慢性肝损害和肝纤维化.doc

1、慢 性 肝 损 伤 所 致 肝 纤 维 化 的 发 生 过 程 和 机 制1 肝 纤 维 化 的 发 生 机 制肝 硬 化 是 多 种 慢 性 肝 损 伤 的 结 果 ， 如 病 毒 性 肝 炎 （ HBC， HCV） 、 酒 精 性 或 代谢 肝 损 伤 (ASH， NASH)、 或 小 胆 管 闭 塞 性 肝 脏 疾 病 (PSC， PBC)。 组 织 学 肝 硬 化 和 纤维 化 肝 脏 的 特 点 是 过 度 积 累 对 I 型 胶 原 和 其 他 细 胞 外 基 质 (ECM)的 蛋 白 质 1。 肌 成 纤维 细 胞 的 免 疫 表 型 特 点 是 主 轴 或 星 状 形 状 、

2、苍 白 的 嗜 酸 性 胞 浆 、 丰 富 的 细 胞 外 基质 的 表 达 、 肝 纤 维 化 的 基 因 2。 细 胞 超 微 结 构 的 定 义 是 由 突 出 的 粗 面 内 质 网 (rER)，一 个 高 尔 基 体 产 生 胶 原 蛋 白 ， 外 周 肌 丝 和 间 隙 连 接 2。 肌 成 纤 维 细 胞 在 创 伤 愈 合 及纤 维 增 生 失 调 有 关 3。 在 不 同 器 官 进 行 的 纤 维 化 的 研 究 强 烈 表 明 本 地 肌 成 纤 维 细 胞是 ECM 的 主 要 来 源 4。 在 对 纤 维 化 刺 激 的 反 应 ， 如 TGF-1， 肌 成 纤 维

3、细 胞 在 所 有的 组 织 表 达 -SMA， 并 且 分 泌 细 胞 外 基 质 ， 获 得 高 收 缩 性 ， 改 变 其 表 型 （ 产 生 张 力纤 维 ） 5。 持 续 的 损 伤 可 能 引 发 成 肌 纤 维 细 胞 从 其 他 细 胞 来 源 分 化 ， 包 括 肝 星 状细 胞 (HSCs) 。 对 肝 脏 损 伤 ， 造 血 干 细 胞 从 静 态 存 储 表 型 维 生 素 A 转 分 化 成 肌 成 纤维 细 胞 激 活 ， 并 生 产 多 种 促 纤 维 化 细 胞 因 子 ， 如 TGF-。 然 而 ， 静 态 HSCs 不 是 肝损 伤 中 的 纤 维 的 唯

4、一 来 源 。 尽 管 广 泛 的 研 究 ， 纤 维 化 成 纤 维 细 胞 的 起 源 仍 未 得 到解 决 ， 仍 然 是 科 学 辩 论 的 主 题 。 虽 然 人 们 认 为 在 分 化 上 ， 所 有 肌 成 纤 维 细 胞 获 得共 同 的 特 征 ， 但 依 据 纤 维 化 的 病 因 ， 它 们 的 来 源 是 不 同 的 6。 肌 成 纤 维 细 胞 组 成 的标 识 相 关 的 纤 维 组 织 中 出 现 与 慢 性 肝 损 伤 的 原 因 将 在 肝 纤 维 化 疾 病 的 发 病 机 制 提供 了 新 的 见 解 。纤 维 化 是 一 种 创 面 愈 合 反 应 ，

5、产 生 和 积 累 细 胞 外 基 质 （ ECM） 包 括 胶 原 蛋 白 纤维 的 蛋 白 质 ， 导 致 疤 痕 组 织 。 肝 纤 维 化 的 发 生 ， 不 论 其 病 因 ， 现 在 普 遍 认 为 ， 任 何形 式 的 慢 性 肝 病 （ CLD） 都 是 进 展 的 关 键 ， 纤 维 化 是 公 认 的 最 终 导 致 肝 肝 硬 化 与 肝衰 竭 主 要 驱 动 力 7。 基 于 这 些 认 知 ， 肝 硬 化 目 前 被 定 义 为 一 个 前 期 阶 段 的 CLD， 通过 纤 维 间 隔 分 开 以 形 成 再 生 结 节 周 围 软 组 织 ， 并 与 器 官 血

6、管 构 筑 的 重 大 变 化 ， 门静 脉 高 压 症 及 相 关 并 发 症 的 发 展 相 关 。 当 沉 积 的 细 胞 外 基 质 成 分 变 得 显 著 ， 纤 维间 隔 和 严 格 相 关 血 管 的 改 变 开 始 改 变 肝 实 质 的 总 体 结 构 ， 门 静 脉 高 压 症 及 相 关 的病 理 生 理 事 件 开 始 发 生 ， CLD 的 进 展 进 入 肝 硬 化 阶 段 。肝 纤 维 化 是 慢 性 肝 病 的 一 种 常 见 的 病 理 结 果 ， 源 于 定 性 改 变 的 细 胞 外 基 质（ ECM） 的 逐 步 积 累 ， 在 I 型 和 III 中

7、纤 维 状 胶 原 高 度 富 集 。 由 于 对 肝 损 伤 的 伤 口 愈合 响 应 导 致 疤 痕 沉 积 ， 其 特 征 是 基 质 蛋 白 增 加 和 减 少 基 质 重 塑 。 造 成 肝 纤 维 化 的 机制 的 特 征 与 肝 纤 维 化 进 程 中 出 现 的 慢 性 损 伤 与 其 他 组 织 有 惊 人 的 相 似 之 处 ， 包 括 皮肤 、 肺 和 肾 脏 。 与 其 他 组 织 相 似 ， 现 在 普 遍 认 为 纤 维 化 是 源 于 增 加 基 质 的 合 成 和基 质 转 换 率 的 生 理 机 制 的 失 败 组 成 的 一 个 动 态 的 过 程 。 这

8、些 研 究 结 果 已 构 成 认 识中 的 主 要 突 破 慢 性 肝 病 的 治 疗 ， 并 为 肝 纤 维 化 的 治 疗 开 辟 了 新 的 治 疗 方 法 。最 近 的 研 究 质 疑 上 皮 细 胞 向 间 充 质 细 胞 转 化 (EMT)对 肝 纤 维 化 的 的 贡 献 。 然 而 ，EMT 在 肝 纤 维 化 的 作 用 无 法 被 完 全 排 除 。 因 此 ， 对 肝 脏 上 皮 细 胞 的 损 伤 更 严 重 ，如 在 响 应 酒 精 性 肝 病 中 观 察 到 ， 可 能 更 容 易 促 进 EMT。 尽 管 目 前 没 有 证 据 表 明 肌成 纤 维 细 胞 来

9、 源 于 肝 脏 上 皮 细 胞 ， 但 上 皮 肝 细 胞 响 应 肝 损 伤 时 显 示 了 大 量 的 可 塑性 。 与 其 他 组 织 的 模 型 一 样 ， 响 应 肝 损 伤 的 EMT 概 念 的 重 构 和 再 生 去 理 解 细 胞 分化 和 转 型 仍 然 是 一 个 有 趣 的 方 法 。许 多 名 家 在 过 去 的 130 年 中 一 直 在 研 究 肝 星 状 细 胞 ， 但 迄 今 为 止 ， 其 在 肝 损伤 和 纤 维 化 中 的 作 用 的 明 确 证 据 仅 出 现 在 其 分 离 及 表 征 方 法 的 改 进 中 。 在 肝 损 伤中 静 态 的 富

10、含 维 生 素 A 的 星 状 细 胞 激 活 成 增 生 的 ， 有 收 缩 性 的 和 纤 维 化 的 肌 成 纤维 细 胞 的 范 式 ， 已 经 开 启 了 理 解 肝 纤 维 化 的 进 展 和 回 归 机 制 基 础 的 惊 人 进 步 的 时代 。 但 这 种 简 单 的 模 式 ， 不 仅 在 肝 损 伤 ， 而 且 在 肝 脏 发 育 ， 再 生 ， 异 物 反 应 ， 中间 代 谢 ， 免 疫 调 节 上 取 得 了 非 常 广 泛 的 细 胞 功 能 的 评 价 。 最 令 人 兴 奋 的 是 ， 星 状细 胞 对 于 肝 祖 细 胞 扩 增 与 分 化 是 必 不 可

11、少 的 。 同 样 令 人 感 兴 趣 的 是 星 状 细 胞 的 显著 的 可 塑 性 ， 不 仅 在 其 可 变 的 中 间 丝 的 表 型 ， 而 且 也 在 于 它 们 的 功 能 。 星 状 细 胞可 以 被 看 作 是 一 个 复 杂 的 血 窦 的 环 境 ， 需 要 严 格 调 节 自 分 泌 和 旁 分 泌 的 相 互 沟 通 联系 ， 对 不 断 变 化 的 细 胞 外 基 质 含 量 的 快 速 响 应 ， 并 且 通 过 肝 脏 的 生 长 和 修 复 强 加的 代 谢 需 要 精 致 的 反 应 。 此 外 ， 系 统 稳 态 的 重 要 角 色 包 括 储 存 和

12、维 甲 酸 的 调 动 ，其 出 现 的 抗 原 递 呈 能 力 和 耐 受 的 诱 导 ， 以 及 与 骨 髓 间 充 质 细 胞 的 关 系 。在 正 常 肝 中 ， 肝 星 状 细 胞 (HSC)显 示 为 表 型 ， 其 特 点 是 由 前 大 量 的 脂 肪 和 神 经性 标 记 基 因 的 表 达 。 对 急 性 或 慢 性 肝 损 伤 ， 一 个 复 杂 的 自 分 泌 或 旁 分 泌 纤 维 化 信号 的 网 络 促 进 静 止 HSCs 转 分 化 为 肌 成 纤 维 细 胞 表 型 特 征 ， 如 -平 滑 肌 肌 动 蛋 白 ，平 行 的 维 甲 酸 和 脂 滴 的 损

13、失 ， 减 少 脂 肪 /脂 源 因 素 ， 德 诺 受 体 纤 维 化 、 趋 药 性 的 、有 丝 分 裂 因 子 的 表 达 特 征 。门 成 纤 维 细 胞 进 行 肌 纤 维 母 细 胞 的 分 化 ， 并 在 胆 汁 ， 胆 汁 淤 积 性 肝 病 纤 维 化过 程 中 发 挥 突 出 的 作 用 8。 他 们 可 能 也 有 助 于 源 自 门 静 脉 分 支 的 其 他 慢 性 肝 病 的纤 维 化 间 隔 。 活 化 HSC 和 门 肌 成 纤 维 细 胞 表 达 一 些 常 见 标 记 ， 但 基 因 分 析 表 明 ，人 们 可 以 通 过 特 定 的 标 记 来 区 分

14、 两 个 细 胞 群 ， 在 生 物 学 功 能 方 面 ， 两 种 细 胞 纤 维化 细 胞 的 类 型 显 示 出 类 似 的 特 性 ， 除 了 一 个 更 大 的 抗 凋 亡 和 较 高 的 门 成 纤 维 细 胞增 殖 能 力 9。细 胞 培 养 研 究 表 明 ， 暴 露 于 转 化 生 长 因 子 -（ TGF-） 的 肝 细 胞 和 肝 内 胆 管 上皮 细 胞 可 能 发 生 上 皮 间 质 转 化 （ EMT） 和 获 得 间 质 特 征 ， 包 括 成 纤 维 细 胞 特 定 蛋 白质 -1(FSP-1)的 表 达 10。 然 而 ， 通 过 展 示 没 有 在 慢 性

15、肝 损 伤 的 上 皮 细 胞 标 记 与 间 质指 标 的 定 位 ， 细 胞 命 运 映 射 实 验 不 支 持 体 内 这 些 结 果 的 相 关 性 ； 在 肺 或 肾 脏 的 研 究中 ， 得 出 了 类 似 的 结 论 11， 细 胞 外 基 质 生 产 细 胞 是 上 皮 细 胞 的 来 源 有 着 强 烈 的 争 议12。肝 星 状 细 胞 和 门 肌 的 纤 维 化 属 性 ： 肌 成 纤 维 细 胞 是 高 度 增 殖 细 胞 ， 在 肝 损 伤 位置 增 强 生 存 ， 迁 移 和 积 累 ， 以 应 对 损 伤 肝 旁 分 泌 或 自 分 泌 多 种 生 长 因 子 、

16、 细 胞 因子 、 脂 类 介 质 ， 或 脂 肪 因 子 所 产 生 的 影 响 13-14。 肝 星 状 细 胞 和 门 肌 还 生 产 各 种 ECM降 解 酶 Matrix Metallopro-teinases (MMPs)， 进 一 步 导 致 瘢 痕 形 成 。 由 于 其 收 缩 性能 ， 这 些 细 胞 也 有 助 于 门 静 脉 高 压 症 的 发 展 。 除 了 纤 维 化 、 肝 肌 成 纤 维 细 胞 分 泌的 血 管 生 成 因 子 ； 他 们 也 依 此 促 进 血 管 生 成 反 应 在 慢 性 肝 损 伤 和 肿 瘤 生 长 创 造 一个 宽 松 的 环 境

17、。 最 后 ， 通 过 释 放 因 子 ， 控 制 肝 细 胞 和 祖 细 胞 的 增 殖 ， 肝 肌 成 纤 维细 胞 分 泌 有 助 于 肝 再 生 。2 细 胞 因 子 与 肝 纤 维 化近 年 来 ， 人 们 越 来 越 关 注 细 胞 因 子 在 肝 纤 维 化 中 的 作 用 机 制 。 大 量 的 研 究 发现 ， 多 种 细 胞 因 子 在 肝 纤 维 化 的 病 理 过 程 中 起 到 调 节 作 用 。 细 胞 因 子 是 可 溶 性 蛋白 分 子 ， 涉 及 细 胞 内 和 细 胞 间 的 沟 通 。 他 们 是 胚 胎 发 育 和 各 种 细 胞 类 型 调 节 的 基

18、本 条 件 ； 一 些 基 本 的 生 理 过 程 是 由 细 胞 因 子 介 导 的 ， 如 身 体 发 育 、 造 血 、 免 疫 和炎 症 15。 几 乎 所 有 的 细 胞 在 机 体 中 都 分 泌 细 胞 因 子 ， 包 括 所 有 类 型 的 肝 细 胞 。 对于 细 胞 因 子 平 衡 的 任 何 干 扰 可 能 导 致 各 种 各 样 的 病 症 16-18。 在 大 多 数 组 织 中 ， 包括 肝 脏 ， 细 胞 因 子 的 产 量 很 低 甚 至 是 缺 乏 的 ； 但 是 在 生 理 或 病 理 刺 激 下 ， 细 胞 因子 上 调 ， 这 些 分 子 然 后 管 理

19、 组 织 对 刺 激 的 反 应 。 在 肝 脏 内 ， 细 胞 因 子 释 放 病 理 性刺 激 ， 并 参 与 炎 症 、 细 胞 坏 死 和 细 胞 凋 亡 、 在 肝 损 伤 后 诱 导 肝 纤 维 化 和 再 生 。库 普 弗 （ KC） 细 胞 是 肝 组 织 驻 地 巨 噬 细 胞 ， 具 有 明 显 的 内 吞 和 吞 噬 能 力 。 肝损 伤 和 肝 细 胞 坏 死 后 ， KC 细 胞 被 激 活 并 开 始 表 达 炎 性 细 胞 因 子 ， 如 肿 瘤 坏 死 因 子 (TNF- )、 白 细 胞 介 素 -10 等 ， 趋 化 因 子 ， 如 单 核 细 胞 趋 化

20、蛋 白 -1(CCL2/MCP-1) ，酶 ， 如 诱 导 型 一 氧 化 氮 合 酶 (iNOS) 和 生 长 因 子 TGFB。 巨 噬 细 胞 是 所 有 细 胞 中 最 活跃 的 介 质 分 泌 者 ， 释 放 无 数 细 胞 因 子 、 趋 化 因 子 和 生 长 因 子 ， 参 与 内 环 境 平 衡 ，宿 主 防 御 、 炎 症 和 纤 维 化 。（ 1） 转 化 生 长 因 子 (TGF- )， 作 为 一 个 强 大 的 星 状 细 胞 分 裂 素 ， 是 肝 星 状 细胞 和 肌 成 纤 维 细 胞 的 强 力 促 纤 维 化 细 胞 因 子 。 在 肝 星 状 细 胞 中

21、 ， TGF- 参 与 细 胞内 的 信 号 级 联 和 基 因 的 转 录 调 控 。 TGF- 的 主 要 来 源 于 肝 纤 维 化 的 激 活 肝 星 状 细胞 ， 肝 脏 内 皮 细 胞 和 枯 氏 细 胞 也 为 合 成 这 种 生 长 因 子 作 出 贡 献 。 当 肝 脏 受 损 后 ，TGF- 以 旁 分 泌 和 自 分 泌 的 方 式 参 与 肝 纤 维 化 的 形 成 。（ 2） 肿 瘤 坏 死 因 子 (TNF-)， 是 一 种 肿 瘤 坏 死 因 子 超 家 族 著 名 的 成 员 ， 包 括至 少 18 配 体 和 29 个 不 同 的 受 体 ， 参 与 许 多

22、细 胞 过 程 。 TNF 信 号 通 过 两 个 不 同 的 受体 ， TNFR1 和 TNFR2， 从 而 控 制 细 胞 因 子 的 表 达 ， 免 疫 受 体 、 酶 、 生 长 因 子 、 细胞 周 期 基 因 ， 从 而 调 节 炎 症 、 生 存 、 凋 亡 、 细 胞 迁 移 、 增 殖 和 分 化 19。 TNF- 是 一种 多 效 细 胞 因 子 ， 主 要 由 单 核 巨 噬 细 胞 产 生 ， 研 究 表 明 ， TNF- 的 血 清 水 平 在 肝 病患 者 中 显 著 升 高 。 TNF- 在 多 数 肝 脏 疾 病 中 积 极 参 与 肝 损 伤 的 发 病 机

23、制 。 许 多 形式 的 肝 损 伤 均 有 纤 维 化 ， 即 细 胞 外 基 质 过 度 沉 积 （ 如 胶 原 蛋 白 、 糖 蛋 白 和 蛋 白 多糖 ） 。 多 种 生 理 和 病 理 条 件 下 。 TNF 以 两 种 形 式 出 现 ： TNF-(恶 病 质 )， 由 T 细 胞 、肥 大 细 胞 、 单 核 细 胞 、 巨 噬 细 胞 、 枯 否 细 胞 、 星 形 胶 质 细 胞 合 成 ； TNF-， 是 由 淋巴 细 胞 、 自 然 杀 伤 细 胞 合 成 20。TNF- 是 介 导 肝 损 伤 的 主 要 和 终 末 介 质 ， 在 肝 纤 维 化 形 成 过 程 中

24、起 着 重 要 作用 。 肿 瘤 坏 死 因 子 - (TNF- )是 一 种 与 炎 症 相 关 和 刺 激 急 性 期 反 应 的 炎 性 细 胞 因子 。 肿 瘤 坏 死 因 子 - 主 要 是 由 活 化 的 巨 噬 细 胞 产 生 (M1)。 主 要 作 用 的 一 种 内 源 性热 ， 肿 瘤 坏 死 因 子 - ， 是 调 节 免 疫 细 胞 。 肿 瘤 坏 死 因 子 - 可 通 过 生 产 的 IL-1， IL-6和 其 他 炎 性 细 胞 因 子 引 起 发 烧 ， 凋 亡 细 胞 死 亡 和 败 血 症 ， 也 能 抑 制 肿 瘤 和 病 毒 复制 。 IL-6 执 行

25、的 白 细 胞 介 素 的 促 炎 和 抗 炎 作 用 ， 是 刺 激 T 细 胞 和 巨 噬 细 胞 分 泌 免 疫反 应 。 TNF- 可 能 会 影 响 刺 激 的 肝 星 状 细 胞 肝 纤 维 化 。（ 3） 白 细 胞 介 素 -10(IL-10)。 多 种 细 胞 因 子 参 与 肝 纤 维 化 及 纤 溶 之 间 的 平 衡 的调 节 。 特 别 是 IL-10 被 认 为 是 一 种 影 响 这 一 平 衡 的 细 胞 因 子 21。 IL-10 是 由 许 多 细 胞类 型 ， 包 括 T 细 胞 和 B 细 胞 ， 角 质 细 胞 和 巨 噬 细 胞 形 成 。 在 肝

26、脏 中 ， Kupffer 细 胞（ KC） ， 肝 细 胞 和 肝 星 状 细 胞 (HSC)是 已 知 的 IL-10 的 来 源 22。 IL-10 被 认 为 是 通 过 单核 /巨 噬 细 胞 吞 噬 活 性 下 调 的 一 个 强 有 力 的 免 疫 抑 制 剂 和 抗 炎 细 胞 因 子 23。 IL-10也 赋 予 了 HSC 的 直 接 抗 纤 维 化 的 影 响 24。 IL-10 对 肝 纤 维 化 所 起 作 用 的 解 释 之 一 是与 上 调 基 质 基 质 金 属 蛋 白 酶 -13(MMP-13)和 下 调 基 质 基 质 金 属 蛋 白 酶 -1(TIMP-1

27、)的 组织 抑 制 剂 有 关 25。 MMP-13 负 责 I、 III 型 胶 原 的 降 解 ， 主 要 是 由 瘢 痕 相 关 的 巨 噬 细胞 在 肝 纤 维 化 的 阶 段 分 泌 26。 TIMP-1 主 要 由 活 化 HSC 分 泌 ， 并 负 责 MMP-13 的 失活 和 随 后 沉 积 增 加 的 细 胞 外 基 质 (ECM)。 它 还 参 与 HSC 凋 亡 的 扩 散 和 预 防 27。 另 一个 可 能 抗 纤 维 化 IL-10 的 性 能 的 解 释 为 其 抗 炎 作 用 可 以 减 少 纤 维 化 ， 但 这 些 研 究 结果 似 乎 有 争 议 的 ，

28、 因 为 IL-10 被 认 为 是 通 常 导 致 促 纤 维 化 活 动 的 Th2 细 胞 因 子 28。IL-10 是 一 种 众 所 周 知 的 免 疫 调 节 因 子 ， 被 认 为 是 一 种 强 有 力 的 抗 炎 细 胞 因 子 ，能 够 减 少 许 多 炎 性 细 胞 因 子 的 表 达 29。 由 于 这 些 抗 炎 作 用 ， 其 作 为 一 种 与 抗 纤 维化 相 关 的 细 胞 因 子 被 考 虑 ， 事 实 上 ， 有 些 研 究 发 现 了 IL-10 抗 纤 维 化 的 影 响 ， 形 成了 肝 纤 维 化 患 者 的 临 床 试 验 的 基 础 30。 不

29、 过 ， 其 它 研 究 显 示 ， IL-10 对 纤 维 化 有 影响 31。 由 于 IL-10 的 血 浆 半 衰 期 短 ， 是 许 多 类 型 的 细 胞 上 的 受 体 ， 传 递 给 HSC 的 IL-10 是 促 纤 维 化 的 ， 这 种 影 响 似 乎 至 少 部 分 是 由 于 TIMP-1 的 表 达 。 IL-10 通 过 KC 或巨 噬 细 胞 发 挥 其 作 用 ， 最 近 的 研 究 表 明 ， 肝 相 关 巨 噬 细 胞 和 HSC 之 间 的 旁 分 泌 作用 在 纤 维 化 过 程 中 是 重 要 的 32， IL-10 传 递 给 HSC 显 著 影

30、响 了 巨 噬 细 胞 的 极 化 ， 导致 从 M1 转 移 到 M2 表 型 。 可 以 设 想 ， 本 地 生 产 的 IL-10 肝 细 胞 ， KC 或 HSC 导 致HSC 和 KC 的 混 合 反 应 。 实 际 结 果 将 取 决 于 病 变 区 内 KC 和 HSC 之 间 的 比 率 ： 在 KC过 剩 期 间 ， 抗 纤 维 化 IL-10 的 影 响 将 占 上 风 ， 但 在 HSC 过 剩 期 间 ， IL-10 将 通 过TIMP-1 上 调 表 达 来 支 持 纤 维 化 的 影 响 。 研 究 证 实 ， IL-10 能 够 诱 导 抗 M1 巨 噬 细 胞的

31、 活 动 ， 至 少 在 一 定 程 度 上 诱 导 MMP-13 的 释 放 。 在 M2 巨 噬 细 胞 中 ， IL-10 刺 激TIMP-1 产 生 ， 从 而 刺 激 纤 维 化 。总 之 ， 当 IL-10 传 送 到 HSC 时 ， 避 免 巨 噬 细 胞 结 合 ， 发 现 亲 纤 维 化 的 影 响 ， 与巨 噬 细 胞 的 极 化 到 M2 表 型 ， 降 低 MMP-13 和 增 加 TIMP-1 表 达 相 关 联 。 相 比 之 下 ，本 地 无 目 标 的 IL-10 诱 导 一 个 强 大 的 MMP-13 表 达 上 调 ， 最 有 可 能 通 过 对 KC/巨

32、 噬细 胞 产 生 影 响 。 IL-10 被 认 为 是 最 强 大 的 抗 炎 细 胞 因 子 和 1989 年 被 首 次 发 现 ， 作 为Th2 的 细 胞 因 子 ， 抑 制 干 扰 素 (IFN )合 成 T 辅 助 1(Th1)， 淋 巴 细 胞 33。 IL-10 是 至 关重 要 的 限 制 损 害 的 炎 症 和 自 身 免 疫 性 疾 病 由 于 其 抗 炎 和 免 疫 调 节 途 径 34。 IL-10 是一 种 强 力 抗 炎 细 胞 因 子 ， 能 够 减 少 多 种 细 胞 类 型 炎 性 细 胞 因 子 的 表 达 ， 并 改 变 免 疫细 胞 的 成 熟 。

33、 此 外 ， IL-10 还 在 几 个 研 究 中 诱 导 显 著 的 抗 纤 维 化 的 影 响 35。（ 4） 血 小 板 衍 生 生 长 因 子 (PDGF)， 被 确 定 为 最 有 效 的 肝 纤 维 化 促 分 裂 原 肝 星状 细 胞 。 PDGF 受 体 的 分 布 与 激 活 间 充 质 细 胞 的 定 位 密 切 相 关 的 胶 原 蛋 白 主 要 存 在于 肝 脏 内 病 变 。 PDGF 已 被 证 明 具 有 血 管 重 建 机 制 ， 在 肝 硬 化 的 血 管 重 建 方 面 起 作用 。 研 究 表 明 ， 在 响 应 PDGF 时 ， 胆 管 细 胞 和 H

34、SC / MFs 可 产 生 然 后 释 放 刺 状 配 体 ，其 中 包 含 微 粒 子 ， 这 可 能 与 实 验 条 件 下 胆 汁 性 肝 硬 化 相 关 。 慢 性 肝 损 伤 的 条 件 下HIP 表 达 式 压 抑 和 激 活 管 型 祖 细 胞 可 能 导 致 PDGF-BB 上 调 和 释 放 ， 这 反 过 来 会 导 致HSC / MFs 和 管 细 胞 产 生 Hh 配 体 ， 除 了 其 他 操 作 ， 也 可 能 影 响 SEC 基 因 表 达 导 致肝 窦 毛 细 血 管 化 和 一 氧 化 氮 的 释 放 ,然 后 促 使 肝 硬 化 血 管 重 建 。3 肝

35、纤 维 化 的 诊 断慢 性 肝 脏 疾 病 是 全 球 发 病 率 和 死 亡 率 的 重 要 原 因 。 目 前 的 战 略 评 估 预 后 和 治疗 疾 病 的 依 赖 于 准 确 的 评 估 阶 段 。 肝 活 检 是 评 估 纤 维 化 的 金 标 准 ， 但 仍 有 很 多 局限 性 。 无 创 性 肝 纤 维 化 的 生 物 标 志 物 得 到 了 广 泛 的 设 计 、 研 究 和 验 证 各 种 肝 脏 疾病 。 随 着 直 接 作 用 抗 病 毒 药 物 的 出 现 和 肥 胖 相 关 的 肝 脏 疾 病 的 上 升 ， 人 们 越 来 越需 要 在 临 床 建 立 这 些

36、 无 创 方 法 。 此 外 ， 它 已 成 为 越 来 越 清 楚 地 看 到 ， 在 过 去 的 几年 中 ， 无 创 生 物 标 记 物 还 能 用 于 监 测 响 应 抗 纤 维 化 治 疗 和 预 测 肝 成 果 ， 包 括 肝 癌发 展 。慢 性 肝 病 以 进 行 性 纤 维 化 为 特 征 ， 肝 纤 维 化 是 由 反 复 损 伤 或 者 代 谢 障 碍 ， 酗酒 ， 病 毒 性 肝 炎 ， 或 自 身 免 疫 性 疾 病 引 起 的 。 在 细 胞 水 平 上 ， 不 平 衡 发 生 在 细 胞外 基 质 (ECM)的 合 成 并 降 解 导 致 纤 维 化 ， 最 终 导

37、 致 肝 硬 化 。 准 确 评 估 纤 维 化 和 早期 肝 硬 化 的 检 测 对 判 断 预 后 、 指 导 管 理 非 常 重 要 ， 因 为 这 样 的 标 识 对 于 这 些 病 人患 肝 硬 化 的 并 发 症 的 风 险 最 大 ， 包 括 肝 细 胞 癌 (HCC)及 食 管 静 脉 曲 张 ， 而 纵 向 调 查是 至 关 重 要 的 。活 检 是 诊 断 和 分 期 肝 纤 维 化 的 金 标 准 ， 还 可 以 评 估 和 其 他 疾 病 方 面 包 括 炎 症 、变 性 、 坏 死 。 然 而 ， 活 检 通 常 被 认 为 是 一 个 不 完 美 黄 金 标 准 ，

38、 因 为 它 受 到 内 /外 观察 者 可 变 性 影 响 ， 并 伴 随 有 几 种 并 发 症 。 由 于 并 发 症 的 风 险 增 加 ， 患 者 依 从 性 差 ，反 复 活 检 评 估 疾 病 进 展 或 对 治 疗 的 反 应 是 不 切 实 际 的 。 出 于 所 有 这 些 原 因 ， 可 以反 复 评 估 肝 纤 维 化 的 无 创 性 战 略 ， 迫 切 需 要 在 整 个 机 构 评 估 疾 病 阶 段 、 监 测 治 疗反 应 ， 判 断 预 后 。 临 床 需 要 准 确 、 无 创 的 替 代 肝 活 检 是 由 增 长 的 全 球 慢 性 肝 脏 疾 病所 驱

39、 动 。 与 其 他 主 要 的 死 亡 原 因 不 同 ， 慢 性 肝 疾 病 死 亡 率 是 增 加 而 不 是 减 少 的 。一 些 无 创 方 法 ， 包 括 利 用 直 接 肝 纤 维 化 血 清 学 指 标 的 评 分 系 统 基 于 基 础 生 物学 以 及 一 些 令 人 兴 奋 的 成 像 技 术 的 进 步 ， 正 在 接 受 调 查 ， 并 已 全 面 检 讨 其 他 地 方 36-39。 有 人 建 议 ， 理 想 的 无 创 性 肝 纤 维 化 标 志 物 应 该 是 (1)现 成 的 、 廉 价 、 安 全 、 重现 性 好 ； (2)对 肝 纤 维 化 病 理 分

40、 期 的 变 化 高 度 敏 感 ； (3)用 于 监 控 病 情 在 该 病 的 自 然史 和 疾 病 回 归 期 间 ， 对 治 疗 的 反 应 ； (4)无 假 阳 性 结 果 与 其 他 疾 病 有 关 的 疾 病 ， 如炎 症 或 脂 肪 。无 创 性 血 清 标 志 物 消 除 了 许 多 与 肝 活 检 的 关 联 。 一 般 来 说 ， 这 些 测 试 不 仅 成本 低 收 效 大 、 微 创 ， 并 且 与 抽 样 误 差 和 内 /外 观 察 者 可 变 性 影 响 都 很 小 。 两 大 类 型的 血 清 标 志 物 在 肝 纤 维 化 分 期 的 领 域 内 占 主 导

41、 地 位 ， 即 直 接 和 间 接 标 记 物 。 这 些标 记 结 合 临 床 检 查 结 果 历 来 被 用 于 临 床 检 测 肝 硬 化 。 这 些 标 记 不 是 特 定 针 对 肝 损伤 ， 因 此 被 视 为 肝 脏 损 伤 和 纤 维 化 的 间 接 措 施 。 由 于 肝 纤 维 化 的 发 病 机 制 已 在 分子 和 细 胞 水 平 上 做 了 更 好 的 划 定 ， 额 外 的 生 物 标 记 和 预 测 算 法 包 括 了 更 多 直 接 肝纤 维 化 标 志 物 。 这 些 标 志 物 通 常 是 可 溶 性 或 分 泌 蛋 白 ， 是 由 肝 星 状 细 胞 产

42、 生 ， 是细 胞 肝 纤 维 化 的 主 要 驱 动 物 或 肝 环 境 内 局 部 纤 维 化 病 变 。 直 接 和 间 接 标 记 以 及 病人 的 年 龄 已 经 以 不 同 的 方 式 结 合 产 生 许 多 评 分 算 法 ， 用 于 合 理 评 判 预 测 肝 纤 维 化分 期 的 精 度 。大 多 数 这 些 血 清 标 志 物 后 来 在 其 他 疾 病 上 得 以 验 证 。 如 某 些 生 物 标 记 依 赖 间接 肝 损 伤 的 标 志 物 ， 如 天 冬 氨 酸 转 氨 酶 (AST)、 总 胆 红 素 ， 重 要 一 点 是 ， 可 能 会 出现 假 阳 性 患

43、者 如 果 这 些 测 试 使 用 不 当 ， 特 别 是 特 定 的 罹 病 情 况 或 未 验 证 标 记 的 条件 。 纤 维 试 验 FibroTest， 它 使 用 一 个 0 到 1.0 的 分 值 ， 是 第 一 个 用 于 CHC 纤 维 化 的预 测 算 法 ， 并 且 可 以 使 用 生 化 标 志 物 的 组 合 与 较 高 的 阳 性 预 测 值 (PPV)， 以 及 阴 性预 测 值 (NPV)来 查 明 患 者 临 床 意 义 上 的 纤 维 化 。血 清 丙 氨 酸 转 氨 酶 (ALT)是 用 于 评 估 肝 病 最 古 老 的 标 志 之 一 。 Pradat

44、 等 表 明 由 于其 高 敏 感 性 和 特 异 性 (2.25 倍 大 于 正 常 水 平 预 测 肝 组 织 学 )， 血 清 ALT 有 利 于 测 量 40。然 而 ， 血 清 ALT 水 平 受 多 种 因 素 影 响 ， 包 括 性 别 、 体 重 指 数 和 肝 毒 性 药 物 的 使 用 41。天 冬 氨 酸 转 氨 酶 (AST)/ALT(AAR)的 比 例 是 最 方 便 和 适 用 的 肝 纤 维 化 的 标 志 之 一 。 它在 不 同 形 式 的 肝 病 得 到 了 验 证 42-43， 比 率 大 于 1 是 预 测 肝 硬 化 44。 AST/血 小 板 比 率

45、(APRI)是 由 Wei 等 人 于 2003 年 提 出 。 APRI 也 是 首 次 为 CHC 患 者 设 计 （ APRI = (AST elevation/PLT 数 ) *100） ， 提 供 的 结 果 在 0.1 到 8.0 的 范 围 ， 这 种 测 试 有 0.800.88特 征 曲 线 预 测 显 著 纤 维 化 。 多 项 研 究 表 明 ， APRI 对 于 不 同 形 式 的 肝 病 ， 在 预 测 晚期 肝 纤 维 化 具 有 重 要 价 值 和 较 高 的 预 测 精 度 45-46。一 般 来 说 ， APRI 执 行 比 其 他 血 清 评 分 系 统 更

46、 糟 ， 因 为 它 只 包 含 两 个 间 接 纤 维化 的 标 记 。 FIB-4 指 数 具 有 较 高 的 临 床 实 用 ， 因 为 它 可 以 很 容 易 被 计 算 在 床 边 用 病人 的 年 龄 和 三 个 间 接 标 记 ： ALT、 AST、 和 PLT 水 平 。 随 后 的 研 究 表 明 ， FIB-4 指 数还 可 以 用 来 从 晚 期 肝 纤 维 化 患 者 判 别 纤 维 化 早 期 感 染 丙 型 肝 炎 病 毒 。 增 强 肝 纤 维 化(ELF)小 组 是 独 特 的 纤 维 试 验 ， 因 为 它 只 包 含 直 接 纤 维 化 的 标 记 。 采

47、用 不 同 的 阈 值测 试 ， 该 算 法 可 以 识 别 显 著 纤 维 化 ， 超 过 90%的 灵 敏 度 和 特 异 性 。 一 些 无 创 检 测非 酒 精 性 脂 肪 肝 患 者 中 晚 期 肝 纤 维 化 和 肝 硬 化 的 方 法 最 近 已 被 开 发 。 研 究 得 最 好并 得 到 验 证 的 、 基 于 血 清 ， 识 别 有 无 晚 期 肝 纤 维 化 病 人 的 模 型 是 非 酒 精 性 脂 肪 肝（ NAFLD） 肝 纤 维 化 评 分 。 纤 维 试 验 FibroTest、 APRI、 FIB-4 和 ELF 都 是 研 究 具 有 不同 特 征 曲 线

48、检 测 晚 期 肝 纤 维 化 （ 分 别 为 0.750.86, 0.730.85, 0.80.86 和 0.90)。 无创 成 像 技 术 优 于 血 清 评 分 系 统 ， 大 多 数 生 物 标 记 物 都 对 于 晚 期 疾 病 更 加 精 确 。 最近 的 研 究 已 经 开 始 评 估 血 清 标 志 物 及 影 像 的 组 合 ， 以 提 高 诊 断 的 准 确 性 。 虽 然 一些 生 物 标 记 物 ， 如 纤 维 试 验 和 TE， 已 经 建 立 HCV 的 临 床 护 理 ， 大 多 数 这 些 技 术 仍在 HBV， ALD 和 NAFLD 评 价 其 疗 效 。

49、虽 然 需 要 更 多 的 研 究 ， 显 然 纤 维 化 无 创 生 物标 记 物 将 具 有 重 要 的 临 床 应 用 前 景 ， 并 将 成 为 纤 维 化 患 者 的 合 理 配 置 和 成 功 执 行抗 纤 维 化 治 疗 的 关 键 。4 肝 纤 维 化 的 治 疗肝 纤 维 化 形 成 的 各 种 原 因 已 经 查 明 ， 包 括 病 毒 感 染 、 酗 酒 、 性 脂 肪 性 肝 炎 、代 谢 紊 乱 、 免 疫 攻 击 。 针 对 肝 纤 维 化 的 最 简 单 的 方 法 是 预 防 疾 病 。 例 如 ， 免 疫 接种 可 以 预 防 乙 型 肝 炎 、 丙 型 肝 炎 传 播 的 预 防 措 施 可 以 采 取 ， 戒 酒 可 以 防 止 酒 精 性肝 炎 ， 健 康 的 饮 食 ， 生 活 方 式 的 改 变 和 减 体 重 可 以 预 防 性 脂 肪 性 肝 炎 。 抗 击 肝 病的 下 一 步 是 通 过 医 学 控 制 方 法 消 除 根 源 ， 如 抗 病 毒 治 疗 ， 控 制 HBV， 甚 至 消 除 丙肝