1、TM的功能作用,在细胞免疫反应的DNA伤害明LIU1,Wenxiang胡()21生命科学学院、首都师范大学、北京100048年,中国2研究所的物理有机和药物化学、首都师范大学、北京100048年,中国高等教育出版社,2010年柏林海德堡系统化摘要共济失调毛细血管扩张症突变（ATM）起着关键作用，在调节细胞反应电离辐射。抑癌基因的ATM，突变导致人类遗传性疾病共济失调telangiecta新航，编码，控制细胞的一个关键蛋白激酶响应双链的断裂。激活的ATM在许多下游目标磷酸化的结果调节众多的损伤反应通路，最特别是细胞周期检查点。在这里，我们强调一些我们了解在该领域的新发展ATM的激活机制及其信号途
2、径，探讨是否有DNA双链断裂唯一的ATM和ATM依赖的信号激活途径，并解决一些突出的，未问题相关的ATM和它的功能。范围这篇文章是提供最近的一个简要概述关于这个问题的文献和提高的问题，可能在今后的研究中解决。 1介绍Ataxia-telangiectasia(相对)是一种罕见的人类疾病是一种常染色体隐性遗传疾病,其特点是吗神经性退化、免疫缺陷、性腺功能减退并对癌症。在细胞的水平,它是收到了2010年1月18日,接受了2010年7月26日电子邮件:细胞周期进程反应坐标与 DNA 修理、核染质的再塑造,转录程序和其他代谢调整或细胞死亡。扣押或细胞周期进程的延迟时间,提供DNA 修理或,当损失是不可
3、修复的,都可以永久防止细胞增殖通过细胞感要激活 DNA-damage-response网络包括 cell-cycle检查站1。 - - - - - - - - - - - - - - telangiec共济失调 tasia突变(ATM),克隆的人类基因响应-sible 为隐性疾病 ataxia-telangiectasia的时候突变,至关重要的分子细胞反应2和争端细胞反应的电离辐射,用它起着至关重要的作用,在活化的细胞周期检查站,导致 DNA damage-induced 逮捕 G1 / S,S,G2 / M。引起 DNA DSBs电离放射或化学物质导致快速 ATM autopho -spho
4、rylation,导致检查站进行活化与-phorylation 基质 cell-cycle的规范进展、DNA 修复、音标和细胞死亡。然而,精确的机制受损 DNA归纳 ATM和检查点活化仍不清楚3,4。ATM transduces检查点的激酶基因压力信号停止细胞周期进程,促进 DNA修复回应 DNA损伤。几个报道了重大的进展,包括: 基板的 anexpansion 中文化 ATM 激酶; 控制功能的 ATM和后果破坏这些过程; 新见解,cell-cycle控制,维护基因组稳定性; 这在 ATM上修改基因的影响作用; 和方法的进步neurodegenera纠正-这是一个部分操纵的综合症。ATM 是
5、辅助被一群传感器、传感器和确保基因组效应分子充分防止 DNA损伤。ATM 是一个成员 3-kinase磷酸激酶的家庭 相关功能序列同源性实践他们的各自的催化域名。一个重要的特点 DNA-damage的回答细胞周期的连锁反应中异常的 DNA结构。DSBs ATM主要反应,这是引入基因组由外在能源,如红外光谱和radiomimetic化学物质或由内在能源,如 V标志的基因组不稳定性,其原因是有缺陷的回应休息时间(DSBs)双链 DNA。这表现在对电离辐射敏感(IR)和 radiomimetic化合物,并由一个能力减弱观-cence,介导的信号通路通过一个网络被称为细胞周期检查站5。这些生化叶的蛋白
6、质,包括传感器监控的基因组对于任何异常和帮助产生的信号放大,并藉由适配器/调解员和信号到下游检查站,相应传感器连接检查站与核心细胞周期机械,如图 15。尽管这种一般层次安排,细胞周期检查点机制很少使用简单的直线路径。相反,通常包括自我加强的自催化检查站循环,那里的术语“上游”和“下游的严格的生化感困难的歧视。在另外,不同分支的信号往往检查站装配成高阶网络和近端成分,包括传感器、介质及传感器通常当产生不同的细胞分享吗如改变反应的基因表达,DNA 复制-起跳和染色质重组。2ATM 蛋白和活化2.1ATM 蛋白自动取款机激酶信号存在 DNA 双-在哺乳动物细胞的钢绞线 phosphorylating
7、 打破蛋白质引发 cell-cycle 逮捕、凋亡和 DNA 修理。ATM 基因涉及 160 kb 基因组 DNA,从而产生了大约 13 kb 成绩单(ORF,9.138 kb)而产生一个 350 kDa 的蛋白质。 使用自动柜员机、“缴费丝氨酸和(或)苏氨酸蛋白激酶是包含在一个组这些激酶称为 PI3-kinase-like 激酶(PIKK)6。ATM 股票几个特点与其他成员的 PIKK 家庭,包括一个胖领域,一个磷酸3、4-kinase(功能)领域,脂肪 c 端(FAT-C)领域。电子显微分析单粒子表明 ATM 有一个巨大的“头”的领域75-140 大约 115 所,以及长“ 手臂”prot
8、rudes从头部结构区域。从在低分辨率( 30 A)结构的 ATM、就是了猜测域名与热的头部结构和c 端激酶域的手臂。激酶域名的 ATM 扩展序列 2715-3011(人类)和残留是保存最完整的地区在不同的物种。ATP 结合现场位于 2716年和 2730 年之间残留(人类)和催化的网站,残留的 2855 年和 2875 年。在增生的细胞 ATM是一个很大的核蛋白在维持它的功能在识别损伤 DNA 和信号传导对细胞周期的地点。Co-localization ATM 和图 1 表示原理的因素层次激活的 DNA 损伤后的一代5刘明鑫吴昱。功能角色 ATM 的反应在细胞DNA 损伤过氧化氢酶提供证据表
9、明这些小peroxi -7些。最早的一种预测功能领域ATM 是一个不完整的观察亮氨酸拉链 (残留1218-1238)。 向外延伸这些亮氨酸从螺旋促进蛋白质残留 interac -对其。这个区域并未显示出负责 ATM 的互动与其他蛋白质 ,或引起ATM 的形成二聚体。此外,有冲突它有能力使数据作为主导负面的抑制剂。然而,即使是在这些细胞的大约 10%蛋白质是 extranuclear哪里,它存在于胞质槽。这些小泡既已被证实peroxisomes 和 endosomes。 没有功能已经但在 peroxisomes 归咎于 ATM 的氧化应激的生物标志伴随着对 ATM 可能是由于损失的部分 prox
10、isomal 功能缺陷。2.2 活化 ATM 的2.2.1 通过对 ATM的活化DSBs MRN复杂ATM 的一个模型,通过 DSBs 激活其他形式表明 DSBs 的 DNA 损伤,并可能在其他的形式的 DNA 损伤检测 MRN 是复杂的( 组成的,Rad50,Mre11 Nbs1)8。 这不是是否需要知道 MRN 活化对 ATMDNA-damaging 回应所有代理或是否 ATM 可以,在一些情况下 ,被激活的 mechan -主义,不包含 DNA 损伤。研究表明,作为一个复杂的 double-strand MRN 打破传感器自动取款机 ATM 和新兵和破损的DNA 分子。不活跃的 ATM
11、二聚体与 DNA体外被激活在 MRN 的存在,导致的磷酸化后续的细胞,体外表达目标页9。这个 MRN 复杂的上游也是 ATM 和 ATR(A-T-mutated 和rad3-related 蛋白在应对代理这个块的 DNA复制。到目前为止,超过 30 ATM-dependent基质已被证实存在于多种途径。基因组稳定性和降低维护生病的危险。复杂的 MRN 可能不仅仅是一个下游的效应ATM 的功能还可活化 ATM 发起磷酸化作用的细胞基质。MRN 刺激 ATM 活动向亚洲体外,体外表达,组蛋白在 H2AX 激酶检测纯化重组这 MRE11 复杂,MRN,有一个关键的角色通过遥感 DSBs 磷酸化的 D
12、NA 和体外表达页。ATM 只是伴随 DNA 的面前10MRN 复杂;活化依赖存在 single-stranded 脱氧核糖核酸(ssDNA),NBS1 所需的解体,作为庆祝活动的一部分,双 DNA 处理机制。相比之下,ssDNA并非如此需要提取与双-荧光孵化oligonucleotides 束手无策,结束或者结束 -钝挂发动 ATM 激活。研究也显示这协会是一步MRN 特征装配的 ATM、DNA 和 MRN 复杂。在另外,虽然在 autophosphorylation ATM 的丝氨酸 1981 是一种重要的 ATM 激活体内,它似乎并非是重要体外测试。这个定位所涉及的组蛋白 H3 的认识,
13、在 methylated 赖氨酸(表现)79 年,而不是 DNA 打破奇特想法的。通过对ATM的活化 DSBs MRN复杂复制、修复及重组的细胞反应参与的所有的生物体需要至少一次主要 single-stranded DNA结合蛋白(ssDNA)。这从nucleolytic蛋白质保护ssDNA损伤,预防发夹弯的形成、reannealing 块直到 DNA 加工路径是顺利完成。许多 ssDNA 结合蛋白的生理和功能-互动盟友与其他多种 DNA 处理的蛋白质。这些交互作用被认为时间秩序和引导游行的蛋白质的贸易的地方”ssDNA 模型,并被称为“接管”,为加工路径进步。这种接管机制有用吗仍知之甚少。犯
14、人的最新研究真核 ssDNA 服务结合蛋白的复制蛋白质:一种(RPA)提出一个新颖的机制蛋白质可换地方通过结合 ssDNA RPA 与斡旋构象的变化会 ssDNA 结合性能11、12RPA。这MRE11 复杂、ATM 激酶功能同样的 DNA 损伤,细胞反应通路效果循环活化和 apoptosis1检查站,二、三次。这 MRE11 复杂功能之间的相互作用ATM 已经要求一个保存 c 端 NBS1 领域人才招聘网站,对 ATM 的 DNA 伤害。人类奈梅亨破碎综合征(NBS)细胞和那些来自多个小鼠模型组件。与 ATM MRN 副通过多次摘要蛋白质分子间相互作用与 MRN 自动取款机的测定。存在两种截
15、然不同的途径来修复DNA DSBs:nonhomologous 最终加入(NHEJ)加入自由结束,同源重组(HR),这需要相应的配对的 DNA 序列。虽然现在还不清楚 DSBs 被检测到,将与细胞周期和维修,一些这次研讨会的发言内容增加我们的理解这些过程。招聘,激活的,在 DSBs 蛋白质是一个复杂的过程,其中牵涉到几个水平的控制。研究衍生 Nbs1然而,多个组织 C Nbs1 =C 年代的小鼠一场严重的凋亡缺陷,与 ATM -或 CHK2-deficient 动物。 分析转录亚洲目标和 ATM基质的对比表明,在表型/ -小鼠体外表达,C NBS1 不损害 proapoptotic 基因诱导1
16、3。相反,观察 C Nbs1 缺陷造成损害=CATM 的目标包括 SMC1 磷酸化和proapoptotic 因子、投标。有研究报道的表征必要为此ATM、ATMIN(ATM 相互作用的蛋白质)。ATMIN ATM 通过相互 c 端主题,也就是存在于 NBS1。ATMIN 和 ATMcolocalize 回应ATM 激活氯喹和低压应力,但不是诱导后的双-通过 ionising链断裂的辐射。ATM / ATMIN 复杂用红外光谱是破坏细胞受损的衰减 NBS1 功能,说明竞争。NBS1ATMIN 为 ATM 约束力。 ATMIN蛋白质含量减少细胞和 ATM 蛋白共济失调毛细血管扩张症在一个较低的水平
17、主要鼠类的成纤维细胞的缺乏 ATMIN,注明互惠稳定14。而 Smc1 磷酸化的,和亚洲体外表达是正常的红外光谱在 ATMIN-deficient 细胞、基底 ATM 活动和 ATM 激活低压应力和抑制DNA复制被破坏了。因此,ATMIN 定义了一本小说随着时间的 NBS1-independent ATM 信令。国家统计局表示,一个 hypomorphic NBS1 等位基因的展品尽管 ATM 活动受损的一个完整的 c 端领域。这表明了 NBS1 终点站不是。C 够了 ATM 的功能。派生 Nbs1研究 C Nbs1 =C老鼠在ATM互动的域名被c端删除。C Nbs1 =C展览intra-S-
18、phase。 细胞检查点缺陷,但其他区分开来对其它野生细胞检查点功能,电离辐射敏感性、染色体的稳定性。研究衍生Nbs1然而,多个组织C Nbs1 =C年代的小鼠一场严重的凋亡缺陷,与ATM -或CHK2-deficient动物。 分析转录亚洲目标和ATM基质的对比表明,在老鼠在ATM互动的域名被c端删除。C Nbs1 =C展览intra-S-phase。细胞检查点缺陷,但其他区分开来对其它野生细胞检查点功能,电离辐射敏感性、染色体的稳定性。改变这种损害协会和提供刺激为autophosphorylation和活化。最近的研究开发了一种新型系统创造在定DSBs内生网站在人类基因组中,用该系统检测和
19、蛋白质招聘周围这些休息时段的immunoprecipitation(芯片)染色质16、17。人类 ATM 蛋白的检测在现场- 具体要求 DSBs 功能 NBS1 蛋白质、ATM 激酶活性 autophosphorylation 丝氨酸和 ATM 上1981。 争端导致局部破坏形成的给出过程,这将主要取决于两个功能 NBS1 和 ATM。 这两个蛋白质也被要求有效的修复 XRCC4招聘辅助 DSBs、高效的争端修理。这些结果验证了 ATM 的功能重要性激酶在活动和磷酸化反应 DSBs,和支持命令染色质的结构模型变化,DNA 破坏后依靠 NBS1 和 ATM 功能,促进 DNA 争端修理5。ATM
20、 蛋白激酶是至关重要的细胞来修复和生存基因毒性事件。自动取款机的激活涉及 ATM 的激酶活性化的 Tip60 组蛋白乙酰转移酶。在以前的研究中,系统的赖氨酸残诱变的进行定性鉴别 ATM 乙酰化管理网站。结果确定了一个单一地点赖氨酸化于 3016 年 FATC 高度同源域的 c 端毗邻激酶域。acetyl-lysine 抗体特异性 3016 证明快速(在 5 分钟) 体内乙酰化 ATM 的暴露后博莱霉素。此外,3016 年是一个 ATM 的赖氨酸为Tip60 基质体外组蛋白乙酰转移酶18 。突变,3016,6 不影响 ATM 的激酶活性却未废除的激酶活性影响自动取款机通过 DNA 伤害,抑制不活
21、跃的 ATM 转换二聚体 ATM 单体活性,防止 ATM-dependent 磷酸化蛋白的体外表达亚洲和。这些结果符合模型化的 3016 年在FATC 赖氨酸对 ATM 激活域 ATM 的激酶活性。赖氨酸的乙酰 ATM 上因此 ,3016 年由Tip60 关键步骤与检测 DNA 损伤的活化和ATM 的激酶活性。老鼠在 ATM 互动的域名被 c 端删除。C Nbs1 =C 展览 intra-S-phase。 细胞检查点缺陷,但其他区分开来对其它野生细胞检查点功能,电离辐射敏感性、染色体的稳定性。研究衍生 Nbs1 然而,多个组织 C Nbs1 =C 年代的小鼠一场严重的凋亡缺陷,与 ATM -或
22、 CHK2-deficient 动物。 分析转录亚洲目标和 ATM 基质的对比表明 ,在表型/ -小鼠体外表达,C NBS1 不损害 proapoptotic基因诱导13。 相反,观察 C Nbs1 缺陷造成损害=CATM 的目标包括 SMC1 磷酸化和 proapoptotic 因子、投标。有研究报道的表征必要为此 ATM、ATMIN(ATM 相互作用的蛋白质)。ATMIN ATM 通过相互 c 端主题,也就是存在于 NBS1。ATMIN 和 ATMcolocalize回应 ATM 激活氯喹和低压应力 ,但不是诱导后的双-通过 ionising 链断裂的辐射。 ATM / ATMIN 复杂用
23、红外光谱是破坏细胞受损的衰减 NBS1 功能,说明竞争。NBS1ATMIN 为 ATM 约束力。ATMIN 蛋白质含量减少细胞和 ATM 蛋白共济失调毛细血管扩张症在一个较低的水平主要鼠类的成纤维细胞的缺乏 ATMIN,注明互惠稳定14。而 Smc1 磷酸化的,和亚洲体外表达是正常的红外光谱在 ATMIN-deficient细胞、基底 ATM 活动和 ATM 激活低压应力和抑制 DNA 复制被破坏了。因此,ATMIN 定义了一本小说随着时间的 NBS1-independent ATM 信令。虽然确切的机制的活化的遗迹不清楚,辐射已经显示诱导迅速 1981 年的autophosphorylati
24、on 时收缩 ATM,导致二聚体分离和活化。ATM 的 2.2.2 激活其他形式的 DNA 损伤(NFBD1 / MDC1,53 BP1 BRCA1)注意,最近的一项研究显示,NFBD1 / MDC1(MRN 复杂的相互作用)和/或 53 BP1 自动取款机也需要激活在一定条件下(19)。ATM 是通过激活其 autopho -在 1981 年 sphorylation丝氨酸和转换的 ATM 的一种非活性聚或者高阶 multimer,一个活跃的,玄参的形式。一旦激活后,ATM phosphorylate 目标争端,或者可能被释放来磷-ylate 下游的目标。一些ATM-dependentcel
25、l-cycle 逮捕、凋亡、依赖程度的损伤和细胞的 DNA 修复能力 Cell-cycle 诱导 DNA 双链断裂逮捕取决于激活ataxia-telangiectasia(ATM)的蛋白质激酶,cell-cycle phosphorylates 对比等抑制体外表达和亚洲 cell-cycle 进展,如图所示图 223。ATM 是 DNA 双链的招募通过一个复杂的传感器的断裂蛋白质,包括 Mre11 /Rad50 / Nbs1,导致 autophosphorylation、单体-同步,并启动 ATM 激酶(23) 。图2蛋白质酪氨酸在检查站。 DNA损伤信号ing23老鼠在 ATM 互动的域名被
26、 c 端删除。C Nbs1 =C 展览 intra-S-phase。细胞检查点缺陷,但其他区分开来对其它野生细胞检查点功能,电离辐射敏感性、染色体的稳定性。研究衍生 Nbs1 然而,多个组织 C Nbs1 =C 年代的小鼠一场严重的凋亡缺陷,与ATM -或CHK2-deficient 动物。 分析转录亚洲目标和ATM 基质的对比表明,在表型 / -小鼠体外表达,C NBS1 不损害 proapoptotic 基因诱导13。 相反,观察 C Nbs1 缺陷造成损害=CATM 的目标包括 SMC1 磷酸化和proapoptotic 因子、投标。有研究报道的表征必要为此 ATM、ATMIN(ATM
27、相互作用的蛋白质)。ATMIN ATM 通过相互 c 端主题,也就是存在于 NBS1。ATMIN 和 ATMcolocalize回应 ATM 激活氯喹和低压应力 ,但不是诱导后的双-通过 ionising 链断裂的辐射。 ATM / ATMIN 复杂用红外光谱是破坏细胞受损的衰减 NBS1 功能, 说明竞争。NBS1ATMIN 为ATM 约束力。 ATMIN 蛋白质含量减少细胞和 ATM 蛋白共济失调毛细血管扩张症在一个较低的水平主要鼠类的成纤维细胞的缺乏ATMIN,注明互惠稳定14。而 Smc1 磷酸化的,和亚洲体外表达是正常的红外光谱在ATMIN-deficient 细胞、基底 ATM 活
28、动和ATM 激活低压应力和抑制 DNA 复制被破坏了。因此,ATMIN 定义了一本小说随着时间的 NBS1-independent ATM 信令。虽然确切的机制的活化的遗迹不清楚,辐射已经显示诱导迅速 1981 年的 autophosphorylation 时收缩ATM,导致二聚体分离和活化。 Autopho -ATM 的 sphorylation 伴随着一个平行的增加在这老鼠在 ATM 互动的域名被 c 端删除。C Nbs1 =C 展览 intra-S-phase。细胞检查点缺陷,但其他区分开来对其它野生细胞检查点功能,电离辐射敏感性、染色体的稳定性。3ATM-dependent 基体磷酸化
29、和信号通路在回应的 DNA 损伤,细胞进行 eitherShiloh。使用自动取款机的几种基质磷酸化反应对DSBs 发生在 cell-cycle 途径,这是很重要的检查点激活。其中两个检查点媒体-工具- DNA损伤的中保检查点 1(MDC1)53 BP1时空的主题我再分配的调查。他显示出每组MDC1 第一。autophosphoryla的支持应急机制利用体外活化 immunoprecipitated 不允许 ATM 通过 ATPphosphorylate 基质分子,增加24。 它需要指出的是,可以激活自动取款机吗一个刺激,这个刺激不会引起 DNA 双链断裂包括紫外线、铬 VI、一氧化氮、养分剥
30、夺、和胰岛素。核 ATM 的激活可随时化验的出现 phosphory ser15 -在短时间内就能解释亚洲照射后,通过在 1981 年autophosphorylation ATM 的收缩,或由immunoprecipitating ATM 和决定的能力phosphorylate 基质体外测试。众所周知,一旦被激活,ATM 直接或间接 phosphorylates 大约30 基质、这个数字扩展出席会议。高效的DNA,damage-induced 人类 HDMX 退化,页阻垢剂、描述了依赖 ATM 自动取款机 byas G2 / M 活化剂抑制的进展。伯 overexpressed 必将 ATM
31、 和亚文在自行车荧光鸡蛋精华防止诱导和有丝分裂的入口进行-ATM 的phorylation 及其测定。 Immunodepletion 允许进入内生伯甚至在有丝分裂修复受损的DNA 存在,RNAi-mediated 敲- 亚文在人类细胞下防止 autophosphoryla -在起跳 ATM 的激活站点(爵士 1981 来回应 DNA 损伤。有趣的是,亚文也是一种基质 ATM 激酶。突变ATM-mediated 磷酸化亚文的能力上减少激活自动取款机,表明亚文后的激活自动取款机DNA 损伤伯 ATM-mediated 磷酸化增强了吗？这些结果识别作为一种新兴的自动取款机伯活化剂及描述一个积极的反
32、馈回路之间运行亚文与 ATM27。 总体来说,这些发现的地方亚文已知的凋亡阻聚剂、作为一个至关重要的传感器 DNA-damage 信号。4 Cell-cycle 信号通路检查站开始使用自动取款机的在回应的 DNA 损伤,细胞进行 eitherThis 涉及的直接 HDMX 磷酸化在 403 年由 ATM 和额外丝氨酸磷酸化可能是由其他蛋白激酶激活介导的 ATM(例如 ,体外表达)。这是一个优秀的例子进行了微调 ATM 达到最优激活 cell-cycle 检查站。 体外表达也作为基体再次由迪莉娅。这是良好的 68 年,苏磷酸化 ATM 是一个重要的步骤激活为体外表达,但它同样清楚的是,其他的体外
33、表达 phosphorylations 参与的情况下。 迪莉娅发现了三个新的网站上,N-terminal 丝氨酸/ Thr-Gln-rich 体外表达区域。ATM 的七个新潜在的目标 ,其中有三个新型蛋白、酵母 two-hybrid 被定义为使用系统和 Flag-tagged ATM。 这些蛋白的一个反应蛋白 DNA-damage 1(DRP1),这是反应迅速感应红外光谱、紫外光谱和甲基methanesulphonate treatments.Shiloh。DRP1减员的敏感性增强细胞 DNA -破坏性的代理人。作为另一个 MRE11 的识别 ATM 基体由她并不是一个巨大的惊喜,在那里有报道
34、说,高剂量的红外导致部分 MRE11 流动性变化引起的磷酸化。研究结果表明加入线性 DNA片段鸡蛋在模拟 DSBs 荧光提取基因组 DNA提供一个平台,ATM autophosphorylation 激活。ATM autophosphorylation 和磷酸化它的基质NBS1 依赖的 DNA 片段长度和浓度的 DNA结束。最小的 DNA 所需的有效长度 ATM autophosphoryla - 200 碱基对设计,有良好的团队精神 autophosphoryla -诱导的操纵 DNA片段至少 400 碱基对。重要的是,它要求全部ATM 活化绑定如果 DNA 地区争端结束25 。这些发现显示
35、一个直接因素在争端解决机构为 DNA 以 ATM 激活。早先的数据提供证据表明有一个中心的角色为 autophosphorylation与游离的激活二聚体为 ATM 激活。然而,这些激活步骤控制还不知道。Lees-Miller 能检测蛋白质磷酸酶 2(PP2A)在ATMimmunoprecipitates。 该酶与 ATM 针对红外曝光,这正好与 ATM 激酶激活。这些数据表明,协会的 ATM PP2A 抑制任何内在的ATM 的接受能力的分子 trans-phos -在 1981年 phorylation 收缩。 两个额外的证据autophosphorylation 网站在 ATM 上,萨尔
36、367和爵士 1983 年,针对红外伤害她提供的。细胞 DNA 损伤反应(DDR)是由快速招聘网站的修复因子的 DNA 形成一个 multiprotein 损坏修复复杂。 如何修复受损 DNA 复杂的感觉,然后激活 DDR 的并不是很清楚。研究表明,长期因素结合染色质 DNA 修复可以引发了在 ATM DDR - DNA-dependent 吗蛋白激酶(DNAPK)没有人的方式 DNA 的损伤。针对单修复因子染色质的一个层次揭示蛋白质相互作用在维修复杂并提出的增益28损伤信号。本文的结论是,激活不需要 DDR 的 DNA损伤和稳定的协会染色质修复的因素可能是关键的一步触发、放大,维护 DDR
37、的信号。 在回应的 DNA 损伤,细胞或细胞,进行周期阻滞或凋亡,这取决于程度损伤和细胞的 DNA修复能力。Cell-cycle 诱导 DNA 双链断裂逮捕取决于激活 ATM 蛋白激酶 ,磷-ylates cell-cycle 对比等抑制体外表达和亚洲 cell-cycle进展,如图 3 所示。 ATM 是 DNA 双链断裂招募的复杂传感器的蛋白质,包括 Mre11 / Rad50 / Nb 结果在autophosphorylation,monomerization,和激活ATM 激酶。关键部件组成的网络的检查站。哺乳动物途径大致分为五类。首先,在似是而非的候选人 Rad9检查点传感器-Hus
38、1-Rad1PCNA-like滑动夹子和复 Rad17-RFC夹加载和可能复杂 Mre11-Rad50-Nbs1或“MRN 的核糖核酸酶活性复杂。刘明鑫吴昱。功能角色 ATM 的反应在细胞DNA 损伤突变体在这些网站在 ATM 活化和也有缺陷没有正确的 radiosensitivity 或 G2 的检查点ataxia-telangiectasia 细胞缺陷 26。 它是明显的,从这些报告的过程是复杂的,ATM 激活并且会引起其他修改和/或相互作用。 在艾文蛋白定性，以前报道凋亡抑制剂，我们发现，艾文功能 MDC1/NFBD1，53BP1 和 claspin。第三，根尖信号转导磷酸肌醇 3 激酶
39、 - 激酶（PI3K）类，包括家庭的 ATM 和 ATR 酶。第四，远端的丝氨酸/苏氨酸的信号转导激酶（有时也被称为效应激酶）CHK1 和 CHK2 代表。最后，大和检查站的效应蛋白的不同群体，易能，如 Cdc25 磷传递的细胞周期调控 tases，不同的 DNA 修复蛋白，转录因子如 P53，染色质成分，如监管组蛋白 H2AX 和 TLK 激酶，和其他一些类别蛋白质。ATM/ATR-CHK2/CHK1-controlled 检查站网络基因毒性应激反应可以瞬时延缓细胞周期的进程，在 G1，S 或 G2 期，或甚至施加无论是长期的，持久的细胞周期逮捕 G1 或 G2，进入后续的 S 期进入或之前
40、有丝分裂，分别如图。312。遗传毒性强调，如电离辐射，紫外线核苷酸枯竭，和氧化的产品可能会导致非常相似复制，重组和修复。由于详细某些检查点途径帐户可以反映检查站的调解员（如 BRCA1 基因）的表达有限，传感器（如 CHK1）或表达，亚细胞本地化和/或稳定的多元化效应，作为一个因此，提供了许多检查点组分 nents 是有限的，往往缺乏在 G1 或某些阶段有丝分裂12 。细胞周期依赖的其他例子 DNA 损伤的反应，包括 DNA 修复机制 ISMS 如同源重组，需要同源染色体复制的可用性，或正在进行的依赖细胞周期检查点途径如 DNA 合成或染色体的特定事件主轴附件有丝分裂29。5未来的挑战和方向现
41、在的挑战是系统 subclassify 沿信号转导的关键球员级联开始在检测 DNA 损伤的各类和最终在 DNA 修复和/或染色质重塑根据他们的时空特征，包括 ING 在这些蛋白在受损后的顺序地区，并与他们交流的动态密切邻国和/或远程核车厢30。针对 DNA 损伤有关的基因识别和修复已被证明是一个有用的方法在划定的 ATM 作为一种肿瘤抑制基因的作用。它有已经表明，类开关重组是有缺陷的的 MDC1，H2AX 和 53BP1 基因突变小鼠，而这些突变基因组不稳定的特点。科学家提出，这些 ATM 的下游目标形成了分子内的复杂，防止前成熟的分离的自由端。此外，针对H2AX 造成 ATM 缺失的背景标记
42、成纤维细胞的基因组不稳定。这将是非常重要补充现有的生化监测分析允许检测蛋白修饰 tions 在实时。可以采取的一个灵感：在生长因子领域的最新进展信令其中磷酸化丝裂原活化受体已成功地监测活细胞中。转让和这方面的知识的佐证 DNA损伤领域代表着未来面临的主要挑战之一。基因组维护一个细胞的不断关注，并 DNA 损伤作出协调一致的反应是必需的保持细胞活力，预防疾病。自动取款机和 ATM 和 RAD3 相关蛋白激（ATR）的作为主监管机构的 DNA 损伤的反信令控制细胞周期的转换，DNA 复制TION，DNA 修复，细胞凋亡。最近的研究控制的机制提供了新的见解 ATR 激活，这些都有助于解释重叠，但非冗
43、余的活动，在 DNA 的ATR 和 ATM 损坏信号，并澄清的重要职能在维持基因组的完整性的 ATR31,32。致谢国家自然科学金融支持感谢中国基金（批准号：20872095） 。缩写共济失调毛细血管扩张症ATM 共济失调毛细血管扩张症突变ATR ATM 的和 rad3 相关DSB 的双链断裂红外电离辐射BRCT BRCA1 C -末端PIKKs PI（3）K（磷脂酰-3 - OH 激酶）像激酶MRN Mre11- Rad50- NBS1 蛋白MDC1 调停人的 DNA 损伤检查点 1 也被称为NFBD1，53BP1 P53 蛋白结合蛋白BRCA1 基因乳腺癌癌症 1NBS1 奈梅亨断裂综合征
44、 1猛龙目标雷帕霉素1。雷文凯 MF 希洛远共济失调毛细血管扩张症的遗传缺陷。年度回顾免疫学杂志，1997，15（1）：177-2022。春农户，加蒂 A.共济失调毛细血管扩张症，一个不断发展的表型。DNA 修复，2004，3（8-9）：1187 年至 1196年3。 Z，Bailis JM，约翰逊 SA，迪尔沃思SM，猎人 T.快速侧翼对 DNA 双链断裂的 ATM 激活。自然细胞生物学，2007 年，9（11）：1311 年至1318 年4。拉文中号 F. ATM 和 Mre11 复杂结合起来，认识到 andsignal DNA 双链断裂。癌基因，2007， 26（56）：7749 - 7
45、758.李乙，刘敏，胡 W X.分子对接和分子动力学芬太尼类似物的模拟 U -阿片受体结合。文献物理学渐仙，2010 年，26（1）：206-214（中文）6。洛夫乔伊的 CA，科尔特斯 D. PIKK 调控的共同机制。DNA 修复，2009，8（9 ）：1004-10087。博尼利亚 CY，甜瓜 JA，Toczyski P.传感器的共存足以在没有激活的 DNA 损伤检查点损坏。分子细胞，2008 年，30（3）：267-2768。卡森的 CT，施瓦茨 RA，Stracker TH，李洁明 CE，李 DV，威兹曼中号 D. Mre11 复杂，需要激活的 ATM和 G2 / M 期检查点。 EM
46、BO 杂志，2003， 22（24）：6610 - 66209。李 JH，Paull T T. ATM 激活 DNA 双链断裂通过 Mre11 - Rad50 - NBS1 蛋白复合物。科学，2005 ，308（5721 ）：551-55410。 Uziel T，Lerenthal Y，Moyal 大号，Andegeko 米特尔曼大号，希洛MRN 复合物激活由 DNA（脱氧核糖核酸）的ATM Y.要求损坏。 EMBO 杂志，2003， 22（20）：5612-562111。 .Falck 科茨 J，J，杰克逊编保守的招聘模式ATM，ATR 和 DNA - PKcs 的 DNA 损伤位点。自然，
47、2005 年，434（7033）：605-61112.。范宁发送，克里莫维奇五，Nager 一个 R.一个动态模型复制蛋白 A（RPA）在 DNA 处理途径功能。“核酸研究，2006 年，34（15）：4126-413713.。 Stracker TH，莫拉莱斯中号，库托 SS，侯赛因 H，彼得里尼辉 NBS1 羧基末端是需要诱导凋亡的作用 MRE11 复杂。 2007 年，第447（7141）：218-22114,。卡努氮，贝伦斯答 ATMIN 定义 NBS1 独立通路 ATM 信令。 EMBO 杂志，2007， 26（12）：2933 年至 2941 年Bakkenist CJ，凯斯坦中号
48、 B. DNA 损伤激活的 ATM 通过分子的自身磷酸化和二聚体解离。自然，2003 年，421（6922）：499-50615.。刘男，胡 W X.免疫分析中的应用靶向药物甄别。中华应用化学，2009，26（增刊）：492-496（在中国）16.。忠，徐效曾 Microcephalin XY，Pfeifer GP 编码一个中心体蛋白。细胞周期（乔治敦，TEX）， 2006，5（4 ）：457-45817.。罗伊钾，孙勇，徐永昌，价格 B D. DNA损伤引起的乙酰化赖氨酸 3016 的 ATM 激活ATM 激酶的活性。分子与细胞生物学，2007年，27 （24 ）：8502-850918 M
49、ochan 电讯管理局局长，中号VenereDiTullio RA 的 JR，Halazonetis T D.53BP1 和 NFBD1/MDC1-Nbs1 功能并行交互途径在应对 DNA 激活共济失调毛细血管扩张症突变（ATM）癌症研究中心，2003 年，63（ 24）：8586-859119 王乙，松冈小号，木匠 PB，Elledge 小号J.53BP1，调解员 DNA 损伤检验点。科学，2002， 298（5597）：1435 - 143820。进军氮，Marot 研发，加布里埃尔一个Randrianarison 五，卡尔上午，Perricaudet 男，阿什沃思一个，Jeggo P.的一个子集的 ATM和 ATR-依赖磷酸化事件需要的 BRCA1 蛋白。EMBO 杂志， 2003，22（11）：2860 年至2871 年21.。 Aglipay JA，马丁 SA，田原 H，李西南，藕池 T. ATM电离辐射激活需要 BRCA1 基因相关BAAT1。中国生物化学，2006 年，281
