1、规范抗菌药临床应用的指南 上海市颁布抗菌药物临床应用指导原则实施细则张永信华山医院传染病科抗生素研究所 上海 200040为了推动合理使用抗菌药，规范医疗机构和医务人员用药，2004 年 8 月卫生部、国家中医药管理局和总后卫生部联合颁布了抗菌药物临床应用指导原则(以下简称指导原则) ，要求各级各类医疗机构和医务人员认真学习，贯彻执行，同时责成各级医疗机构结合实际情况制定“抗菌药物临床应用实施细则” 。直至 2007 年 1 月，上海市卫生局公布了“上海市抗菌药物临床应用指导原则实施细则（试行） ”(以下简称 实施细则) ，并从 3 月起正式实施。 指导原则和实施细则都是临床应用抗菌药的规范性
2、文件，各医疗机构和医务人员都应高度重视切实执行。1 实施细则的特点1.1 基本内涵与指导原则相符 指导原则包括四部分。前二部分为主体，第一部分从抗菌药物治疗性应用、预防性应用和在特殊病理、生理状况患者中应用三方面规定其基本原则，临床各科医师，药师等专业人员应予掌握; 第二部分为“抗菌药物临床应用的管理” ，就抗菌药物实行分级管理，加强病原微生物检测及加强合理用药管理与督查提出具体要求。后二部分“各类抗菌药物的适应证和注意事项”及“各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗”实际上属附件，其内容大多可在经典专业参考书上查得到。市卫生局出台的实施细则从上海的实际情况出发，将卫生部指导原则的基本内容重新组合
3、成“抗菌药物临床应用细则”和“抗菌药物临床应用管理”两部分。前一部分包括指导原则的第一部分“抗菌药物临床应用的基本原则”和第三部分“各类抗菌药物的适应证和注意事项” 。后一部分将指导原则的第二部分“抗菌药物临床应用的管理”更加具体化。至于指导原则的第四部分“各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗”被省略，没有列入。1.2 规范更具体、细致 针对临床上滥用抗菌药物的主要问题，着重在预防用药上规定得更加具体。例如“内科、儿科领域抗菌药的预防应用”一项中， 实施细则除了重复指导原则规定的 3 条适应证外，还特意列表阐明 “抗感染药在预防某些细菌和病毒感染时的应用” ，其中有预防用药指征的包括风湿热复发、
4、流行性脑脊髓膜炎、结核病、新生儿淋菌性或衣原体眼炎、流感嗜血杆菌脑膜炎等十余类对象，对其用药品种、剂量，用法和疗程均作详细说明，使临床实施有据可依。同样， 实施细则按指导原则就不同种类的外科手术列表规定是否需预防用药，具体用药品种，用药方案与疗程，从而形成统一的外科预防用药规范。1.3. 抗菌药物分级管理办法具体 指导原则明确提出各级医疗机构抗菌药物分级管理的原则，但没有限定如何进行分级。而实施细则根据抗菌药物的作用特点、疗效和安全性以及上海的社会经济状况、药品价格等因素，将百余种药物具体分为“非限制使用类” 、“限制使用类”和“特殊使用类” ，且不同级、不同种类的医院所包含的品种有所差别，促
5、进全面、合理地推行分级管理。三级和二级医疗机构列入分级管理的抗菌药物及剂型共 124 种。属“非限制使用类”的有35 种，均为长期临床应用证实的安全、有效、价格相对较低的品种，各级临床医师可根据患者的诊断和病情选用。大至包括青霉素、耐酶青霉素中注射用的苯唑西林和氯唑西林，氨基青霉素中的口服阿莫西林和注射用的氨苄西林，广谱青霉素哌拉西林，第一代、第二代头孢菌素，红霉素及 80 年代的大环内酯类，林可霉素类，注射用磷霉素，复方磺胺、呋喃类、甲硝唑、黄连素和制霉菌素。这些品种加上“限制使用类”的 5 种口服制剂（庆大霉素、吡哌酸、诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星）也按“非限制使用类”管理，故基本上能满足
6、大多数门急诊和部分住院 患者治疗的需要。属“限制使用类”的 74 种，鉴于抗菌特点、安全性和对细菌耐药性的影响，价格相对略高，需对其临床适应证或适用人群加以限制，故临床医师在患者病情需要应用时，应受到主治医师以上专业技术职务任职资格的人员的监督检查，留下相关医疗文书记录和签名。该类大致包括广谱青霉素中的美洛西林和阿洛西林，第三代、第四代头孢菌素，内酰胺酶抑制剂复合剂，头霉素类中的头孢西丁和头孢美唑，氨基糖苷类、口服四环素类、氯霉素、新型大环内酯类、喹诺酮类主要品种，替硝唑和奥硝唑，抗结核药和大多数抗真菌药，更能满足包括大多数较重感染患者和部分耐药菌感染患者的需要。其中 头孢地嗪，大多数口服第三
7、代头孢菌素，头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦，奈替米星和异帕米星，奥硝唑，除氟康唑以外的抗深部真菌药共 15 个品种在二级医院按“特殊使用类”管理。属“ 特殊使用类”有 15 个品种，某些用以治疗高度耐药菌感染，一旦细菌对其出现耐药，后果严重;某些为新上市品种，对其疗效或安全性的临床资料尚不多，或并不优于现用品种;不少品种价格相对较高，因此患者病情需要应用时，应经感染专科医师或有关专家会诊同意，经具有高级专业职务任职资格医师签名并应有相关医疗文书记录方可选用。包括碳青霉烯类，头孢米诺、拉氧头孢、依替米星，多粘菌素，万古霉素与去甲万古霉素，替考拉宁、夫西地酸、伊曲康唑针剂，伏立康唑和卡泊芳净
8、等。对于一级医疗机构，92 种抗菌药品也分成三类管理。 “非限制使用类 ”34 种，基本上与三级、二级医院相似，但多了青霉素 V、苄星青霉素、林可霉素口服剂、磺胺嘧啶口服剂，联磺甲氧苄胺口服剂等 5 种，少了苯唑西林、氯唑西林、哌拉西林，头孢丙烯、磷霉素钠针剂和制霉菌素口服剂等 6 个品种。 “限制使用类” （43 种）和“特殊使用类” （15 种）共58 种，与三级、二级医疗机构的“限制使用类”相比， 删除了其中抗菌特性类似，主要针对耐药明显的病原、毒副作用较明显、基层较少应用或价格较贵的品种，包括：广谱青霉素中的阿洛西林，第三代头孢中的头孢唑肟与头孢地嗪，大多数口服第三代头孢，第四代头孢菌
9、素，大多数 内酰胺酶抑制剂复合剂（阿莫西林/克拉维酸针、阿莫西林/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸、哌拉西林/ 他唑巴坦、头孢哌酮/ 舒巴坦） 、氨基糖苷类中的奈替米星与异帕米星，氯霉素，替哨唑与奥硝唑，部分抗深部真菌药（两性霉素 B 与氟胞嘧啶）及特比奈芬共 23 种,但增加了小诺米星、吉他霉素 2 个品种，以及三级二级医院中属“非限制使用类”的苯唑西林、氯唑西林、哌拉西林、头孢丙烯和磷霉素钠针剂。所有的品种已能满足基层医院日常医疗的需求，且大多属安全、有效、价格较低的品种。所有的常规抗结核药在二、三级医院的呼吸内科，按“限制使用类”管理，但对非呼吸内科则按“特殊使用类”管理，在所有二、三级医院的
10、结核病科或二、三级结核病专业防治机构却按“非限制使用类”管理。1.4. 强调抗菌药的管理建章、责任追究 实施细则从上海实际出发，强调药事管理措施具体到位。包括医院必须设立“抗菌药物临床应用管理小组” ，并规定人员组成、职责、任务; 每一剂型只能选定 12 家生产企业的产品，定期公布抗菌药使用情况，实行动态监测，超常预警;每年至少进行合理用药培训 2 次，并作检查、考评和处理 ,切实纳入医疗质量与综合目标管理考核体系。2.执行实施细则必不可缺的措施 抗菌药物作为最常用、最普遍应用的药物，虽然长期推荐合理应用，但收效甚微。笔者分析最主要的原因不外乎二条，一是我国医学教育“重诊断轻治疗” ，多年来医
11、药院校的学生在校均未经正规的药物治疗学培训。以致造成几代人先天缺陷;二是对临床合理用药缺乏严格的药事管理。这次贯彻指导原则与实施细则恰恰为纠正滥用抗菌药创造了良好的条件，我们应以此为抓手规范医务人员用药。2.1. 切实发挥药事管理委员会和抗菌药物临床应用管理小组的作用 实践证明，缺乏强有力的行政管理措施不可能有效推行合理用药。因此，各级医疗机构首先把管理队伍建立起来，将分管领导、责任部门、相关专家与医药卫生技术骨干整合一块，结合实际建章立制，统一规划、分工负责，只要持之以恒，一定能看出成效。2.2. 分类、分批对医药人员进行培训 应由分管领导、临床专家和临床药学专家亲自授课，宣讲二个文件的精神
12、与具体规范，使每一个相关员工知晓。培训的重点在于合理用药重要性、抗菌药物应用的基本原则和相关规章制度。内容包括：严格治疗性与预防性用药的适应证;如何尽早确定致病原针对性选择有效、安全、适当、经济的抗菌药;如何科学地给药（途径、剂量、次数、疗程、联合用药）;特殊生理、病理状况下，患者的用药;分级管理内容及管理、督查、奖罚、考评等规章制度。对于抗菌药物使用量大的临床科室与药剂科人员、医药院校实习学生应列为继续教育的必修课系统培训。某些细节需具体讨论，统一看法落实措施，做到管理“细而不死” 。例如单纯病毒感染者不用抗菌药物时，或免疫缺陷者发热可能为细菌、真菌感染需用抗菌药物、抗真菌药物时，都应向病家
13、解释说明，作相关化验与辅助检查，并在病史上留下具体诊断记录和暂不用药或考虑用药的依据。2.3. 完善标准的病原微生物实验室，充实力量，实行质控 完善与临床密切联系的病原微生物实验室是保证病原菌培养、鉴定、药敏试验质量的基础，也是确保临床合理应用抗菌药物，提高治疗诊断水平的必备条件。不少医疗机构的微生物实验室还没有达到标准，缺乏严格的质控，对于分枝杆菌、支原体、衣原体、真菌、厌氧菌的病原诊断存在更大的缺陷，应给予足够的重视，化费必要的人力、物力、财力投入。2.4. 促进临床药学、临床微生物专业人员到临床一线 发挥专业特长，协助临床医师合理用药。2.5. 对病家做好耐心细致的宣教 没有病员及家属的
14、理解与配合，合理应用抗菌药是句空话。针对“抗菌药是退烧药” 、 “抗菌药能防所有感染” 、 “新药、贵药总比老药好” 、 “用多个抗菌药总比用一个药保险” 、 “用抗菌药就得静滴”等误区，医药工作者要借助公众媒介，宣传科普知识，促进市民科学质养的提高。应利用医院科普宣传阵地和从医过程，尽可能做好病家的宣传解释工作。3合理用药的基本原则3.1严格治疗性与预防性用药的适应证 指导原则所强调的基本原则中，首先围绕应用抗菌药有无指征。对于治疗性用药， 指导原则强调：“诊断为细菌性感染者”或“由真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等病原微生物所致的感染”方为应用
15、抗菌药的指征。而“诊断不能成立者，以及病毒性感染者” ，均无指征。这对临床提出了明确的用药要求。为此，临床医师必须提高确诊细菌及其他致病微生物所致感染的能力，并能依据患者的临床表现、有关化验等辅助检查结果及流行病学资料排除病毒性感染可能。对于预防性应用的指征以及用药方案，在指导原则中规定得更为具体。将内科、儿科领域“预防一种或两种特定病原菌入侵体内引起感染” 、 “预防在一段时间内发生的感染”和“原发疾病可以治愈或缓解者”预防用药可能有效等三种情况可列为指征。例如在流脑流行期，应用有效抗菌药物预防脑膜炎球菌所致的流脑；预防用药防止 A 组溶血性链球菌感染所致的风湿热复发，大肠杆菌与肠球菌所致的
16、孕妇菌尿症等。 指导原则同时指出一系列不宜常规预防应用抗菌药物的情况，包括病毒性感染、昏迷、休克等。对外科预防用药的要求很明确，即“预防手术切口感染，以及清洁污染或污染手术后手术部位感染及术后可能发生的全身性感染” 。因此清洁手术因“手术野无污染，通常不需预防用抗菌药物”，仅对某些特定情况才考虑预防用药，包括手术范围大、时间长、污染机会多；重要脏器手术或异物植入术；高龄或免疫缺陷者等高危人群施行手术。3.2尽早确定致病原针对性选择抗菌药 指导原则强调“尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物” ，这是合理用药的关键所在，故要求“有条件的医疗机构，住院病人必须在开始抗菌治
17、疗前，先留取相应标本，立即送细菌培养，以尽早明确病原菌和药敏结果” 。目前虽然不少医院已广泛开展细菌培养，但标本留取不规范，培养技术不严格，培养及药敏结果尚未结合患者临床表现予以科学评价。规范收集相应标本作病原培养、鉴定及药敏测定是明确致病原最基本的途径。根据标本阳性结果可选择针对性强、抗菌作用优的抗菌药，以获满意疗效（表 1） 。涂片、染色检查常在即时获得有价值的病原诊断结果。病原培养结果可靠，但需花费时间，常在数天后才能获得病原诊断结果，然后再调整用药方案。病原体培养阳性并非就是感染，或一定是该病原菌感染。需依据感染部位、病人临床表现的特点以及病人不同病理、生理特点来综合分析。尤其是要对细
18、菌培养阳性的结果仔细分析，不能简单地按其药敏测定结果随便用药。细菌反复培养为同一种病原体，病人又有感染的表现，可诊断为致病病原菌；而如果病人无感染表现，虽细菌培养阳性，或重复培养结果反复变化，则可能为污染菌或正常菌群。如果标本来自密闭腔，如：血液、脑脊液、浆膜腔液检出细菌，排除操作污染可能，即可诊断为致病病原菌，而本来即有正常菌群寄植的部位标本培养阳性，就要辨别是正常菌群，还是引起感染的病原菌。依据感染部位和病人临床表现的特点，正确判断致病菌性质，这也是确定致病原的重要途径，有助于尽早选用有效的用药方案，对于危重感染患者尤为重要。临床医生应重视不断提高判断病原的本领，例如严重细菌感染患者出现迁
19、移性脓肿，多考虑由金葡菌、消化链球菌、类杆菌等引起，因为金葡菌产生的透明质酸，消化链球菌与类杆菌产生的肝素酶有助于细菌扩散入血；如感染部位有气体产生，组织缺血坏死，脓液恶臭常示由厌氧菌所致；脓液呈带荧光的黄绿色示绿脓杆菌感染；感染组织坏死、周缘呈黑色提示为产黑类杆菌感染；慢性窦道、脓液似豆渣常为结核性病变；厌氧菌感染伴溶血性黄疸要考虑为产气荚膜杆菌所产生的 毒素所致。这些判断病原的经验，需在实践中不断积累。在未获得病原培养结果前，或培养阴性时或病情危重时，应参考经典权威著作介绍的经验疗法，根据感染部位、患者的病史与临床特点，结合本地区病原流行病学资料与耐药状况，针对最可能的致病原，决定首选药、
20、可选药，这乃是针对致病原合理应用抗菌药最实用的途径（表 2） 。在指导原则的第四部分“各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗”一章作了部分描述，例如社区获得性肺炎、细菌性脑膜炎，对临床应用具很高的实用价值。3.3根据抗菌药的特性选择最佳方案 指导原则指出“按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药” 。作者体会即选用针对致病菌具强大抗菌活性、在感染部位的药物浓度高，对患者又是安全的品种，就能获满意疗效。那么各种抗菌药最突出的特性如何确定呢？一般从以下三方面分析，归纳出其他品种难以与之相比的、临床实用价值大的特性，临床上选用时即可发挥其最突出的特性。3.3.1独特的抗菌特点。可从药物的抗菌谱确定
21、各品种独特的抗菌特点。例如，万古霉素与去甲万古霉素对各种革兰阳性菌，特别是耐甲氧西林金葡菌（MRSA） 、耐甲氧西林表葡菌（MRSE ）和肠球菌具强大的抗菌活性，作用优于其他所有品种。国内至今未出现耐万古霉素或耐去甲万古霉素的 MRSA 和 MRSE，故临床上治疗严重的葡萄球菌或肠球菌感染，包括 MRSA、MRSE 所致的各种感染，万古霉素与去甲万古霉素理所当然列为首选药。又如，第三代头孢菌素中，头孢他啶对绿脓杆菌的作用最强，其次为头孢哌酮；氨基糖苷类中以妥布霉素对绿脓杆菌的作用突出，其次为庆大霉素。因此，通常将头孢他啶或/和妥布霉素作为绿脓杆菌严重感染的首选方案；而对耐头孢他定、耐庆大霉素的
22、绿脓杆菌感染，又得分别选用亚胺培南、美罗培南等碳青霉烯类和异帕米星、阿米卡星等耐氨基糖苷钝化酶的品种。必须强调的是，单纯从药物的抗菌谱有时并不能发现独特的抗菌特点，而应从作用类似的药物比较中予以明确。如亚胺培南、美罗培南等碳青霉烯类虽然抗菌谱极广，对需氧菌与厌氧菌、革兰阳性菌与阴性菌均具强大抗菌作用，单从抗菌谱而言，该组药物用于病原菌不明的感染，确实通常能奏效，但极容易造成指征难以严格控制。因为第三、四代头孢菌素、氟喹诺酮类、-内酰胺酶抑制剂复合制剂、头霉素类、氧头孢烯类具有类似抗菌谱，完全可作为选用药；某些老品种的联合用药方案如哌拉西林加庆大霉素或阿米卡星也能显示一定的疗效，而碳青酶烯类用于
23、“病原菌不明的感染”易造成滥用，加速细菌耐药性的产生。深入分析可见碳青霉烯类的独特之处应定位于对各种纯化酶包括超广谱 -内酰胺酶非常稳定，优于现有的其他品种，故其适应证主要用于革兰阴性产酶菌、多重耐药菌为主的严重感染、混合感染、院内感染和免疫缺陷者感染，应将这一最重要的特点用于临床。3.3 2在感染部位药物浓度高且维持一定时间。抗菌药的吸收、分布、代谢、排泄等药动学特点直接影响药物在感染部位的浓度高低和决定抗菌杀菌的持续时间。 大多数抗菌药在血供丰富的组织及尿、浆膜腔中的浓度可达有效水平，故这些部位的细菌感染易于控制。但在血供差的组织或有生理屏障的部位，药物浓度较低，如骨、脑脊液、前列腺等。临
24、床医生应熟悉哪些抗菌药可达有效水平，在选药时必须考虑。例如：克林霉素、林可霉素、磷霉素、环丙沙星、依诺沙星等在骨组织中浓度较高，超过常见致病菌的抑菌浓度；氯霉素、磺胺药（SD、SMZ、TMP） 、甲硝唑、培氟沙星、氧氟沙星、拉氧头孢、氟康唑、氟胞嘧啶、异烟肼、利褔平等很容易透过血脑屏障，多数青霉素类及头孢菌素类药物、美罗培南、环丙沙星、氨曲南、万古霉素类、阿米卡星等也较易透过血脑屏障；而氟喹诺酮类、红霉素、SMZ、TMP、四环素等药物在前列腺组织中的浓度较高。3.3 3对患者安全。特别对小儿、老人、孕妇、授乳妇、肝功能或肾功能不全者更应考虑药物的安全性。例如治疗多重耐药的革兰阴性杆菌败血症，可
25、选用亚胺培南等碳青霉烯类抗菌素。但患者若是老年人、肾功能不全者或有中枢神经系统疾患史者，则应选用该组药物中引起抽筋等中枢神经系统不良反应发生率显著为低的品种如美罗培南，而不宜选用亚胺培南。3 4科学地给药（途径、剂量、次数、疗程、联合用药）“根据病原菌、感染部位、感染严重程度和患者的生理、病理情况制订抗菌药物治疗方案”包括：给药途径：轻症感染可口服，能口服的不必注射给药。重症感染及全身性感染先予静脉给药，病情好转后及时改为口服，应纠正“凡抗菌药都静滴”的错误观点。剂量：重症感染和药物不易达到的部位的感染，其剂量宜大，采用治疗剂量高限;而治疗单纯性下尿路感染可用较小剂量，即治疗剂量低限。次数：青
26、霉素类、头孢菌素类等 内酰胺类、红霉素、克林霉素等“时间依赖性”抗菌药应一日多次给药;而氟喹诺酮类、氨基糖苷类等“浓度依赖性”抗菌药可一日给药一次，除非严重感染时可一日多次给药。疗程：疗程决取于感染的种类，可依据指导原则第四部分“各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗”的规定。联合用药必须严格掌握适应证：即病原菌不明的严重感染，包括免疫缺陷者严重感染;单一抗菌药不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染;单一抗菌药不能控制的重症感染如败血症、感染性心内膜炎;病原菌易产生耐药的长程治疗如结核病、深部真菌感染;及借助其协同作用的联合用药以提高疗效或减少剂量降低毒副反应。应纠正“一律联合用药治疗感染”的错误倾向。
27、根据作用机理，抗菌药可分为四类：繁殖期杀菌剂如 内酰胺类、万古霉素与去甲万古霉素、磷霉素等。静止期杀菌剂如氨基糖苷类、多粘菌素等。快效抑菌剂如四环素类、大环内酯类、氯霉素类与林可霉素类。慢效抑菌剂如磺胺药、环丝氨酸等。第一、二类联合常可获协同作用，原因为第一类药物破坏了细菌的细胞壁，利于第二类联合药物进入胞内作用于靶位。第一类与第三类联合有发生拮抗的可能，因后者迅速抑制细菌生长使之处于静止状态，从而减弱前者的杀菌作用。临床上必须合用时，可间隔给药，使二组药物的峰浓度先后出现以减少拮抗的可能。第三、四类合用常获相加，第二、三类合用常呈相加或协同作用。临床上联合用药可获良效的方案有：金葡菌严重感染
28、的联合用药常选用头孢唑啉或氯唑西林加万古霉素或利福平，利福平加万古霉素。MRSA 严重感染的用药方案中需含万古霉素。肠球菌严重感染可选氨苄西林、青霉素或万古霉素加链霉素或庆大霉素。草绿色链球菌性心内膜炎选用青霉素加链霉素或庆大霉素。革兰阴性杆菌严重感染选用哌拉西林或第二、三代头孢菌素加氨基糖苷类，或选用 内酰胺类与酶抑制剂联合。结核病选用异烟肼、链霉素与利福平联合，或异菸肼、利福平与吡嗪酰胺联合。深部真菌严重感染可选用两性霉素 B 加氟胞嘧啶。值得强调的是，多数细菌感染只需用一种有效的抗菌药，联合用药仅在上述适应证时才采用，且大多都以二联足以控制感染。三联、四联除结核病或其它特殊情况时，一般不
29、轻易应用。3.5特殊情况下的抗菌药物应用抗菌药物在特殊生理与病理情况下的体内过程与一般正常生理条件下不同，因此其用药剂量与给药方案必须调整。否则，不仅影响疗效，而且会增加药物毒性反应。 指导原则中作了具体阐述。3.5.1 肾功能减退时抗菌药物的应用某些药理特点突出的抗菌药却具有一定的肾毒性；凡是肾功能减退者易于感染；大多数的抗菌药主要经肾排泄，这些都显示肾功能减退者的抗菌药物如何合理应用十分重要。合理用药的原则：根据患者肾功能损害程度、药物的肾毒性、主要排泄途径、感染严重程度、药敏结果、是否血透或腹透等因素综合决定抗菌药的品种与剂量；避免使用肾毒性药物，必须使用时应严格调整剂量；采用延长间期法
30、调整剂量时，血药浓度波动大，可能影响疗效；减量法或减量与延长间期结合较妥当；实行血药浓度监测个体化给药是应用毒性明显的药物的安全有效方法。药物选择根据致病菌的种类，尽量选择表 3 中前二组药物。第一组药物大多对肾脏无明显毒性；且主要经肝胆系统排泄，或在体内代谢，或经肾与肝脏双途径排泄。在患者肾功能轻度损害时，可仍给常规剂量；当属中度以上损害时剂量略减少或延长间期。第二组药物大多无明显肾毒性或具轻度肾毒性，主要经肾排泄。根据肾功能损害程度适当调整剂量。第三组药物都具明显的肾毒性，且主要经肾脏排泄，故选用须慎重。当适应证明确必须选用时，应按肾功能损害程度严格调整剂量，有条件的可作血药浓度监测，实行
31、个体化给药。第四组药物具不同类型的明显毒性反应，肾功能不全者不宜应用。剂量调整 通常以减量法、延长间期法和二者结合三种方式调整给药方案。减量法即将每次剂量减少，而用药间期不变，该法的血药浓度波动幅度较小。延长间期法每次给药剂量不变，但间期延长，血药浓度波动大，可能影响疗效。二种方法结合的给药方案较合理。（1 ）简易法：按肾功能试验结果估计肾功能损害程度调整剂量（表 4） 。其中内生肌酐清除率反映肾功能最具参考价值，血肌酐其次，血尿素氮影响因素较多。肾功能轻度、中度和重度损害时，其抗菌药每日剂量分别减低至正常剂量的2/3 1/2，1/21/5，1/5 1/10。（2 ）根据内生肌酐清除率调整用药
32、方案：可按表 3 给药，该法较准确。内生肌酐清除率测定较繁琐，如未获数据，可以公式粗略估算。表 4. 肾功能损害程度估算肾功能试验 正常值 肾功能损害轻度 中度 重度内生肌酐清除率（ml/min） 90120 5090 1050 442 (5)血尿素氮mol/L(mg/dl) 3.215.35(915) 7.14 12.5(2035) 12.521.4(3560) 21.4 (60)内生肌酐清除率(男) （140年龄）（标准体重 kg）72血肌酐值 mg/dl(女)内生肌酐清除率( 男)0.85标准体重(男) 50 2.3（实际身高英寸数50）标准体重(女)=45.52.3 （实际身高英寸数5
33、0）（3 ）其它：可按药物说明书上介绍的各种图、表、公式调整用药剂量与给药间期。（4 ）个体化给药：应用氨基糖苷类、万古霉素、两性霉素 B 等药物时，有条件的应进行血药浓度监测，使峰浓度与谷浓度控制在有效而安全的范围：庆大霉素、妥布霉素和奈替米星分别为 58mg/L 和 0.51.5mg/L；阿米卡星和卡那霉素分别为 2025mg/L 和1 4mg/L；链霉素分别为 20mg/L 和10% ） ，以消化道和神经系统反应为主；洛美沙星与司帕沙星的光敏皮炎较突出；这些都限制了临床应用。加替沙星（gatifloxacin） 、莫昔沙星（ moxifloxacin）对革兰阳性菌和胞内病原的作用较环丙沙
34、星为强，某些不良反应较突出，应予注意。氟喹诺酮类抗菌药应用以来，大肠杆菌、葡萄球菌等细菌已产生耐药性，且耐药率明显增高，因此应注意掌握其适应证，主要用于以下革兰阴性杆菌和细胞内感染：呼吸系感染，革兰阴性菌支气管及肺部感染；生殖系感染，包括单纯性、复杂性尿感、细菌性前列腺炎、淋病等；肠道感染，包括菌痢、旅游者腹泻、中性粒细胞减少者胃肠炎等；耐氯霉素伤寒及其它沙门菌属感染；革兰阴性杆菌骨髓炎、关节炎；革兰阴性杆菌所致皮肤软组织、五官与伤口感染；若 MRSA 仍对其敏感可联合用药用于不能耐受万古霉素的耐甲氧西林金葡菌感染；沙眼衣原体、支原体等所致的呼吸道、泌尿生殖系等胞内感染、耐药结核杆菌和其它分支
35、杆菌、麻风杆菌所致感染。4.5。大环内酯类麦迪霉素、螺旋霉素与乙酰螺旋霉素、交沙霉素等相继用于临床，其抗菌作用都未超过红霉素，但胃肠反应减轻，肝毒性甚微，某些品种对厌氧菌作用稍优。阿齐霉素（azithromycin）与克拉霉素（clarithromycin）对革兰阳性菌、某些革兰阴性菌如流感杆菌、卡他莫拉菌、淋球菌等的作用增强，多优于红霉素；对厌氧球菌、脆弱类杆菌等以及支原体、衣原体、包柔螺旋体等细胞内病原的作用也优于红霉素；口服吸收好，组织内浓度多明显高于血药浓度；消除半减期较长，每日服药次数少；不良反应包括肝毒性低于红霉素。主要用于院外获得性呼吸道感染、淋病、非淋球菌泌尿生殖系感染与敏感菌
36、所致皮肤软组织感染。其中克拉霉素的抗菌作用更为突出。罗红霉素(roxithromycin)的抗菌作用与红霉素相仿或稍差，但对支原体、衣原体的作用良好；其血药浓度可高达 10mg/L，组织内浓度高；消除半减期长；不良反应低，与上述品种相仿。4.6 多肽类去甲万古霉素为国内首创的多肽类抗生素，与万古霉素的化学结构相似，二药的抗菌谱、药理毒性特点相同。对各种革兰阳性菌特别是耐甲氧西林金葡菌（MRSA）与表葡菌（MRSE ）及 肠球菌属具强大抗菌活性，几无耐药菌株。本品有确切的耳、肾毒性，故肾功能不全者、老年人、新生儿不轻易选用。必须选用时应严格调整剂量，有条件时监测血药浓度作个体化给药。临床上主要用
37、于严重的葡萄球菌与肠球菌感染，包括 MRSA 与 MRSE的严重感染。口服可治疗艰难梭菌所致的伪膜性肠炎。去甲万古霉素的疗效与万古霉素相同，其纯度在逐步提高，可见红人综合征等不良反应。替考拉宁（teicoplanin，壁霉素）的分子结构、抗菌特点均与万古霉素相似，对大多数金葡菌包括 MRSA、链球菌、肠球菌与艰难梭菌的作用优于万古霉素；对凝固酶阴性的表皮葡萄球菌的作用较万古霉素略差。其组织分布好，消除半减期长达 47h,一日只需给药一次，但难以透入脑脊液，细菌对其易产生耐药性。主要不良反应为局部疼痛、皮疹和暂时性肝功能异常，而耳、肾毒性少见。临床可用于严重的革兰阳性菌感染，与万古霉素类似，特别
38、适用于难以接受万古霉素的患者的耐药菌株如 MRSA、肠球菌感染及其青霉素过敏者感染与难辨梭菌性伪膜性肠炎。因毒性低，故也有报道用作对青霉素与头孢菌素过敏者的心内膜炎和手术预防用药。4.7抗真菌药咪唑类抗真菌药中的酮康唑与咪康唑已用于治疗深部真菌感染，但血药浓度较低，故其疗效有限。氟康唑（fluconazole ）的抗真菌谱广，口服吸收迅速而完全，血药浓度高，蛋白结合率低，组织分布好，可透过血脑屏障。其不良反应主要为消化道反应，转氨酶一过性增高等。既有口服，又有静脉制剂。主要用于各种深部真菌感染，也可用于免疫缺陷者的粘膜念珠菌感染。伊曲康唑（itraconazole）的抗真菌谱也很广，口服血药浓
39、度低，与食物同服可增加吸收，但峰浓度也仅为 0.18mg/L，其混悬液口服吸收率提高。组织内浓度比血药浓度为高，药物代谢后丧失抗菌活性。不良反应与其它咪唑类品种相似。临床上主要限用于组织胞浆菌病、球孢子菌病、芽生菌病和深部曲菌等感染。该品已有静脉制剂，对其它深部真菌感染疗效未定，故应注意掌握适应症。两性霉素 B 对各种深部真菌感染的疗效确切，至今未见明显的细菌耐药性产生。但药物能产生肾、中枢神经等多种突出的毒性反应，影响临床选用。近年来研制的两性霉素脂质体、脂质复合体与脂质分散体其肾毒性明显较两性霉素为低，剂量可增至 3-5mg/kg.d,组织浓度高，估计有相当的实用价值。.伏立康唑（Vori
40、conazole） 伏立康唑是吡咯类抗真菌药物中的新品种，其抗真菌谱广，与氟康唑相仿。对曲霉、耐氟康唑或两性霉素 B 的部分念珠菌属、双相型真菌有效。有静脉和口服制剂，口服吸收好，生物利用度约 96，组织分布好，在脑脊液中可达有效浓度。已有大量随机分组临床对照试验的资料证实，伏立康唑对侵袭性曲霉病等严重深部真菌感染具良好的疗效。277 例侵袭性曲霉病患者随机分为伏立康唑组 144 例，两性霉素 B 组133 例，用药量均1g。最终存活率分别为 71和 58（P 0.02） 。该药不良反应并不突出，除肝功能损害、皮肤过敏反应等外，引起视觉异常为主要的特殊不良反应，约有 30%的患者出现视力模糊、
41、色觉改变、畏光等，一般较轻不必停药。国产品仅有口服制剂供应，目前主要用于侵袭性曲霉病及不能耐受其他抗真菌药或用药后疗效不佳的严重深部真菌感染。卡泊芬净（Caspofungin ） 卡泊芬净属棘白菌素类抗真菌药，对念珠菌属、曲霉、某些双相型真菌、卡氏肺孢子菌等均具良好作用，但对隐球菌呈天然耐药。其作用机制不同于多烯类、吡咯类等其他抗真菌药，主要通过抑制真菌细胞壁基本组分糖苷的合成酶，从而破坏胞壁结构完整性。人类的细胞无靶位，因此其毒性与不良反应比两性霉素 B 明显低。静脉滴注后的血药浓度高达 12mg/L,消除半衰期 910h，药物在肝内代谢，约三分之一经粪便、40经尿排泄，对肾功能不全者及轻度
42、肝功能不全者一般 不需调整剂量。主要不良反应为发热，呕吐等静滴相关反应，肝功能异常、低钾等。主要用于侵袭 性曲霉病、念珠菌病等严重的深部真菌感染。成人首剂 70mg,以后每日 50mg 缓慢静滴。 表 1. 常见细菌感染抗菌药的选择细菌 抗菌药推荐药 替换药 其它有效药（备注）金葡菌青霉素敏感甲氧西林敏感 青霉素PRSP 红霉素大环内酯类林可霉素类、青 V一代头孢，万古霉素，克林霉素 BL/BLI，FQ，红霉素 克拉霉素，阿齐霉素甲氧西林耐药 万古霉素 替考拉宁，TMP/SMZ 表皮葡萄球菌 万古霉素 万古霉素利福平 头孢菌素，PRSP（敏感者） ，FQ肺炎链球菌青霉素敏感 青霉素 阿莫西林等
43、 青霉素耐药 万古霉素 利福平， FQ 非脑膜感染：三、四代头孢，IMP，MER 化脓链球菌青霉素， （严重 B 族链球菌感染庆大霉素） 内酰胺类，红霉素，阿齐霉素，克拉霉素 粪肠球菌 青霉素或氨苄西林 磷霉素，AM/SB，PIP/TZ ，万古霉素 对泌尿系统感染，呋喃妥因、阿莫西林、氨苄西林有效。对庆大霉素耐药率高，对万古霉素耐药率正在上升。脑膜炎、心内膜炎加用庆大霉素 屎肠球菌，产 内酰胺酶，对氨基糖苷类高度耐药，耐万古霉素比例高 无肯定有效药。系统性感染予青霉素，氨苄西林，磷霉素；泌尿系统感染予呋喃妥因。心内膜炎或其它危及生命的严重感染可选用万古霉素，对耐药菌株感染建议予奎奴普丁/达福普
44、丁（Synercid）或利奈唑胺（linezolid）淋球菌内酰胺酶：内酰胺酶： 青霉素 氨苄西林 头孢曲松，头孢克肟，头孢泊肟 氧氟沙星及其它 FQ，大观霉素 卡那霉素。在亚洲，FQ耐药脑膜炎球菌 青霉素 头孢曲松，头孢呋辛，头孢噻肟 磺胺药，氯霉素卡他莫拉菌 AM/CL，AM/SB，二、三代头孢，TMP/SMZ 阿齐霉素，克拉霉素，地红霉素红霉素，多西环素，FQ大肠杆菌 头孢菌素、FQ，TMP/SMZ，APAG，呋喃妥因，IMP。根据感染部位选药，如：脑膜炎予三代头孢或 MER。肠杆菌属（阴沟杆菌、产气杆菌） APpen+APAG TC/CL，PIP/TZ，环丙沙星，IMP，MER 四代头
45、孢从 ICU 分离出的菌株对头孢他定耐药率高志贺菌属 FQ，阿齐霉素 TMP/SMZ，阿莫西林 伤寒沙门杆菌 FQ，头孢曲松 氯霉素，阿莫西林，TMP/SMZ，阿齐霉素 肺炎克雷伯杆菌 三代头孢，FQ APAG，TC/CL，AM/SB，PIP/TZ APpen，IMP，MER，氨曲南，粘质沙雷菌 三代头孢，FQ 氨曲南，庆大霉素， IMP，MER TC/CL，PIP/TZ奇异变形杆菌 氨苄西林 TMP/SMZ 普通变形杆菌 三代头孢，FQ APAG IMP，氨曲南，BL/BLI普罗菲登氏菌属 三代头孢或 FQ阿米卡星 TMP/SMZ APpen阿米卡星，IMP摩根菌属 IMP，MER，三、四代
46、头孢，FQ 氨曲南，BL/BLI APAG异形枸橼酸杆菌，弗劳地枸橼酸杆菌 IMP，MER FQ，PIP庆大霉素等 APAG，四代头孢结肠炎耶尔森杆菌 TMP/SMZ，FQ 三代头孢，APAG 鼠疫耶尔森杆菌 链霉素，庆大霉素 氯霉素，多西环素 体外对 FQ 敏感嗜沫嗜血杆菌 青霉素或氨苄西林庆大霉素，AM/SB 庆大霉素 二、三代头孢庆大霉素对万古霉素、克林霉素、甲氧西林耐药杜克嗜血杆菌 阿齐霉素，头孢曲松 红霉素，环丙沙星 多数细菌对四环素、阿莫西林、TMP/SMZ 耐药嗜血流感杆菌威及生命 头孢噻肟，头孢曲松 TMP/SMZ，IMP ，MER，FQ，氨苄西林 氯霉素非威及生命 AM/CL
47、，二、三代头孢，TMP/SMZ ，AM/SB 同上 阿齐霉素，克拉霉素百日咳杆菌 红霉素 TMP/SMZ，氨苄西林 铜绿假单胞菌 APpen，三代头孢，IMP，MER，妥布霉素，环丙沙星，氨曲南 哌拉西林、奈替米星、阿米卡星、异帕米星、PIP/TZ ，TC/CL 洋葱假单胞菌 TMP/SMZ，IMP，环丙沙星 米诺环素，氯霉素 通常对 APAG 耐药，有些对碳青霉烯类耐药假鼻疽假单胞菌 头孢他定，AM/CL TMP/SMZ，IMP 产碱杆菌属IMP，MER，APpen TMP/SMZ,某些菌种对头孢他定敏感 对 APAG 耐药：注射用头孢；FQ布鲁菌属 多西环素庆大霉素或链霉素 多西环素利福平
48、，TMP/SMZ庆大霉素 FQ利福平弗朗西丝土拉菌 链霉素，庆大霉素 多西环素 氯霉素，环丙沙星，利福平不动杆菌属 FQ阿米卡星 或 头孢他定， IMP，MER AM/SB 超过 5的菌株对 IMP 耐药，对 FQ 类、阿米卡星耐药率正在升高黄杆菌属脑膜炎败血性黄杆菌 哌拉西林万古霉素利福平， PIP/TZ FQ，TMP/SMZ环丙沙星，左氟沙星，司帕沙星 体外敏感性与临床疗效不相关霍乱弧菌 多西环素，FQ TMP/SMZ 0139 菌株对 TMP/SMZ 耐药副溶血弧菌 抗菌药不耐缩短病程 体外对 FQ、多西环素敏感创伤弧菌、溶藻弧菌、少女弧菌 多西环素头孢他定 头孢噻肟，FQ APAG亲水
49、气单胞菌 FQ TMP/SMZ，二、三、四代头孢 APAG，IMP，MER ；四环素（有些对碳青霉烯类耐药）类志贺邻单胞菌 环丙沙星 TMP/SMZ AM/CL，一、二、三、四代头孢， IMP，MER，四环素，氨曲南幽门螺杆菌 奥美拉唑或兰索拉唑阿莫西林克拉霉素 呋喃唑酮空肠弯曲菌 FQ（耐药率正在上升） 红霉素 克林霉素，多西环素，阿齐霉素，克拉霉素JK 群棒状杆菌 万古霉素 青霉素 APAG 白喉棒状杆菌 红霉素 克拉霉素 利福平腊样芽胞杆菌、枯草杆菌 万古霉素，克林霉素 FQ，IMP 炭疽杆菌 青霉素，环丙沙星，多西环素 红霉素，氯霉素 鲜有产 内酰胺酶菌株报道李斯德菌属 氨苄西林，阿莫西林 TMP/SMZ 红霉素，青霉素，APAG脆弱类杆菌 甲硝唑 克林霉素 头孢西丁，IMP，MER ，TC/CL，PIP/TZ，AM/SB ，头霉素类，AM/CL，氯霉素消化链球
