1、工业指南，A NDA：药物固体多晶型：化学，生产，控制信息药政部译文，仅供参考 2007 年 8 月工业指南ANDA：药物固体多晶型化学，生产，控制信息工业指南，A NDA：药物固体多晶型：化学，生产，控制信息药政部译文，仅供参考 2007 年 8 月目录1. 介绍2. 定义：多晶型形态和多晶型3. 药物固体多晶型的总原则a) 药物固体多晶型的重要性b) 多晶型的特性c) 多晶型对原料药和制剂的影响i. 对溶解性、溶出度、生物利用度以及生物等效性的影响ii. 对制剂产品生产的影响iii. 对稳定性的影响4. ANDA 的多晶型和同一性5. 对 ANDA 多晶型的考虑A. 研究多晶型质量标准的确
2、定的重要性B. 建立原料药中多晶型的质量标准C. 研究建立的原料药中多晶型质量标准的的重要性附件 1决策树 1附件 2决策树 2附件 3决策树 3工业指南，A NDA：药物固体多晶型：化学，生产，控制信息药政部译文，仅供参考 2007 年 8 月工业指南ANDA：药物固体多晶型化学，生产，控制信息1. 介绍为了支持 ANDA 的批准，必须提交化学，生产和控制（CMC）信息。该指南旨在帮助原料药中存在多晶型形态时，其 ANDA 的批准。该指南明确提供： 当原料药中存在多晶型形态时，FDA 建议评估其同一性； 决策树提供了对原料药和/或制剂中多晶型的监测和控制的建议；FDA 的指南文件，包括本指南
3、，不是要建立强制的法律责任。相反，指南描述了当局对该主题的现行想法的主题，并且只是建议，除非引用了明确的特别法规或者发令外。should这个词在当局指南里的意思是建议或者推荐，不是必须之意。2. 定义：多晶型形态和多晶型我们建议 ANDA 申请者研究考虑中的原料药中是否存在多晶型形态。该指南中的多晶型形态指的是晶体和不定形形式、溶剂化物和水合物，其描述如下： 晶型的晶格中有不同的分子排列和/或构象。 不定形是由无规则的分子排列而成的，没有可区别的晶格。 溶剂化物是含有化学计算数量或非化学计算数量的某种溶剂的晶型。如果合成溶剂是水，那么该溶剂化物通常称为水合物。当一个原料药以多晶型形态存在时，那
4、么就存在多晶型现象。3. 药物固体多晶型原则 药物固体多晶型的重要性原料药的多晶型形态可有不同的化学和物理特性，包括熔点，化学反应，表观溶解性，溶解速率，光学和力学特性，蒸汽压以及密度。这些特性能直接影响到原料药和制剂的加工和/或生产能力，和制剂产品的稳定性，溶出度以及生物利用度。因此，多晶型能影响制剂产品的质量，安全性和有效性。 工业指南，A NDA：药物固体多晶型：化学，生产，控制信息药政部译文，仅供参考 2007 年 8 月 多晶型特性有很多方法可以运用于原料药的多晶型辨别。通过单一的晶体 X 射线衍射进行的非等效结构的证实被认为是当前多晶型现象的确定性证据。X 射线粉末衍射也能提供多晶
5、型现象的可靠证据。其他方法，包括显微镜法，热分析法（如：示差扫描量热法，热重分析法和热态镜检法）以及光谱法（如： IR, Raman, 核磁共振ssNMR）都能有助于多晶型形态的进一步辨别。 多晶型现象对原料药和制剂的影响i. 对稳定性、溶出度、生物利用度和生物等效性的影响原料药的固态特性能显著影响原料药的表观溶解度。因为多晶型形态的固体内部结构是不一样的，存在不同多晶型形态的原料药可有不同的水溶性和溶解速率。当不同的晶型物有不同的表观溶解度时，FDA 建议你们强调这些能影响制剂的生物利用度（BA）和生物等效性（BE）的差异的潜在影响。制剂产品的 BA/BE 是否会被多种多晶型形态的不同表观溶
6、解性影响，取决于支配药物吸收效率和程度的所有生理因子，包括胃肠道动力，药物溶出度，以及肠黏膜通透性。在这部分，药物的生物分类系统（BCS）提供了原料药多晶型法规断定的有效科学体系。对于仅通过溶出度来限制其吸收的药物，不同多晶型形态的不同表观溶解度可能影响药物的 BA/BE。换句话说，对于仅通过肠黏膜通透性来限制其吸收的药物，那么不同晶型物的不同表观溶解性不太可能影响药物的 BA/BE。此外，当胃排空时多晶型形态的表观溶解度明显很高并且药物溶出度很快，不同多晶型形态的不同溶解度不会影响到 BA/BE。在证实仿制药和标准参考药物之间的体内生物等效之后，体外溶出度试验用于评估仿制药批与批间的质量。制
7、剂药品的溶出度测试常常提供适当方法以从生物利用度和物理（稳定性）两个方面确定和控制产品质量。特别是通过药物溶出度检测，通常能够发现可能影响制剂产品 BA/BE 的多晶型形态的不经意的工业指南，A NDA：药物固体多晶型：化学，生产，控制信息药政部译文，仅供参考 2007 年 8 月变化。ii. 对制剂产品生产的影响原料药多晶型形态同样可存在不同物理和力学特性，包括吸湿性、粒子形状、密度、流动性和可塑性，这些可能会影响到原料药的处理和/或制剂产品的生产。尽管 ANDA 申请应论证仿制药可用经验证的工艺可靠地生产出来，FDA 仍建议注意多晶型，因为其关系到药物的处理过程。多晶型对药物处理的影响也是
8、依赖于配方和生产工艺。对于通过直接压片得到的药品制剂产品，活性成分的固态特性对于药品的生产很关键，特别是药品是由大量的小片组成。另一方面，对于通过湿粒制粒得到的制剂产品，制粒后活性成分固体形态的特性通常被隐藏了，所以活性成分的固态特性不会影响制剂产品的生产。本文中，多晶型对药物处理的影响，最为相关的是始终如一地生产出符合中间控制和放行标准的制剂产品的能力。在生产过程中， （例如干燥，粉碎，微粉，湿法制粒，喷射干燥以及压缩， ）原料药多晶型形态能进行转变。曝露在外界环境下，例如湿度和温度等因素同样也会诱发晶型改变。转变的程度一般依赖于多晶型的相对稳定性，相位转变的动力屏障，以及施加的压力。虽然如
9、此，假如一贯发生的转变是经验证生产工艺的一部分，工艺的关键生产参数被很好的理解和控制，并且当制剂产品的BA/BE 被论证时，一般不重点考虑相位的转变。iii. 对稳定性的影响多晶型能有不同的物理和化学（反应）特性。在开发期间，基于向另一种多晶型形态转变的最小风险和较好的化学稳定性，经常选择原料药热力学最稳定的多晶型形态。但是，由于多种原因，包括生物利用度增强作用，可选择亚稳定型多晶型形态。因为 ANDA 申请者必须证明仿制药有足够的稳定性，所以工业指南，A NDA：药物固体多晶型：化学，生产，控制信息药政部译文，仅供参考 2007 年 8 月FDA 建议关注晶型形态对制剂产品稳定性的潜在影响。
10、虽然如此，因为药物稳定性受多种因素的影响，包括剂型、生产过程和包装，衡量药品质量的关键是制剂产品质量的稳定性，而不是原料药晶型形态的稳定性。4. ANDAs 的多晶型和同一性法案 505（j） （2）部分规定 ANDA 必须要包含显示仿制药与 RLD 中的活性成分一样的信息。在法案 505（j） （4）部分下，FDA 必须批准 ANDA，除非当局发现 ANDA中的信息不能充分证明其活性成分与 RLD 一样。FDA 法规法案的 505（j ）部分提供了如果仿制药与 RLD 一样，ANDA 是适合于考虑和批准的。特别注意的是，CFR314.92（a ） （1）提供了same as的含义，为活性药物
11、成分的同一性 。如果仿制药中的原料药符合“同一性”的相同标准，其被认为与 RLD 中的原料药是一样的。当 USP 专论中包括某特定原料药时， “同一性”的标准通常参考专论开头部分的定义（例如：化学名称、实验式、分子结构和描述） 。但是，FDA 可对原料药的同一性采用其他附加的标准。原料药的多晶型形态的内部固态结构不同，但是化学结构相同。在 1992 年版最终法案序文中活性成分的sameness ，FDA 特别否定 ANDA 申请者需要显示仿制药中活性成分与 RLD 内的活性成分“显示同样物理和化学特性的提议，不同生产或者合成工艺不产生其他残留或者杂质，并且药物的立体化学特性和固体形态不改变”
12、。因此，按照法案和 FDA 法规中有关 ANDA 批准的目的，原料药多晶型的不同不会导致原料药活性成分的不同。除了需要符合鉴别标准外，每个 ANDA 申请者还要求证明制剂产品存在足够的稳定性并且是与 RLD 生物等效的。当多晶型形态能影响制剂产品的稳定性和生物等效性时，这些性能特征同样依赖于配方，生产工艺，以及处方中的原料药和辅料的其他物理化学性质（如：颗粒度、湿度） 。使用不同于 RLD 中原料药的晶型，可能不妨碍 ANDA申请者描述仿制药显示生物等效性和稳定性，并且仿制药中的原料药没必要与 RLD 的工业指南，A NDA：药物固体多晶型：化学，生产，控制信息药政部译文，仅供参考 2007
13、年 8 月原料药的晶型一样。这些年来，FDA 已批准了一些仿制药中的原料药不同于相应 RLD 中的原料药多晶型形态(例如 .,华法林钠, 法莫替丁, 和雷尼替丁) 的 ANDA。FDA 同样也已批准一些仿制药中的原料药不同于相应 RLD 中原料药的溶剂化物或水合物的(例如, 盐酸特拉唑嗪, 氨苄西林,和头孢羟氨苄)ANDA。5. 对 ANDA 多晶型的考虑附件 13 展示的决策树为 ANDA 申请者提供了建议的方法，以用于评估建立固体口服制剂产品和口服混悬液中多晶型形态质量标准方法的重要性。尽管这些决策树采用的概念构架主要是基于潜在多晶型形态对制剂产品 BE/BA 的影响，FDA 建议你们仍然
14、要考虑多晶型形态可能会对制剂产品的生产及其稳定性产生的影响。以下是对每个决策树的描述：A. 研究确定多晶型质量标准的重要性决策树 1 提供了原料药和/或制剂产品的多晶型形态标准恰当时的建议。当所有多晶型形态都具有同样的表观溶解度和很高的溶解性时，多晶型不可能对 BA/BE 有显著影响。期望 ANDA 申请者能有足够关于原料药多晶型的知识。关于多晶型的信息可以来自科学文献、专利、药典和其他参考书，或者其他例子，多晶型筛分。B. 建立原料药中多晶型的质量标准当得知至少一种晶型具有基于药物的生物分类系统（BCS）的低溶解性时，决策树2 提供了建立原料药中多晶型质量标准的方法。如果在 USP 中有多晶
15、型相关且充分的质量标准时，ANDA 申请者就可以采用这些原料药多晶型形态的标准。否则，FDA 建议建立原料药多晶型形态的新质量标准。工业指南，A NDA：药物固体多晶型：化学，生产，控制信息药政部译文，仅供参考 2007 年 8 月C. 研究建立的原料药中多晶型质量标准的的重要性决策树 3 提供了是否需要建立制剂产品多晶型质量标准时的方法。一般情况下，如果采用例如热最稳定多晶型形态，或同种形态已被用于批准的同剂型产品，那么制剂产品中多晶型的质量标准不是必须的。但是，因为生产工艺能影响到多晶型形态，当使用亚稳态型时，FDA 建议你们要谨慎。制剂产品的性能测试(例如., 溶出度测试)同样能提供对能
16、影响低溶解性药物 BA/BE的多晶型比率变化的充分控制。在这种情况下，一般不认为建立药物制剂产品多晶型的质量标准对于充分确保产品性能很重要。只是在很少情况下，FDA 才建议建立制剂产品多晶型形态的质量标准。工业指南，A NDA：药物固体多晶型：化学，生产，控制信息药政部译文，仅供参考 2007 年 8 月附件 1决策树 1决策树 1 研究是否建立固体口服制剂和混悬制剂产品的质量标准开始*FDA 建议你们只考虑那些在原料药生产、制剂产品生产或者当原料药或药物制剂产品在储存过程中易形成的多晶型。是否有已知的具有不同的表观溶解度的多晶型？按照 BCS 定义的标准，是否所有的多晶型都是高溶解性？决策树
17、 2原料药和制剂产品中的多晶型形态的质量标准都是不必要的是否是否工业指南，A NDA：药物固体多晶型：化学，生产，控制信息药政部译文，仅供参考 2007 年 8 月附件 2决策树 2决策树 2 建立固体口服和混悬制剂产品的原料药多晶型的质量标准USP 中是否有多晶型质量标准(如熔点)?开始USP 中的多晶型质量标准是否是相关和充分的？按照 USP 的标准为原料药多晶型形态建立同样的质量标准。是否是为原料药的多晶型形态建立新的质量标准决策树 3否工业指南，A NDA：药物固体多晶型：化学，生产，控制信息药政部译文，仅供参考 2007 年 8 月附件 3决策树 3决策树 3 研究是否为固体口服制剂
18、和悬浮液剂型产品中的多晶型形态建立质量标准*一般情况下，如果热最稳定性多晶型形态被使用或者同种晶型被用于之前批准的同种剂型产品中时，可能不相关。*对于低溶解性药物，制剂产品性能测试（例如溶解度测试）通常能提供多晶型比率转变的充分控制，该多晶型转变可能会影响到制剂产品的 BA/BE。只有在很少的情况下，才建议制剂产品中的多晶型形态鉴别。与已建立的制剂多晶型标准是否有足够的联系*？开始如果多晶型的比率变化，制剂产品性能测试（如溶出度检测）是否提供了充分控制？用其他方法，如固态鉴别方法，建立制剂产品的多晶型质量标准*是否是建立制剂产品性能检测标准（例如：溶出度测试）作为制剂产品的多晶型控制标准。是在制剂产品中的多晶型质量标准是不必要的
