1、,第十九章 镇 痛 药analgesics,概述,镇痛药（analgesics）是一类作用于CNS缓解疼痛的药物。用于各种原因引起的急、慢性疼痛。与解热镇痛药相比，长期使用后易产生耐受性和依赖性，易导致药物滥用（drug abuse）及停药戒断症状（withdrawal signs）。因此，这类药物又被称为麻醉性镇痛药（narcotic analgesics）。,第一节阿片生物碱类镇痛药,一、 构效关系,二、 阿片受体及阿片肽 （一）阿片受体,阿片受体由（包括1和2）、（包括1和2）、(包括1、2和3)三种亚型组成。属G蛋白偶联受体家族。、和受体分别由372、380和400个氨基酸残基组成。
2、3种阿片受体 。,阿片受体分布与药理作用,阿片受体主要密集于下丘脑、中脑导水管周围灰质、蓝斑核和脊髓背角区，共同参与对痛觉感受的调节。,Receptor types:比较清楚的阿片受体的亚型有：、 和 型。,镇痛药的分类,阿片生物碱类：吗啡、可待因,人工合成镇痛药：哌替定、安那度、芬太尼、美沙酮、镇痛新等,其他类镇痛药：曲马朵、布桂嗪、罗通定,三、常用阿片生物碱类镇痛药,阿片（opium）是罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁干燥物，含有吗啡等20多种生物碱。有“天赐良药”的美名。,1803年首先从阿片中提取得到吗啡,1874年英化学家提炼得纯品（二乙酰吗啡),即海洛因俗称白粉. 其它:可卡因/冰毒/
3、摇头丸/麻烟,吗啡 (morphine),构效关系 体内过程 吸收：胃肠粘膜、鼻粘膜、肺po:F低、sc,im吸收好，30分生效 分布：1/3与血浆蛋白结合；可通过胎盘 代谢：肝，与葡萄糖醛酸结合 排泄：大部分自肾排，小量乳汁、胆汁排,【药理作用】,镇痛：强大，对各种疼痛有效镇静： 消除紧张/恐惧/焦虑/欣快镇咳：呼吸抑制,（1）抑制作用三镇一抑制,1、中枢神经系统,吗啡 (morphine),抑制呼吸小剂量：呼吸变慢而深大剂量：呼吸慢而浅，致死主因,机理：作用于脑干臂旁核的阿片受体，降低中枢对CO2的敏感性，抑制延髓脑桥呼吸调整中枢,抢 救：人工呼吸、给氧；给纳洛酮,(2)兴奋,催吐：(+)
4、CTZ 缩瞳：中脑盖前核中毒指标：针尖样瞳孔,【药理作用】 1、中枢神经系统,吗啡,抑制GnRH释放 FSH LH 抑制CRF 释放 ACTH,2、平滑肌（兴奋）,兴奋胃肠道平滑肌和括约肌肠管张力 ，胃肠蠕动 便秘、止泻 兴奋胆囊括约肌 胆囊压力 胆绞痛,吗啡,兴奋膀胱括约肌 尿潴留,2、平滑肌（兴奋）,大剂量兴奋支气管平滑肌 诱发/加重哮喘,降低子宫对催产素敏感性产程延长,吗啡,扩张血管 体位性低血压,3、心血管系统,吗啡 药理作用,机 理： 促组胺释放降低中枢交感张力抑制呼吸升高体内CO2,颅内血管扩张 颅内压,4、其他,（1）抑制免疫(-)淋巴C增殖(-)HIV蛋白诱导的免疫反应,（2）
5、促组胺释放扩张皮肤血管 脸、颈、胸前皮肤发红,【作用机制】,1962年，邹刚发现作用部位在中枢 1973年，提出并证实阿片受体 1974年，受体分离，找到其拮抗药 脑内存在相应的内源性配体,发现脑啡肽、内啡肽、强啡肽等,内源性抗痛系统 脑啡肽N元 阿片肽 阿片受体,【作用机制】,机 制：吗啡与不同脑区的阿片受体结合，模拟内阿片肽，阻断痛觉传导，产生中枢性镇痛作用,释放,（）,冲动,含脑啡肽的神经元,P物质,痛觉感受 神经元,镇痛药,作用机制示意图,P物质受体,向中枢传入,接受神经元,(+)脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质阿片R,（+）边缘系统、蓝斑核阿片R,镇痛,镇静、欣快,(+)中
6、脑盖前核阿片R,缩瞳,(+)延脑孤束核阿片R,镇咳、呼吸抑制,表19-2 阿片肽及药物对各型阿片受体的影响,药物,阿 片 受 体 亚 型, ,阿片肽-内啡肽 激动药吗啡 部分激动药喷他佐辛 拮抗药纳洛酮, , ,P + + +, ,【临床应用】,1 .镇痛:各种剧痛,2.心源性哮喘,3.止泻：用阿片酊或复方樟脑酊,胆绞痛、肾绞痛等需与解痉药合用;心梗引起的疼痛，血压不低可使用,急慢性消耗性腹泻,细菌感染者同时应用抗生素,机制：扩血管，降低外周阻力镇静，消除患者紧张情绪，降低氧耗抑制呼吸，降低呼吸中枢对CO2的敏感性，缓解急促的浅表呼吸注意：休克、昏迷及严重肺功能不全者禁用,*不良反应,恶心、呕
7、吐、便秘、排尿困难、胆绞痛、呼吸抑制、嗜睡等,精神依赖性 身体依赖性戒断综合征,1.副反应,2.耐受性及依赖性,机制：1、与神经组织对吗啡产生的适应有关,2、阿片受体去敏感 3、受体内陷、受体下调有关,与u受体有关,成瘾的治疗,脱瘾 替代疗法：美沙酮或二氢埃托啡 抑制篮斑核放电：可乐定 对症治疗：止痛、止泻康复治疗纳曲酮,3 .急性中毒,表现：昏迷、呼吸抑制 瞳孔极度缩小，Bp,致死原因,救治：,人工呼吸，吸氧 药物：尼可刹米，纳洛酮,不良反应,禁忌证,4.颅脑损伤及颅内压升高患者,1.诊断未明确的急腹痛,2.分娩止痛、哺乳期妇女止痛,3.支气管哮喘、肺源性心脏病,5.肝功能严重减退,作 用：
8、镇痛=1/12吗啡，镇咳 =吗啡1/4，镇静弱，抑制呼吸轻用 途：中枢性镇咳、中等程度疼痛注意：可致依赖性,可待因（ codeine 甲基吗啡）,第二节 人工合成的阿片类镇痛药哌替啶（pethidine)又称：度冷丁（dolantin),【药理作用】,1.CNS镇痛吗啡的1/71/10; 持24h镇静、欣快、抑呼吸、扩血管、呕吐吗啡不缩瞳、不止咳,2.平滑肌兴奋（弱、短）少尿潴留、便泌；无止泻，无产程延长,哌替啶（pethidine),【药理作用】,【临床应用】1、镇痛 替代吗啡2、心源性哮喘3、麻醉前给药和人工冬眠,哌替啶（pethidine),【不良反应】,治疗量:似吗啡 大量：呼吸抑制、
9、,久用：耐受性，成瘾性,小量 安定,偶震颤、肌痉挛、反射亢进惊厥,美沙酮（methadone） 口服与注射同样有效； 作用与吗啡相似，主要是受体激动药，临床可用于镇痛； 其耐受性、依赖性产生较慢且易于治疗，故临床常用于脱毒,阿片受体激动药比较,第三节 其它镇痛药 延胡索乙素及罗通定,镇痛作用与阿片受体、PG合成无关。 主要阻断脑内多巴胺受体 镇痛力介于镇痛药与解热镇痛药之间 ，适于胃肠及肝胆性钝痛、一般性头痛、痛经及分娩止痛。 有明显镇静、安定作用，适于疼痛性失眠。 毒性小，不抑制呼吸、无明显成瘾性。,第四节 阿片受体拮抗剂,纳洛酮（ naloxone）纳曲酮 （ naltrexone ） 本
10、身无明显药理效应及毒性 拮抗阿片受体， (-) ,用于： 1解救阿片类急性中毒0.40.8mg 2阿片类成瘾的鉴别诊断 3试用于急性酒精中毒、休克、脑 外伤 4 药理工具药,纳洛酮 （naloxone）,药物依赖性的治疗：戒毒 脱毒治疗 康复治疗 回归社会,小 结 镇痛药是一类作用于CNS，能选择性缓解或消除痛觉的药物。其主要特点为： 1、不影响患者意识，故不同于麻醉药。 2、除延胡索乙素及罗痛定外，均有成瘾性，故亦称“麻醉性镇痛药”。 3、本类药除延胡索乙素及罗痛定外，均通过激动阿片受体、增强内源性抗痛系统的功能而镇痛，因此本类药中毒时，可用阿片受体拮抗药来解救。,思考题 1、本类药治疗内脏绞痛时为何需与阿托品合用？ 2、吗啡、哌替啶的主要作用、用途、不良反应及中毒防治？ 3.简述morphine镇痛作用的机制。,
