1、药 剂 学,首都医科大学 药剂学教研室 崔纯莹,第一节 药剂学的概念,一、药剂学基本概念1、制剂和剂型的概念 剂型：适应治疗或预防的需要而制备药物应用形式 （某一品种可以制成不同的剂型）制剂：根据标准，制备的药物应用形式的具体品种 （某一剂型中含有不同的具体品种）2、药剂学的概念 研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺和合理应用的综合性技术科学。,二、药物剂型概论1、剂型的重要性 1) 改变作用性质、作用速度； 2) 降低（或消除）毒副作用； 3) 提高靶向性、影响疗效； 4) 提高药物稳定性,2、剂型分类 1）按形态（大众化） 固、液、气、半固体 2）按分散系统（研究） 按药物粒子大小（
2、分散度）排序：低分子溶液高分子溶液胶体溶液乳剂混悬剂固体制剂 气体分散型（溶液、乳剂、混悬剂） 3）按给药途径（临床） 胃肠道 非胃肠道（注射、呼吸道、皮肤、粘膜、腔道）,三、药剂学的任务 基本理论的研究 新剂型的研究与开发 新辅料的研究与开发 制剂新机械和新设备的研究与开发 中药新剂型的研究与开发 生物技术药物制剂的研究与开发 医药新技术的研究与开发,四、药剂学的分支学科 1）物理药剂学 2）工业药剂学 3）生物药剂学 4）药物动力学 5）临床药学6）药用高分子材料学 五、药剂学的发展（国外、国内）,六、药典与处方简介,、药典 ）药典的概念： 药典(Pharmacopoeia):是一个国家记
3、载药品标准、规格的法典，一般由国家药典委员会组织编辑、出版，并由政府颁布、执行，具有法律约束力。 药典收载的品种是那些疗效确切、副作用小、质量稳定的常用药品及其制剂，并明确规定了这些品种的质量标准，例如：含量、熔点、鉴别、杂质的含量限度以及试验方法和所用试剂等；在制剂通则中还规定各种剂型的有关标准、检查方法等。,）药典的特点A、权威编辑出版；B、政府执行，有法律约束力；C、收载药品-疗效确切、副作用小、质量稳定 （制剂3要素）；并且明确质标；D、反映医药科技与生产的水平。,中华人民共和国药典,中国药典，其中收载的品种是：医疗必需、临床常用、疗效肯定、质量、副作用小、我国能工业化生产并能有效控制
4、（或检验）其质量的品种。 1953年颁布了第一部中国药典（1953年版）,1963年又颁布了中国药典（1963年版）。从1963年版开始，中国药典分为一、二两部，一部专门收载中药，二部收载化学药品、抗生素、生物制品及其制剂，在1977年版,1985年版中，以后每5年一版目前正在实施的是2005年版中国药典。,）中国药典的主要构成 凡例（总说明） 正文（主要内容） 附录（制剂通则和通用检查方法） （制剂通则：剂型的概念、一般标准、常规检查方法等）,外国药典,美国药典Pharmacopoeia ofthe United States简称USP，现行版为24 版(2000年)； 英国药典Britis
5、h pharmacopoeia简称BP，现行版为1998年版； 日本药局方Pharmacopoeia of Japan简称JP 欧洲药典 EP 2000年增补本 国际药典Pharmacopoeia Internationalis 简称PhInt，是世界卫生组织(WHO)为了统一世界各国药品的质量标准和质量控制的方法而编纂的，但它对各国无法律约束力，仅作为各国编纂药典时的参考标准。,（一）处方 处方系指医疗和生产部门用于药剂调制的一种重要书面文件。 法定处方主要是指药典、部颁（国家）标准收载的处方。它具有法律的约束力，在制造或医师开写法定制剂时，均需遵照其规定。 医师处方是医师对个别病人用药的书
6、面文件，该处方除了作为发给病人药剂的书面文件外，还具有法律上、技术上和经济上的意义。 就临床而言，也可以这样说：处方是医师为某一患者的治疗需要（或预防需要）而开写给药局的有关制备和发出药剂的书面凭证。,、处方药与非处方药,（二）处方药与非处方药,处方药(Prescription Drug，Ethical Drug)是必须凭执业医师或执业助理医师处方才可调配、购买并在医生指导下使用的药品，所以只应针对医师等专业人员作适当的宣传介绍。,非处方药,非处方药(Nonprescription Drug, Over The Counter，OTC)是由专家遴选的、不需执业医师或执业助理医师处方并经过长期临
7、床实践被认为患者可以自行判断、购买和使用并能保证安全的药品。,GMP是英文Good Manufacturing Practice的缩写，其中文译为：药品生产质量管理规范GLP是Good Laboratory Practice的简称，即药品非临床研究质量管理规范，我国的药品非临床研究质量管理规范（试行）于1999年发布并于1999年11月1日起施行,七 GMP与GLP,第二节 缓控释制剂,1. 缓控释制剂概念、特点 1）概念：缓释（非恒速）；控释（恒速或接近恒速） 口服1天数月 2）特点： 给药次数、顺应性长期、慢性疾病 血浓平稳、毒副作用、疗效 （有时）降低总剂量 不足：不能灵活调节给药方案；
8、制备复杂、成本高、价贵,2. 缓控释制剂的处方设计 1）影响口服缓控释制剂设计的因素 理化因素：剂量（0.51.0）；pKa、解离度和水溶性（非解离、水溶性药易透过生物膜）；分配系数（1） 生物因素：t1/2（24h者不宜）；吸收（较低和主动吸收者不宜）；代谢（首过作用较强者不宜） 2）设计要求：生物利用度（80120%）；峰谷比（普通） 3）剂量：一般按普通剂量 4）缓控释辅料（阻滞剂） 骨架阻滞材料：溶蚀性、不溶性和亲水胶体。,3. 释药原理及方法 1）溶出原理：制成溶解度小的盐和酯；与高分子化合物生成难溶性盐；控制粒径和包藏于溶蚀性骨架中 2）扩散原理：水不溶性材料的包衣；包衣膜中含部分
9、水溶性聚合物（致孔剂）；水不溶性骨架和亲水性凝胶；增加粘度和制成微囊、乳剂等。 3）溶蚀与扩散结合：生物溶蚀型、化学键结合型和膨胀型控释骨架等 4）渗透泵：均匀恒速释药（渗透呀、半透膜、激光打孔） 5）离子交换作用：药树脂（含药）交换后释药,重要基本概念： 胃内滞留型片（制剂）：比重、空气 生物粘附制剂：增加药物与粘膜的紧密性及持续性 微孔膜包衣：致孔剂（水溶性辅料或原料） 渗透泵：乙基纤维素和醋酸纤维素（推动剂=助渗剂） 植入剂：无菌（膜控、骨架、渗透压驱动释药） 5.体内外评价方法 1）体外：释放度试验（介质及pH、取样点3个） 0.52h：约30%（突释效应）；约50%；75%（同普通）
10、 2）体内：生物利用度和等效性研究（详见十六章） 3）体内外相关性：主要采用“点点相关”,缓（控）释制剂的处方和制备工艺,第三节 经皮吸收制剂,1. 概念、特点、基本组成和分类 1）TTS概念：透过角质层真皮和皮下脂肪毛细血管淋巴管体循环，全身起效。 2）特点：A随时中断给药，使用方便；B避免肝首过；C其余同缓控释（给药次数少、维持恒定血浓）。 D吸收有限，仅限强效药物；E大面积给药存在刺激性和过敏性； 3）基本组成：5层（背衬药库控释膜粘附保护层） 4）分类：储库和骨架型 储库型:缓控释材料控制着储库中药物释放； 骨架型：药物均匀溶解或分散在骨架材料中，由骨架材料控制药物释放。 （临床应用的
11、有：膜控型、复合膜型、粘胶分散型、微储库型和聚合物骨架型）,2. 经皮吸收过程、途径及影响因素 1）吸收过程：释放、穿透、吸收入血（3个过程） 2）途径：表皮（主要）和附属器（汗腺、毛囊、皮脂腺） 3）影响因素：处方（药物、基质、促进剂）和皮肤 药物：双亲型油溶性水溶性；分子量小大；分散状态（溶液混悬；微粉细粒） 基质：乳剂动物油脂羊毛脂植物油烃类；影响pH（分子型问题）；水合作用（有利）； 促（渗）进剂：DMSO及其衍生物；氮酮（Azone）类；醇类（低级）；表面活性剂（阳阴离子）；挥发油和尿素、氨基酸类衍生物等 皮肤：种族、个体、年龄、性别、部位、病理或破损等,3. 常用材料和制备方法 1
12、）控释膜材：均质膜（乙稀乙酸乙烯共聚物EVA）和微孔膜（聚丙烯） 2）骨架材料：PVA、醋酸纤维素等合成高分子材料 3）压敏胶（不干胶）：聚异丁烯、聚丙烯酸酯、聚硅氧烷（3类） 4）其它：背衬（复合铝箔）；保护膜（塑料膜或光滑纸） 5）制备方法：涂膜复合、充填热合和骨架粘合4. 质量评价 特征：重量和面积差异；含量均匀度（2mg/片）；释放度,第四节 靶向制剂,1. 基本概念和分类 1）TDDS或TDS定义：载体使药物选择性地浓集于病变部位（靶区） 理想：定位、浓集、控释、无毒可生物降解（4要素）2）分类： 按制剂：主动、被动和物理化学靶向 按靶区：靶组织和器官、细胞、细胞内3）重要基本概念
13、被动靶向制剂：微粒吞噬（生理特征） 主动靶向制剂：表面修饰（导弹定位） 物理化学靶向：磁性、热和pH敏感、栓塞性微球等,2. 脂质体、靶向微乳、微球和纳米粒 1）脂质体概念和特点 脂质体=类脂小球=液晶微囊：药物被包封于类脂质双分子层内微型泡囊（主要膜材：磷脂+胆固醇）重要理化性质：相变温度（胶晶液晶）和荷电性（影响：脂质体的包封率、稳定性、靶向性等）特点：靶向、缓释、组织相容和细胞亲和性、毒性、提高口服药稳定性等；给药途径：注射（iv、im、皮下）、口服、眼、肺、鼻和皮肤等,2）靶向乳剂（淋巴系统亲和性） O/W型iv浓集于肝、脾；W/O型（口服、im和皮下）淋巴器官和系统；W/O/W和O/
14、W/O型（口服或注射）淋巴（亲和性） 特点：AUC，抑制转移（肿瘤），淋巴靶向3）微球（和微粒）靶向、缓释 定义： 1250nm球体或类球体；粒状物（微粒）；一般采用生物降解材料（蛋白类、糖类和聚酯类） 分类：普通型、栓塞型和磁性4）纳米球（囊） 靶向、缓释、提高疗效、毒性 定义：101000nm（固态胶体粒子）,3. 主动、物理化学靶向制剂和前体靶向药物 1）主动靶向制剂：修饰载体结构（目的：避免吞噬、改变自然分布、与受体特异性结合） 长循环脂质体（PEG增加亲水性） 免疫脂质体（抗体或抗原技术，专一性） 糖（残）基修饰：半乳糖残基肝实质细胞；甘露糖残基K细胞；氨基甘露糖肺2）物理化学靶向制
15、剂：磁性、栓塞、pH和热敏感3）前体靶向药物：靶区前体药物降解、释放、起效 基本条件（4点）：转化酶仅在靶区或表现活性；与受体充分接近；足够量的酶；滞留足够时间 双重前体药物（前体再衍生化改善稳定性和转运）,第五节 生物药剂学,生物药剂学概念和生物膜结构1）生物药剂学定义：研究药物及其剂型体内过程（吸收、分布、代谢、排泄），阐明剂型、机体因素与药效（疗效、毒性和副作用）间关系。 是评价（制剂处方工艺、质量控制、合理用药）的手段 广义的剂型因素：药物理化特性；制剂和剂型的处方、工艺、操作和贮存条件；用药方法等。 生物因素：种族、性别、年龄、遗传、生理和病理等,2）生物膜结构：细胞膜和亚细胞膜的总
16、称双分子层组成：类脂质+蛋白质+少量多糖（半透膜特征、流动性、含水微孔）,2. 药物通过生物膜的转运机理决定于药物性质 1）被动（单纯）转运特征：高低浓度；不需载体；不耗能；无饱和现象和竞争抑制现象、无部位和结构特异性。（大多数药物） 途径：溶解和限制（微孔）扩散2）主动转运特征：与被动相反（B2和B12） 转运速度：符合米氏方程3）促进扩散（中介转运或易化扩散）特征：需载体、不耗能、高低浓度（速度快）。有饱和现象、有饱和现象和结构特异性要求、有竞争抑制性。如单糖和氨基酸等转运速度：符合米氏方程4）胞饮作用特征：部位特异性（蛋白质、多肽、重金属和脂溶性维生素）,3. 药物胃肠道吸收及其影响因素
17、,吸收：给药部位进入人体循环的过程（除iv）,影响吸收的因素（生理、剂型）： a. 生理因素：胃肠液的pH、酶、胆酸盐（促进、降低吸收和失效）；胃排空被动吸收、主动吸收；蠕动（一般有利于吸收）；循环（血流量吸收）；食物（较复杂）。b.剂型因素：药物解离度和脂溶性（pH分配假说）；溶出度或释放度（药物粒子大小、多晶型、溶剂化物和成盐）；胃肠道稳定性；剂型、给药途径等,4. 非胃肠道吸收,药物的分布、代谢于与排泄,分布：入血药物转运至各脏器组织的过程 表观分布容积：体内全部药物按血中同样浓度溶解时所需的体液总容积；血脑和胎盘屏障 代谢：药物在体内发生化学结构变化的过程（肝脏为主） 排泄：体内原型药或其代谢物排出体外的过程（肾胆汁，乳汁、唾液、呼气、汗腺等）。概念：肠肝循环,THANKS,
