系可用 Kozeny-Carman 公式表示如式（13-18）：（13-18）式中， 粒子密度； 气体的粘度；粉体层的空隙率；A粉体层断面积； P粉体层压力差（阻力） ；Qt 时间内通过粉体层 的气体流量。气体透过法只能测粒子外部比表面积，粒子内部空隙的比表面积不能测（见图 13-6） ，因此不适合用于多孔形粒子的
36、比表面积的测定。图 13-6 粉体层内气体透过示意图以及颗粒外部接触表面（粗线部）此外还有溶液吸附、浸润热、消光、热传导、阳极氧化原理等方法。第三节 粉体的密度与空隙率一、粉体的密度（一）粉体密度的概念粉体的密度系指单位体积粉体的质量。由于粉体的颗粒内部和颗粒间存在空隙，粉体的体积具有不同含义。粉体的密度根据所指的体积不同分为真密度、颗粒密度、松密度三种。各种密度的定义如下：1真密度（true density） t 是指粉体质量（ W）除以不包括颗粒内外空隙的体积（真体积 Vt）求得 的密度，即 t=W/Vt，如图 13-7（a ）中的斜线部分所示。图 13-7 根据粉体密度的定义测定粉体体积
37、的方法（a）真密度(除去所有内外空 隙的斜线部位)；（b）颗粒密度(除去开口孔 C,但包括开口细孔A 与封闭细孔 B)； （c）粉体松密度( 所有粉体层体积，包括颗粒间和颗粒内空隙)2)1(14LtPSw图 13-6图 13-73662颗粒密度（granule density） g 是指粉体质量除以包括开口细孔与封闭细孔在内的颗粒体积 Vg 所求得的密度，即 g=W/Vg，如图 13-7（b）所示。颗粒内存在的细孔径小于 10m 时水银不能渗入，因此往往采用水银置换法测定颗粒密度。3松密度（bulk density） b 是指粉体质量除以该粉体所占容器的体积V 求得 的密度，亦称堆密度，即 b
38、=W/V，如图 13-7（c）所示。填充粉体时，经一定规律振动或轻敲后测得的密度称振实密度（tap density） bt。若颗粒致密，无细孔和空洞，则 t= g；几种密度 的大小顺序在一般情况下为 t g bt b。常见物质的真密度参见表 13-6。表 13-6 常见物质的真密度物质名称 真密/（g/cm 3） 物质名称真密度/（g/cm 3）氧化铝 4.0 蜡 0.9苯甲酸 1.3 碳酸钾 2.29次碳酸铋 6.86 氯化钾 1.98碳酸钙 2.72 硝酸银 4.35氧化钙 3.3 硼酸钠 1.73软 木 0.24 溴化钠 3.2明 胶 1.27 氯化钠 2.16白陶土 2.22.5 蔗
39、糖 1.6碳酸镁 3.04 沉降硫磺 2.0氧化镁 3.65 滑石粉 2.62.8硫酸镁 1.65 氧化锌（六方晶） 5.59（二）粉体密度的测定方法1真密度与颗粒密度的测定 本测定中实质性问题是如何准确测定粉体的真体积和颗粒体积的问题。常用的方法是用液体或气体将粉体置换的方法。（1）液浸法（liquid immersion method）：求真密度时，将颗粒研细，消除开口与闭口细孔，使用易润湿粒子表面的液体，将粉体浸入液体中，采用加热或减压脱气法测定粉体所排开的液体体积，即为粉体的真体积。图 13-8 比重瓶图 13-8367用比重瓶（pycnometer ） （如图 13-8）测量真密度的
40、步骤如下：称空比重瓶质量 m0，然后加入约为瓶容量 1/3 的试样，称其合重 mS；加部分浸液约至瓶体积的 2/3 处，减压脱气约 30min，真空度为 2kPa；继续加满浸液，加盖、擦干，称出（瓶+试样+ 液 ）重 maL；称比重瓶单加满浸液的质量 mL，可按下式计算颗粒真密度 t：（13-19）式中， l浸液密度。如果粉体为非多孔性物质时，用水银、水或苯等液体置换法测得的真密度比较准确。如粉体为多孔性物质，而且浸液难于渗入细孔深处时，则所测得真密度容易产生偏差。当测定颗粒密度时，方法同上，但采用的液体不同。使用的液体应为与颗粒的接触角大，难于浸入开口细孔的液体，如水银或水。计算时用 g 代
41、替 t。（2）压力比较法：根据 Boyle 的气体定理建立起来的方法。测定时采用氦气或空气，与液浸法相比可避免样品的破坏（如润湿或溶解） 。本法常用于药品、食品等复杂有机物的测定。测定原理如图 13-9 所示，A 、B 分别为装有气密活塞、等体积的密闭室，若 B 室不装试样，关闭排气阀与连接 阀，则两室活塞从移至时，两室压力相同，由 P0P 1；当 B 室装入试样后，重复同一操作，若 B 室 活塞移至 时，两室压力 P1 相等，则与 之间体积等于试样 的体积。除上述方法外，还有气体透过法、重液分离法、密度梯度法以及沉降法等。图 13-9 空气置换法测定真密度的原理1.排气阀 ；2.固定件； 3
42、.比较用活塞；4.测定用活塞；5.样品杯；6.粉体样品；7.连接阀；8.压差计2松密度与振实密度的测定 将粉体装入容器中所测得的体积包括粉体真体积、粒子内空隙、粒子间空隙等，因此测量容器的形状、大小、物料的装填)()0SaLLlSt 图 13-9 368速度及装填方式等影响粉体体积。将粉体装填于测量容器时不施加任何外力所测得密度为最松松密度，施加外力而使粉体处于最紧充填状态下所测得密度叫最紧松密度。振实密度随振荡（tapping）次数而发生变化，最终振荡体积不变时测得的振实密度即为最紧松密度。二、空隙率空隙率（porosity）是粉体层中空隙所占有的比率。由于颗粒内、颗粒间都有空隙，相应地将空
43、隙率分为颗粒内空隙率、颗粒间空隙率、总空隙率等。颗粒的充填体积（V）是粉体的真体积（V t） 、颗粒内部空隙体积（V 内 ）与颗粒间空隙体积（V 间 ）之和，即 V=Vt+V 内 +V 间 。 根据定义，颗粒内空隙率 内 =V内 /（ Vt+V 内 ） ；颗粒间空隙率 间 =V 间 /V；总空隙率 总 =（ V 内 +V 间 ） /V。也可以通过相应的密度计算求得，如式 13-20，13-21，13-22 表示。（13-20）（13-21）（13-22）空隙率的测定方法还有压汞法、气体吸附法等，可参阅有关文献及说明书。第四节 粉体的流动性与充填性一、粉体的流动性粉体的流动性（flowabili
44、ty）与粒子的形状、大小、 表面状态、密度、空隙率等有关，加上颗粒之间的内摩擦力和粘附力等的复杂关系，粉体的流动性无法用单一的物性值来表达。然而粉体的流动性对颗粒剂、胶囊剂、片剂等制剂的重量差异以及正常的操作影响较大。粉体的流动形式很多，如重力流动、振动流动、压缩流动、流态化流动等，其对应的流动性的评价方法也有所不同，表 13-7 列出了流动形式与相应流动性的评价方法。欲测粉体的流动性时最好采用与处理过程相适应的方法，本节介绍常用的几种方法。表 13-7 流动形式与其相对应的流动性评价方法gbgV1间 tgt内 tt总369种 类 现象或操作 流动性的评价方法重力流动 瓶或加料斗中的流出旋转容
45、器型混合器，充填 流出速度，壁面摩擦角休止角，流出界限孔径振动流动 振动加料，振动筛充填，流出 休止角，流出速度，压缩度，表观密度压缩流动 压缩成形（压片） 压缩度，壁面摩擦角内部摩擦角流态化流动 流化层干燥，流化层造粒颗粒或片剂的空气输送 休止角，最小流化速度（一）粉体流动性的评价与测定方法1休止角（angle of repose） 粒子在粉体堆积层的自由斜面上滑动时受到重力和粒子间摩擦力的作用，当这些力达到平衡时处于静止状态。休止角是此时粉体堆积层的自由斜面与水平面所形成的最大角。常用的测定方法有注入法、排出法、倾斜角法等，如图 13-10 所示。休止角不仅可以直接测定，而且可以测定粉体层
46、的高度和圆盘半径后计算而得。即 tan =高度/半径。休止角是检验粉体流动性好坏的最简便的方法。图 13-10 休止角的测定方法休止角越小，说明摩擦力越小，流动性越好，一般认为 30时流动性好，40时可以满足生产过程中流动性的需求。粘性粉体（sticky powder）或粒径小于 100200m 的粉体粒子间相互作用力较大而流动性差，相应地所测休止角较大。值得注意的是，测量方法不同所得数据有所不同，重现性差，所以不能把它看作粉体的一个物理常数。2流出速度（flow velocity） 是将物料加入漏斗中，用全部物料流出所需的时间来描述，测定装置如图 13-11 所示。如果粉体的流动性很差而不能
47、流出时加入 100m 的玻璃球助流，测定自由流动所需玻璃球 的量（w%） ，以表示流动性。加入量越多流动性越差。图 13-10 图 13-11 370图 13-11 粉体的流动性试验 装置（JIS Z2502）3压缩度（compressibility） 将一定量的粉体轻轻装入量筒后测量最初松体积；采用轻敲法（tapping method）使粉体处于最紧状态，测量最终的体积；计算最松密度 0 与最紧密度 f； 根据公式 13-23 计算压缩度 C。（13-23）压缩度是粉体流动性的重要指标，其大小反映粉体的凝聚性、松软状态。压缩度 20%以下时流动性较好，压缩度增大时流动性下降，当 C 值达到4
48、0%50%时粉体很难从容器中自动流出。（二）粉体流动性的影响因素与改善方法粒子间的粘着力、摩擦力、范德华力、静电力等作用阻碍粒子的自由流动，影响粉体的流动性。为了减弱这些力的作用采取以下措施。1增大粒子大小 对于粘附性 的粉末粒子进行造粒，以减少粒子间 的接触点数，降低粒子间的附着力、凝聚力。2粒子形态及表面粗糙度 球形粒子的光滑表面，能减少接触点数，减少摩擦力。3含湿量 由于粉体的吸湿作用，粒子表面吸附的水分增加粒子间粘着力，因此适当干燥有利于减弱粒子间作用力。4加入助流剂的影响 在粉体中加入 0.5%2%滑石粉、微粉硅胶等助流剂时可大大改善粉体的流动性。主要是因为微粉粒子在粉体的粒子表面填平粗糙面而形成光滑表面，减少阻力，减少静电力等，但过多的助流剂反而增加阻力。二、粉体的充填性（一）粉体充填性的表示方法充填性是粉体集合体的基本性质，在片剂、胶囊剂的装填过程中具有重要意义。充填性的常用表示方法由表 13-8 列出。表 13-8 充填状态的指标(%)10fC371松 比 容 specific volu
