1、,生物技术制药绪论,呼伦贝尔学院,Introduction of Microbiology,高明华,绪 论,各类生物药品,各类维生素,生物技术制药,第一章 绪论 第二章 基因工程制药 第三章 动物细胞工程制药 第四章 抗体制药 第五章 植物细胞工程制药 第六章 酶工程制药 第七章 发酵工程技术概论,第一章 绪论,第一节 生物技术的发展史 第二节 生物技术药物 第三节 生物技术制药,第一节 生物技术的发展史,一、生物技术的概念 二、生物技术发展简史,1、生物技术范畴,生物技术：生命科学为基础，利用生物体（或生物组织、细胞及其组分）的特性和功能，设计构建具有预期性状的新物种或新品系，并与工程相结合
2、，利用这样的新物种进行加工生产，为社会提供商品和服务的一个综合性的技术体系。 主要技术范畴有：基因工程、细胞工程、酶工程、发酵工程、生化工程以及后来衍生出来的第二代、第三代的蛋白质工程、抗体工程、糖链工程和海洋生物技术。,一、生物技术的概念,基因工程是生物技术的核心和关键，是主导技术； 细胞工程是生物技术的基础； 酶工程是生物技术的条件； 发酵工程是生物技术的获得最终产物的手段； 蛋白质工程又称第二代基因工程； 第三代生物技术海洋生物技术； 生化工程以及后来衍生出来的抗体工程、糖链工程等。,技术范畴之间的关系,分子生物学,微生物学,生物化学,遗传学,细胞生物学,化学工程,现代生 物技术,农业生
3、物技术,医药生物技术,生物技术疫苗,生物技术诊断,家畜生物技术,海洋生物技术,与生物技术制药相关的生物技术,2、生物技术应用范围,生物技术的成果广泛应用于农业、医药、食品、能源和环保等领域，其分支已在上表中提及。值得提出的是，生物技术在医药行业得到了巨大的发展，上20世纪80年代以来，欧、美、日在开发生物技术药物方面居世界领先地位，大部分都是重组蛋白质药物和重组DNA药物。,二、生物技术的发展简史,1、传统生物技术阶段 2、近代生物技术阶段 3、现代生物技术阶段,1、传统生物技术阶段,公元前几千年：以酿酒和制醋为特征的酿造技术；微生物到酶的认识； 19世纪30年代，陆续出现了许多产品的工业发酵
4、，开创了微生物的新世纪，生产的产品有：乳酸、酒精、丙酮、丁醇、柠檬酸、淀粉酶等。这些产品基本上属于微生物的初级代谢产物。,2、近代生物技术阶段,1928年，英国Fleming发现青霉菌的效能； 1940年，Florey及Chain等提取青霉素； 1941年，美英合作开发得到青霉素； 微生物发酵技术的发展与抗生素的发展息息相关，其促进了抗生素工业的发展，可以说其为近代生物技术的基础技术。,产品类型多：不但有生物体的初级代谢产物（氨基酸、有机酸、酶制剂、多糖等），还有次级代谢产物（抗生素等）、生物转化（甾体化合物等的转化）、酶反应（如6-氨基青霉烷酸的酰化反应）等产品。 生产技术要求高：主要表现在
5、发酵过程中，要求在纯种或无杂菌条件下进行运转； 生产设备规模巨大：技术最高、规模最大的单细胞蛋白工厂的气升式发酵罐的容积已超过2000M3。 技术发展速度快：最突出的例子是青霉素发酵菌种的发酵。,近代生物技术时期的特点有,3、现代生物技术,现代生物技术的标志性工作是1953年Watson和Crick共同提出的生命基本物质DNA的双螺旋结构模型。 1974年，Boyer和Cohen建立了基因重组技术； 1975年，Milstein和Kohler发明了杂交瘤技术； 书中表1-1给出了1953年以来现代生物技术的主要发现和进展。,现代生物技术的主要内容,重组DNA技术及其它转基因技术； 细胞和原生质
6、体融合技术； 酶或细胞的固定化技术； 植物脱毒和快速繁殖技术； 动植物细胞的大量培养技术； 动物胚胎工程技术； 现代微生物发酵技术； 现代生物反应工程和分离技术； 蛋白质工程是基因工程的发展，它将分子生物学、结构生物学； 海洋生物技术，等等。,现代生物技术的发展趋势,基因操作技术日新月异，不断完善； 新技术、新方法一经产生便迅速通过商业渠道出售专项技术，并在市场上加以应用； 基因工程药物和疫苗的研究和开发突飞猛进； 新的生物治疗制剂的产业化前景十分光明； 转基因植物和动物取得重大突破；,现代生物技术在农业上的广泛应用； 简明生物体基因组与编码蛋白的结构和功能、蛋白质组学； 基因治疗取得重大进展
7、； 蛋白质工程是基因工程的发展，它将分子生物学、结构生物学、计算机技术结合起来，形成了一门高度综合的学科； 信息技术的飞跃发展渗透到生命科学领域中，形成引人注目、用途分广泛的生物信息学。,现代生物技术的发展趋势,一、生物技术药物的分类 二、生物技术药物的特性,第二节 生物技术药物,生物技术制药：采用现代生物技术人为地创造一些条件，借助某些微生物、植物或动物来生产所需要的医药品。 生物技术药物：一般说来，采用DNA重组技术或其它生物新技术研制的蛋白质或核酸类药物。 生物药物：是指生物技术药物与天然生化药物、微生物药物、海洋药物和生物制品。,一、生物技术药物的分类,1、应用重组DNA技术（包括基因
8、工程技术、蛋白质工程技术）制造的基因重组多肽、蛋白质类治疗剂； 2、基因药物，基因治疗剂、基因疫苗、反义药物和核酸酶等； 3、来自微生物、植物或动物的天然生物药物 。 4、合成与部分合成的生物药物。,生物技术药物的分类,四大类型现代生物药物,1、治疗药物； 2、预防药物； 3、诊断药物 。,生物技术药物的分类,生物药物在医学领域中的分类,生物技术药物与其它药物之间的区别，主要由生物技术药物的以下特点所决定的： 1、分子结构复杂：生物药物是应用基因修饰的生物体产生的蛋白或多肽类的产物，或是依据靶基因化学合成互补的寡核苷酸，所获产品往往分子质量较大，并具有复杂的分子结构。 2、具有种属特异性：许多
9、生物技术药物的药理学活性与动物种属及组织特异性有关，主要是药物自身，以及药物作用受体和代谢酶的基因序列存在着动物种属的差异。,一、生物技术药物的特性,3、治疗针对性强、疗效高：生物技术药物是天然存在的蛋白质或多肽，量微而活性强，用量极少就会产生显著的效应，相对来说它的副作用较小，毒性较低，安全性高。 4、稳定性差：生物技术活性蛋白质或多肽药物较不稳定，易变性，易失活，也易为微生物污染、酶解破坏。 5、基因稳定性：生物技术来源药物的基因稳定性，生产菌种及细胞系的稳定性和生产条件的稳定性非常重要，它们的变异将导致生物活性的变化或产生意外的或不希望的一些生物活性。,6、免疫原性：许多来源于人的生物技
10、术药物，在动物中有免疫原性，所以在动物中重复给予这类药品将产生抗体，有些人源性蛋白在人中也能产生血清抗体，主要可能是重组药物蛋白质在结构及构型上与人体天然蛋白质有所不同所致。 7、体内的半衰期短：生物技术来源药物，很多在体内的半衰期短，迅速降解，并在体内降解的部位广泛。,8、受体效应：许多生物技术药物是通过与特异性受体结合，信号传导机制而发挥药理作用，且受体分布具有动物种属特异性和组织特异性，因此药物在体内分布有组织特异性和药效反应快的特点。 9、多效性和网络性效应：许多生物技术药物可以用于多种组织或细胞，且在人体内相互诱生、相互调节，彼此协同或拮抗，形成网络性效应，因而可具有多种功能，发挥多
11、种药理作用。 10、检验的特殊性：生产系统复杂性，致使它们的同源性，批次间一致性及安全性的变化大于化学产品。所以对生产过程的检测、GMP步骤的要求和质控的要求就更为重要和严格。,一、生物技术制药的特征 二、生物技术在制药中的应用 三、我国生物技术制药现状和发展前景,第三节 生物技术制药,1、高技术 高知识层次的人才 高新的技术手段 2、高投入 研发费用高，13（6）亿美元/新品； 厂房建造和设备仪器的高投入；,一、生物技术制药的特征,3、长周期 从研发到上市经过多个环节：试验室研究、中试生产、临床试验（I、II、III期）、规模化生产、市场商品化及监督；图1-1 平均810年； 4、高风险 耗
12、资巨大的系统工程； 部分药物的“两重性”；,生物技术制药的特征,4、高风险 成功率低、研发时间长、投资高； 市场竞争剧烈：抢注新药证书、抢占市场占有率 5、高收益 23年收回成本； 回报率高：10倍以上； 市场前景广阔诱人：,生物技术制药的特征,二、生物技术在制药中的应用,防治人类重大疾病及疑难病 （一）基因工程制药 生物制药的发展方向： 基因工程制药的两个途径： 1）基因表达生产药物； 2）利用基因工程技术改造传统的制药工业；,基因工程制药的主要内容,1、基因工程药物品种的开发（表1-2）,天然细胞,分离工程,天然细胞,基因工程 蛋白质工程 途径工程,工程细胞,发酵工程 细胞工程,酶工程,酶
13、,生物活性物质,分 离 工 程,2、基因工程疫苗 乙肝疫苗（HbsAg）、甲肝疫苗、流感疫苗等； 特点：安全、有效； 3、基因工程抗体 基因工程抗体的人源化； 疾病的诊断与治疗应用前景广阔；,4、基因诊断与治疗 人类多种疾病都与基因有关； 基因诊断：疾病诊断的分子生物学方法； 基因治疗：遗传性疾病、肿瘤性疾病、多基因遗传性疾病、基因疫苗。 5、应用基因工程技术建立新药的筛选模型 通过基因工程合成靶酶的受体。,6、应用基因工程技术改良菌种，产生新的微生物药物 构建基因工程菌合成新杂合抗生素； 7、基因工程技术在改进药物生产工艺中的应用 增加菌种关键酶基因的拷贝和转录水平； 8、利用转基因动、植物
14、生产蛋白质类药物 转基因烟草、转基因羊的奶、转基因香蕉等；,（二）细胞工程制药 1、单克隆抗体技术； 2、动物细胞培养； 3、植物细胞培养生产次级代谢产物； （三）酶工程制药 生物催化与生物合成 （四）发酵工程（微生物工程）制药,三、我国生物技术制药现状和发展前景,（一）我国医药生物技术存在的问题与对策 1、存在的问题 技术相对落后、创新能力不足、投入不足、基础设施不足、计划不协调、法律法规不健全等； 2、对策 实施人才、专利、标准“三大战略”,三、我国生物技术制药现状和发展前景,（二）我国医药生物技术发展前景 1、生物技术药物 2、基因组研究人类基因组计划（HGP）3、疾病相关基因研究II型糖尿病基因等,小 结,清 明 上 河 图,
