1、 福建中医学院 2006 届硕士学位论文肝郁血瘀理论及相关实验研究1肝郁血瘀理论及相关实验研究专 业：中医基础理论研究生：顾晓静 导 师：翁宁榕 副教授摘 要本文在查阅了大量相关古今文献的基础上，系统梳理了肝郁血瘀理论的源流，并综合各家所论，深入探讨肝郁导致血瘀产生的理论内涵。肝主疏泄，调畅气机，促进血液的运行；当肝气郁结时可导致血行障碍，血运不畅，血液瘀滞停积，即产生血瘀。肝郁气滞，不仅直接影响本脏导致血瘀的产生，而且影响他脏的功能活动，使血液在全身脏腑的运行失常产生血瘀；且肝郁血瘀的产生与体质相关。在实验研究中，借鉴已有的“肝郁大鼠”造模方法，选择可反映血瘀状态的一些血管内皮细胞分泌因子
2、ET、NO、TXB 2和 6-keto-PGF1 作为指标，观察肝郁大鼠对血管内皮细胞分泌因子的影响，并设立疏肝理气活血组，且以柴胡疏肝散做为阳性对照。结果显示：模型组动物的各项指标都有所改变，模型组与正常组比较，ET、TXB 2 和TXB2/ 6-Keto-PGF1 升高，NO、6-keto-PGF 1 和 NO/ET 降低，差异显著（P0.05 或P0.01） ；模型组与疏肝理气活血组比较，疏肝理气活血组 ET、TXB 2 和 TXB2/ 6-Keto-PGF1 降低，NO、6-keto-PGF 1 和 NO/ET 升高，差异显著（P0.05 或 P0.01） ；柴胡疏肝散组与疏肝理气活血
3、组比较，疏肝理气活血组 TXB2 和 TXB2/ 6-Keto-PGF1 降低，NO、6-keto-PGF 1 和 NO/ET 升高，差异显著（P0.05 或 P0.01） 。提示：中医学肝郁血瘀理论有其相关的现代病理生理学基础，ET、NO、TXB 2和 6-keto-PGF1 等血管内皮细胞分泌因子的改变可能是肝郁导致血瘀产生的部分病理基础，而疏肝理气活血法则可调节由肝郁导致的血管内皮分泌功能紊乱状态。因此，深入研究肝郁血瘀理论，探求肝郁和血瘀的病理联系及内在机理，对于提高临床肝郁辨证的准确性、临床立法处方用药的针对性，具有重要的指导意义。福建中医学院 2006 届硕士学位论文肝郁血瘀理论及
4、相关实验研究2主题词：肝郁/血液 血瘀/血液疏肝理气活血方/药理学 柴胡疏肝散/药理学疾病模型，动物 大鼠血浆内皮素 一氧化氮血栓烷B 2 6-酮-前列腺素F 1福建中医学院 2006 届硕士学位论文肝郁血瘀理论及相关实验研究3Theoretic And Related Experimental Study On Stagnation Of Liver-Qi And Blood StasisMajor:Basic Theory of TCMPostgraduate: Gu xiaojingAdvisor: Weng ningrong Associate professorAbstractThi
5、s thesis arranges the origin and development of the theory of stagnation of liver-Qi and blood stasis ,and deeply discusses the theoretic connotation that how stagnation of liver-Qi can lead to blood stasis. Because of liver governing regulating, it can adjust the activities of Qi and promote the bl
6、ood circulation. Once stagnation of liver-Qi happened, it would result in obstacle of blood-flow and produce blood stasis.This thesis indicates that stagnation of liver-Qi can not only effect the liver to produce blood stasis, but also effect the function of other organs that can not push the normal
7、 circulation of blood all over the body to produce blood stasis as the result. It also considers that the production of blood stasis resulting from stagnation of liver-Qi is closely related to body constitution.In the experiment, we refer to the existing method to create the model of “rat with stagn
8、ation of liver-Qi” and choose some vascular endothelial cell excreted factors such as ET, NO, TXB2, 6-keto-PGF1 as the indexes which can reflect the state of blood stasis to observe how rats with stagnation of liver-Qi effect the vascular endothelial cell excreted factors. We also set up the group o
9、f shu-gan-li-qi-huo-xue-fang comparing with the positive control group of chai-hu-shu-gan-san.The result: each index in model group all changes more or less, and compares with the normal group, the indexes such as ET, TXB2 , TXB2/ 6-Keto-PGF1 increase and such as NO，6-keto-PGF1，NO/ET decline, they a
10、re obviously different(P0.05 or P0.01). Comparing the model group with the group of shu-gan-li-qi-huo-xue-fang, the indexes of the latter such as ET, TXB2, TXB2/ 6-Keto-PGF1 decline and such as NO, 6-keto-PGF1, NO/ET increase, and the differences are obvious (P0.05 or P0.01). Comparing the positive
11、control group with the group of shu-gan-li-qi-huo-xue-fang, it indicates that the indexes of the latter such as TXB2, TXB2/ 6-Keto-PGF1 decline and such as NO、6-keto-PGF 1, NO/ET increase, and the differences are obvious(P0.05 or P0.01). It 福建中医学院 2006 届硕士学位论文肝郁血瘀理论及相关实验研究4indicats that there is the
12、 modern pathophysiology foundation in the TCM correlated theory of stagnation of liver-Qi and blood stasis, and as the part of pathology foundation, the changement of the indexes such as ET, NO,TXB2, 6-keto-PGF1 may be the reason that how stagnation of liver-Qi lead to blood stasis. Therefore, with
13、regard to raise the accuracy of differentiation stagnation of liver-Qi syndrome and aim at prescription based on the therapeutical principles in clinic, it is important to deeply study on the theory of stagnation of liver-Qi and blood stasis,also the pathological relationship and the internal mechan
14、ism with stagnation of liver-Qi and blood stasis. MeSH Term: stagnation of liver-Qi/bloodblood stasis/ bloodshu-gan-li-qi-huo-xue-fang/pharmacolchai-hu-shu-gan-san/ pharmacoldisease models,animalrats EndothelinNitric OxideThromboxane B26-Keto-Prostaglandin F1福建中医学院 2006 届硕士学位论文肝郁血瘀理论及相关实验研究5肝郁血瘀理论及相
15、关实验研究专 业：中医基础理论研究生：顾晓静 导 师：翁宁榕 副教授前 言肝主疏泄，是指肝气具有疏通、畅达全身气机，进而促进精血津液的运行输布、脾胃之气的升降、胆汁的分泌排泄以及情志的舒畅等作用。肝的疏泄功能在人体生理中占有重要的位置，它的功能正常与否，不仅可影响肝的藏血、藏魂等功能，而且还可累及全身各脏腑经络，致气机紊乱，百病丛生。肝气的疏泄功能失常，称为肝失疏泄。肝失疏泄有不及和太过两种表现，即肝气郁结和肝气上逆,素问玉机真藏论云：肝“太过则令人善怒，忽忽眩冒而巅疾；其不及，则令人胸痛引背，下则两胁胠满。”肝气的疏泄不及，常因抑郁伤肝，肝气不舒，疏泄失职，气机不得畅达，形成气机郁结的病理变
16、化，称为肝气郁结，简称肝郁。肝郁作为对一类心身功能失调病证的描述，在临床上极其常见。现代临床调查发现，中医肝病占五脏发病的 36.56%，而肝郁病理变化则居首位，占肝病总数的 41.9%1 。肝郁不仅存在肝胆病中，而且还普遍存在于心血管、内分泌、妇科、男科、眼科、皮肤科等疾病中，故清黄元御在其四圣心源有：“凡病之起，无不因于木气之郁,以肝木主生，而人之生气不足者，十常八九，木气抑郁而不生，是以病也。”的论述 2 。肝气郁结不仅涉及多种疾病，而且自身又有衍变的多向性，它可以衍化为血瘀、痰凝、化火、阴伤等一系列变化。临床报道和动物实验研究亦证实肝郁中多有血瘀的病理表现，且在治疗肝郁时加入活血化瘀药
17、，疗效更加显著。黄元御在四圣心源妇人解中说：“血者，木中之津液也，木性喜达，木气条达，故经脉流行，不至结涩经脉者，风木之所化生也。” 3 肝气的疏泄作用能促进血液的运行，使之畅达而无瘀滞；肝气不疏，气机郁滞，脏腑功能障碍，易引起血液循行障碍而致血瘀。肝气郁结，易感受忧思郁结、愤懑恼怒等精神刺激，可诱发血瘀的产生和加重血瘀程度。肝气郁则津液代谢障碍，形成水湿痰饮等病理产物，其又可进一步加重气滞，使血液运行不畅，产生或加重血瘀病理变化。肝体阴而用阳，肝主疏泄其用为阳，肝主藏血其体属阴，肝疏泄不及可致肝不藏血而致血瘀。肝气郁结的病程，大多气滞在先，血瘀在后，正如难经二十二难云：“气留而不行者，为气先
18、病也；血壅而不濡福建中医学院 2006 届硕士学位论文肝郁血瘀理论及相关实验研究6者，为血后病也。” 4为了进一步探讨肝郁导致血瘀产生的内在机制，本研究通过设立“疏肝理气活血法对肝气郁结大鼠血管内皮分泌功能的影响”的实验，拟从血管内皮分泌功能角度探讨肝郁和血瘀内在的现代病理联系，以期在系统分析中医学肝郁导致血瘀的理论基础上，剖析肝郁血瘀的理论内涵，为临床治疗肝郁寻求更有效的途径。福建中医学院 2006 届硕士学位论文肝郁血瘀理论及相关实验研究7理 论 研 究 部 分一、历代医家对肝郁血瘀的认识先秦至两汉时期虽没有直接论述肝郁血瘀理论，但其中有多处相关论述。 素问六元正纪大论首次提出“五郁”理论
19、，即木郁、火郁、土郁、金郁和水郁，并制定了“木郁达之”的治则，五行中肝属木,据此后世孙一奎在医旨绪余中指出“木郁者，肝郁也。” 5 内经虽未明言“血瘀”二字，但有“血脉凝泣” （素问至真要大论 ） 、 “脉不通” （素问举痛论 ）之记载。 难经二十二难曰：“气留而不行者，为气先病也；血壅而不濡者，为血后病也。”初现气滞致瘀论之端倪。东汉张仲景在金匮要略五脏风寒积聚病脉证并治治疗肝着时用旋覆花汤6 ，后世尤怡在金匮要略心典中注释曰“肝脏气血郁滞，着而不行，故名肝着旋覆花咸温下气散结，新绛和其血，葱叶通其阳，结散阳通，气血以和而肝着愈，肝愈则肺亦和矣。” 7 隋唐至宋金元时期对肝郁血瘀理论的认识有
20、了一定的发展，尤其宋金元时期得到了进一步的充实。金元四大家之一的李东垣在其医学发明有：“血者，皆肝之所主，恶血必归于肝，不问何经所伤，必留胁下，盖肝主血故也。”的论述 8 ，明确指出肝病可致血瘀。朱丹溪提出“司疏泄者肝也”，认为“人身万病皆生于郁。苍术、抚芎，总解诸郁，随证加入诸药。” 9 （丹溪治法心要六郁），并创立“六郁”学说，即气郁、血郁、痰郁、火郁、湿郁和食郁，为后世医家深化肝郁血瘀理论以启迪，据此现代医家秦伯未在秦伯未医集亦指出一般以气郁为先导，先由情志郁结，引起气郁，影响血行障碍而成血郁 10 ；陈可冀认为血郁实际是血瘀的早期或轻症者，所用苍术、川芎更是气血兼顾 11 。明代医家结
21、合自己的临床经验，对肝郁血瘀的发病机制和治疗有了进一步的论述和发挥。孙一奎在赤水玄珠郁证门首先提出了“肝郁”一词,其指出了肝郁的一些症状及其治疗药物“肝郁者两胁微膨，嗳气连连有声，治宜青皮、川芎、吴茱萸。 ”12 张景岳在其景岳全书杂证谟胁痛创立柴胡疏肝散一方 13 ，原方治疗外邪未解之胁痛，方中除大量疏肝理气药之外，还运用川芎、香附来活血化瘀，防止气滞引起血瘀。龚廷贤寿世保元认为“盖气者，血之帅也，气行则血行，气止则血止，气温则血滑，气寒则血凝。” 14 可见气的运动畅达，血的运行亦随之畅通无阻，气福建中医学院 2006 届硕士学位论文肝郁血瘀理论及相关实验研究8有一息不运，则血有一息不行。
22、而肝主疏泄主要表现为调畅气机，通过对气机的疏通与调节从而影响血的循行，若肝疏泄不及，郁而不疏，临症中可见多种疾病病程中血瘀可由肝气郁结所致，如龚信古今医鉴胁痛云：“夫胁痛者，厥阴肝经为病也若因暴怒伤触悲哀气结,饮食过度,冷热失调,颠仆伤形,或痰积留注于血,皆能为痛,此内因也治之当以散结顺气，化痰活血为主，平其肝而导其气，则无有不愈矣。”15 指出胁痛为肝经之病,血瘀乃胁痛之病机之一，肝郁中可有血瘀之病机；再如外科专家陈实功外科正宗对乳痈病机的认识：“忧郁伤肝，思虚伤脾，积想在心，所愿不得志者，致经络痞涩，凝聚结成核” 16 认为在其发病过程中存在肝郁致瘀的病机。及至清代，随着医家对肝郁认识的进
23、一步深入，肝郁血瘀理论亦日臻完善。黄元御在四圣心源妇人解中说：“血者，木中之津液也，木性喜达，木气条达，故经脉流行，不至结涩经脉者，风木之所化生也。”指出了肝与血行、经脉有密切的联系。唐容川血证论脏腑病机论曰：“肝主藏血，血生于心，下行胞中是为血海。凡周身之血，总视血海为治乱。血海不扰，则周身之血无不随之而安。肝经主其部分，故肝主藏血焉。至其所能藏之故，则以肝属木，木气冲和条达，不致遏郁，则血脉得畅。” 17 认为在生理上肝主疏泄和血液循行关系密切，由此推断病理上肝郁可导致血瘀的产生。肝郁血瘀不仅可见于肝胆病，而且还可见于多种疾病中。叶天士在其临证指南医案调经有：“因女子以肝为先天，阴性凝结，
24、易于拂郁，郁则气滞则血亦滞。”18 指出妇科病中，多见肝气郁结，且肝郁气滞可致血瘀；林珮琴在类证治裁调经论治中说：“女子所重尤在调肝。盖妇女善郁，木失条畅，枝叶萎悴，肝不藏血，经之所由不调也。” 19 进一步指出月经不调之疾，多由肝郁进而肝不藏血所致。正是由于肝郁血瘀致病的广泛性，故周学海在其读医随笔平肝者舒肝也非伐肝也阐发了“凡病之气结、血凝、痰饮、跗肿、臌胀、痉厥、癫狂、积聚、痞满、眩晕、呕吐、哕逆、咳嗽、哮喘、血痹、虚损，皆肝气之不得舒畅所致也。或肝虚而力不能舒，或肝郁而力不得舒，日久遂气停血滞”的论述 20 。近现代时期，诸医家对肝郁血瘀的认识更加切入实质，治疗方法也日益完善丰富。秦伯
25、未医文稿论肝病有“综合肝郁证的全部过程，其始在气，继则及血，终乃成痨”的论述 21 。现代研究亦表明，肝郁证是在抑郁、焦虑、悲痛等负性情绪心理应激状态下，以高级神经中枢调节机制紊乱为前提，对神经、内分泌、循环、消化、免疫、感觉、运动等多系统某些病理改变、病症表现的有机概括 22 。多位学者对临福建中医学院 2006 届硕士学位论文肝郁血瘀理论及相关实验研究9床不同病种的肝郁证进行研究，发现其中都有一些血瘀的表现。张问渠等发现高血压病肝郁患者治疗前血中Z n/Cu高于正常人、5-羟色胺升高、血小板凝聚率升高，应用疏肝理气药后可这些检测指标均显著下降 23 。柴丽娜等对肝郁型月经病患者血液流变学和
26、盆腔血流图进行观察，血液流变学显示高切变率下的全血粘度明显增高，而低切变率下的全血粘度及血浆粘度无明显变化，红细胞电泳、血小板电泳时间明显延长；盆腔血流图显示肝郁组经期、经前期异常波形（低平形、多峰形、滞后上升型）的出现率及流入时间显著高于健康组，结果提示肝郁型月经病患者经前、经期气血阻滞较重 24 。候淑英等将40例胆石病患者分为肝郁气滞型，肝胆湿热型，肝郁脾虚型，并进行血液流变学检查，结果显示血液流变学指标均有异常改变，其中肝郁气滞型与对照组差异非常显著 25 。彭清华等将90例原发性闭角型青光眼患者分为肝郁气滞型、肝胆火旺型、肝胃虚寒型、肝阴虚阳亢型四个证型，检查发现均有不同程度的血瘀表
27、现，但以肝郁气滞型最明显，TXB 2(血栓烷B 2)升高、-TG(血浆-血栓球蛋白)升高、6-Keto-PGF1 （6-酮-前列腺素F 1 ）下降和TXB 2/6-Keto-PGF1 值上升、血浆内皮素(ET)升高 26、27 。随着现代实验技术的发展，借助动物实验手段对肝郁血瘀的研究也日益深入。须惠仁等发现肝郁大鼠的血小板的含量要比对照组高58，全血粘度、血浆比粘度明显高于对照组，复钙时间明显延长，其相应的粘度上升率、红细胞比容则明显地减少，血沉显著快于对照组，即血液流变学上有血瘀表现 28 。吕志平等通过捆绑法建立肝郁大鼠模型，发现肝郁可致红细胞膜流动性降低，脂质过氧化作用增强(丙二醛MD
28、A含量增多)，消除自由基能力下降（超氧化物歧化酶SOD含量减少） ，血浆血栓烷（TXB 2）升高，6-酮-前列腺素F 1 （6Keto-PGF 1 ）降低，TXB 2/6Keto-PGF 1 失衡，且TXB2/6Keto-PGF 1 的失衡是导致瘀血机制的重要环节；经逍遥散治疗后肝郁大鼠血浆TXB 2浓度降低， 6Keto-PGF 1 水平提高，红细胞膜流动性提高，脂质过氧化作用减弱 29、30 。李松滨等 16通过夹尾激怒法建立肝郁大鼠模型，发现造模组与生理盐水组相比较，全血粘度与血浆粘度及红细胞聚集指数均明显增高，说明肝郁大鼠血液流变学有血瘀改变；运用疏肝解郁、活血通络的调肝汤（当归、白芍
29、、枳壳、青皮、川楝子、牛膝、通草等），能够改善由造模引起的血液流变学改变，降低全血粘度，抑制红细胞聚集，降低血浆粘度，改善瘀血状态 31 。综上所述，历代医家结合实践，对肝郁血瘀的病机、症状、治法、方药进行有侧重的阐述与发挥。因此，深入研究其实质与内涵对指导现今临床实践有重要的意义。二、肝郁血瘀的理论内涵福建中医学院 2006 届硕士学位论文肝郁血瘀理论及相关实验研究10气与血是人体内的两大基本物质，在生命活动中占有很重要的地位，如素问调经论所说：“人之所有者，血与气耳。”气是血液生成和运行的动力，血是气的化生基础和载体，因而有“气为血之帅，血为气之母”的说法。清唐容川血证论阴阳水火气血论中有
30、“运血者即是气”之说 32 。气能行血是指血液的运行离不开气的推动，气的推动作用是血液循行的动力。气运行于血中而固护于血外，气为血之帅，血在脉中流行，实赖于气之率领和推动。因此，气的充盛，气机调畅，气行则血行，血液的正常运行得以保证。反之，气机郁滞则不能推动血行，血液运行不畅则能够产生血瘀的病变。此类病变过程，先则气留而不畅，继则血涩而不濡。血瘀是血液瘀滞的病理状态，属于病机的范畴；瘀血是常见的病理产物，属于内生的病邪；而血瘀证则是瘀血引起的证候，或处于血瘀状态所表现的证候。瘀血是指体内血液停积而形成的病理产物，包括体内瘀积的离经之血，以及因血液运行不畅，停滞于经脉或脏腑组织内的血液 33 。
31、血瘀证是指脉管内血液运行迟滞，或血溢脉外而停蓄体内所引起的证候 34 。血瘀是指血液的循行迟缓，流行不畅，甚则血液停滞的病理状态，其主要表现为血液运行郁滞不畅，或形成瘀积，可以为全身性病变，亦可瘀阻于脏腑、经络、形体、官窍的某一局部 35 。气机，即气的升降出入运动。机体脏腑、经络、形体、官窍的机能活动，全赖气的升降出入运动。肝气的生理特点为主升、主动，这对于全身气机的疏通、畅达是一个重要的因素。所谓肝主疏泄，是指肝气具有疏通、畅达全身气机，进而促进精血津液的运行输布，脾胃之气的升降、胆汁的分泌排泄以及情志的舒畅等作用。故周学海在其读医随笔中说：“故凡脏腑十二经之气化，皆必籍肝胆之气化以鼓舞之
32、，始能调畅而不病。” 36 清陈梦雷在古今图书集成医部全录卷九十六素问平人气象论“藏真散于肝”下注道：“肝主疏泄，故曰散。” 37 把五脏真气由肝而敷布周身的作用也归于肝之疏泄，肝作为主疏泄、调畅人体气机的脏器，主要通过疏泄作用对其它四脏产生影响。肝气的疏泄功能失常，称为肝失疏泄。肝失疏泄有不及和太过两种表现，即肝气郁结和肝气上逆。 素问玉机真藏论肝“其不及，则令人胸痛引背，下则两胁胠满。”肝气的疏泄功能不及，常因抑郁伤肝，肝气不舒，疏泄失职，气机不得畅达，形成气机郁结的病理变化，称为“肝气郁结”，临床表现多见闷闷不乐，悲忧欲哭，胸胁、两乳或少腹等部位胀痛不舒等 38 。肝的疏泄功能，能调节气机，使全身脏腑经络之气的运行畅达有序。其一方面可以直接推动血行，另一方面又可促进脏腑的功能活动，通过脏腑的功能活动推动血液
