1、 中国现代应用药学 2016年 2月第 33卷第 2 期 Chin J Mod Appl Pharm, 2016 February, V ol.33 No.2 181 77. Doi: 10.1186/s12935-015-0228-7. 12 CHEN C, RIDZON D A, LEE D H, et al. Real-time quantification of microRNAs by stem-loop RT-PCR J. Nucleic Acids Res, 2005, 33(20): e179. 13 LIVAK K J, SCHMITTGEN T D. Analysis of
2、 relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T) Method J. Methods, 2001, 25(4): 402-408. 14 PRATHAPAN A, VINEETHA V P, RAGHU K G. Protective effect of Boerhaavia diffusa L. against mitochondrial dysfunction in angiotensin II induced hypertrophy in H9c2 car
3、diomyoblast cells J. PLoS One, 2014, 9(4): e96220. 15 ZHENG X, LI J, LI Y, et al. MicroRNA-24 induces cisplatin resistance by targeting PTEN in human tongue squamous cell carcinoma J. Oral Oncol, 2015, 51(11): 998-1003. 16 WANG X, HE X, LU C, et al. Involvement of Bim in Photofrin-mediated photodyna
4、mically induced apoptosis J. Cell Physiol Biochem, 2015, 35(4): 1527-1536. 17 SHAO Y Y, CHANG Y L, CHENG A L, et al. The germline BIM deletion polymorphism is not associated with the treatment efficacy of sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma J. Oncology, 2013, 85(5): 312-316.
5、 18 WEBER K, HARPER N, COHEN G M, et al. BIM-mediated membrane insertion of the BAK pore domain is an essential requirement for apoptosis J. Cell Rep, 2013, 5(2): 409-420. 19 EMEAGI P U, VAN LINT S, BRECKPOT K, et al. Proinflammatory characteristics of SMAC/DIABLO-induced cell death in antitumor the
6、rapy J. Cancer Res, 2012, 72(6): 1342-1352. 收稿日期：2015-08-29 盐酸达泊西汀的合成 伍平华 1,2 ，杜全海 2 ，陆涛 1* (1.中国药科大学理学院，南京 210009；2.南京康福顺药业有限公司，南京 210009) 摘要：目的 优化盐酸达泊西汀的合成工艺。方法 以 3-氯代苯丙酮为原料经还原、醚化、二甲氨基取代、拆分、成盐 反应制得目标产物。结果与结论 改进后的工艺简化了操作、降低了成本、较大程度上提高了收率，利于工业化生产。 关键词：达泊西汀；工艺优化；选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂 中图分类号：T Q460 .1 文献标志码：
7、B 文章编号：1007-7693(2016)02-0181-03 DOI: 10.13748/ki.issn1007-7693.2016.02.011 Improved Synthesis of Dapoxetine Hydrochloride WU Pinghua 1,2 , DU Quanhai 2 , LU Tao 1* (1.College of Sciences, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China; 2.Nanjing Kang Fushun Pharmaceutical Company Limited, N
8、anjing 210009, China) ABSTRACT: OBJECTIVE To improve the method for the synthesis of dapoxetine hydrochloride. METHODS Starting with 3-chloro-1-phenyl-1-propanone, dapoxetine hydrochloride was synthesized via a 5-step chain reaction including reduction, etherification, amination by dimethylamine, se
9、paration, and acidification by HClEA. RESULTS synthesis; SSRI 作者简介：伍平华，女，硕士生 Tel: 15051852061 E-mail: * 通信作者：陆涛，男，博士，教授 T e l : (025)86185086 E-mail: 达泊西汀化学名为(S)-(+)-N,N-二甲基-1-苯基 -3-(1-萘氧基)丙胺， 是一种选择性 5-羟色胺再摄取 抑制剂，最初广泛用于治疗抑郁症和相关的情感 障碍，后被开发用于治疗男性早泄。通常成品为 其盐酸盐。 1 合成路线 国内外报道的合成达泊西汀的文献较多 1-6 。 本研究在参考文献
10、3的基础上，对其合成工艺进 行优化。以 3-氯代苯丙酮(2)为原料，经还原得到 3-氯代苯丙醇(3)， 3 与 1-萘酚经醚化反应得到化合 物 4，4 与二甲胺进行亲核取代得到化合物 5，化 合物 5 经 D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸拆分、 成盐 酸盐得到目标化合物 1。合成路线见图 1。 与文献3相比，本路线改进了还原 3-氯代苯 丙酮(2)的方法。 文献3将硼氢化钠溶解在乙醇中， 实际操作发现硼氢化钠在乙醇中溶解度低，本研 究改用甲醇溶解硼氢化钠，同时加入少量氢氧化 钠增加其稳定性，可完全溶解，操作简便。文献3 选用二氯甲烷作溶剂，产生大量副产物 1-苯丙醇。 改用甲醇作溶剂可使产品纯
11、度97%，大大减少了 182 Chin J Mod Appl Pharm, 2016 February, Vol.33 No.2 中国现代应用药学 2016年 2 月第 33卷第 2 期图 1 达泊西汀的合成路线 Fig. 1 Synthetic route of dapoxetine 副产物的产生。经醚化反应制备化合物 4 时，文 献3采用溶剂二甲基亚砜，催化剂碳酸钾，反应 温度为 90 ，原料反应不完全，且副产物多，需 进行纯化才能投入下一步反应。本研究采用二甲 基甲酰胺作溶剂，氢氧化钠作催化剂，温度降低 到 50 ，改进后原料反应完全且纯度提升 到98%，不需纯化后处理，可直接投入下一步
12、反 应，简化了操作步骤。经亲核取代反应制备化合 物 5 时， 文献3采用 4-二甲氨基吡啶(DMAP)作催 化剂，但 DMAP 在后处理中很难除去，残留在产 品中成为一种杂质，实验证明不需要添加 DMAP 也可反应完全。此步反应加入甲磺酰氯时放热剧 烈，温度过高容易产生副产物，本研究将反应温 度由 50 降低到10 5 ，能更好的控制温 度，减少副产物的生成。文献3在加入二甲胺后 反应时间为 40 h，笔者研究发现 20 h即可反应完 毕，可大大缩短反应时间。改进方法后纯度达到 97%。化合物 5 经 D-(+)-DTTA拆分时，按照文献 3采用二氯甲烷作溶剂、拆分温度为 2535 ， 收率在
13、 28%左右。在采用二氯甲烷作溶剂的基础 上，加入一定量的乙酸乙酯作反溶剂，并将拆分 温度降至 15 ，能将收率提高到43%。达泊西汀 DTTA盐经氢氧化钠溶液游离， 成盐酸盐得到最终 目的产物。在纯化达泊西汀盐酸盐的这一步骤中， 文献3采用 1015 析晶，重复操作发现在此温 度下重结晶收率仅在 60%左右，改用 8 析晶收 率能提高到90%，纯度达到 99.98%，最大单杂 0.01%。改进后的工艺原料易得，操作简便，更 利于工业化生产。消旋体收率达到 91%，总收率 达到 35%，比已报道的文献值有了较大提高。 2 实验部分 2.1 3-氯苯丙醇(3)的制备 在 250 mL 三口烧瓶中
14、加入化合物 2(10 g， 59.3 mmol)， 甲醇 100 mL， 搅拌溶解。 降温至5 ， 缓慢滴加硼氢化钠的甲醇溶液(1.79 g， 47.44 mmol 硼氢化钠中加入甲醇 30 mL、5%氢氧化钠溶液 1 mL)，低温反应 2 h。滴加盐酸调 pH至 34，旋 蒸除去甲醇；用乙酸乙酯萃取 3 次；碳酸氢钠溶 液洗涤 2 次；水洗 2 次；饱和食盐水洗涤 1 次； 经无水硫酸钠干燥；抽滤；浓缩得到 10.02 g化合 物 3。收率：99.0%，纯度：97.7%。 2.2 1-苯基-3-(1-萘氧基)-1-丙醇的制备(4) 在 250 mL三口烧瓶中加入化合物 3(10.00 g，
15、58.60 mmol)、1-萘酚(9.29 g，64.46 mmol)、N,N- 二甲基甲酰胺 100 mL，搅拌溶解。控温在 5 左 右，加入氢氧化钠(2.34 g，58.6 mmol)，于 5 条 件下反应 30 min，再缓慢升温至 50 ，反应 8 h。 将反应体系降温到 10 左右， 向反应体系中加入 300 mL冰水；用甲苯萃取 3 次，水洗 1 次；1%氢 氧化钠溶液洗至水相无色；水洗至水相为中性； 饱和食盐水洗 1 次；无水硫酸钠干燥；抽滤；浓 缩得到 15.94 g 化合物 4。收率：97.7%，纯度： 98.5%。 2.3 N,N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺(
16、5)的制备 在 250 mL四口烧瓶中加入化合物 4(10.00 g， 35.93 mmol)、三乙胺(7.27 g，71.86 mmol)、四氢呋 喃100 mL，通氮气保护，搅拌溶解，降温至5 10 ，控温滴加甲磺酰氯(4.94 g，43.12 mmol) 与四氢呋喃(20 mL)的混合溶液，低温搅拌 2 h，加 入二甲胺(24.30 g，538.95 mmol)，缓慢升温至 25 ，反应 16 h。向反应体系加入水 80 mL，用 5%氢氧化钠溶液调 pH 至 12，甲苯萃取 2 次；合 并有机相，水洗 1 次；饱和食盐水洗 1 次；无水 硫酸钠干燥；抽滤；浓缩得 10.60 g化合物
17、5。收 率：96.6%，纯度：97.3%。 2.4 达泊西汀 DTTA 盐(6)的制备 将化合物 5(10.00 g，32.74 mmol)、二氯甲烷 50 mL 加入反应瓶，15 搅拌溶解。加入 D-(+)- 二对甲基苯甲酰酒石酸(12.65 g，32.74 mmol)，搅 拌 0.5 h， 加入乙酸乙酯 50 mL继续搅拌 1 h。 抽滤， 滤饼用二氯甲烷与乙酸乙酯比例为 11的混合溶 剂洗涤，将固体干燥得到 10.42 g化合物 6 粗品。 收率：46%，纯度：98.6%。 重结晶：将化合物 6 粗品(10 g， 14.46 mmol)， 二氯甲烷 100 mL加入反应瓶，加热回流至样品
18、溶 解，加入乙酸乙酯 150 mL，自然降温到 15 搅 中国现代应用药学 2016年 2月第 33卷第 2 期 Chin J Mod Appl Pharm, 2016 February, V ol.33 No.2 183 拌析晶 2 h，抽滤，滤饼用二氯甲烷-乙酸乙酯(2 3)混合液洗 3 次，将产物 40 鼓风干燥 12 h，得 到 9.33 g化合物 6，收率：93.3%，纯度：99.8%。 2.5 ( S)-(+)-N,N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺 (7)的制备 将化合物 6(10 g，14.46 mmol)、二氯甲烷 50 mL、水 50 mL加入反应瓶，室温搅拌溶解
19、。加 10%氢氧化钠溶液调 pH至 10，继续搅拌 1 h。静 置分层，水层用二氯甲烷萃取 2 次，合并有机相。 将有机相水洗 2 次；饱和食盐水洗 1 次；无水硫 酸钠干燥； 抽滤； 浓缩得到 4.26 g化合物 7。 收率： 96.5% 2.6 盐酸达泊西汀(1)的制备 将化合物 7(4 g， 13.10 mmol)、 乙酸乙酯 24 mL 加入反应瓶，室温搅拌溶解。控温 0 5 ，滴加 3.5 molL 1 的氯化氢乙酸乙酯溶液 4.8 mL， 2 条 件下搅拌 1 h，抽滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼 2 次， 将固体 40 干燥 4 h得到 4.27 g终成品 1 粗品。 收率：95.4%，
20、纯度：99.87%。 重结晶：将终成品 1 粗品(4 g，11.70 mmol)、 异丙醇 20 mL加入反应瓶，加热回流至样品溶解， 缓慢降温至8 搅拌析晶 2 h，抽滤，滤饼用乙 酸乙酯洗 2 次。将产物 40 真空干燥 12 h，得到 3.79 g终成品 1。收率：94.8%，纯度：99.98%(面 积归一化法)。mp 182184， D 25 =+129.3(C= 1%，甲醇)； 1 H-NMR(400 MHz，CDCl 3 )：2.334 2.418s， 6H， N(CH 3 ) 2 ， 2.6912.775(m， 2H， CHCH 2 CH 2 O)，3.6973.733(t，J=
21、7.0 Hz，1H， PhC-H)， 3.9784.035(m， 1H， OCH 2 )， 4.1354.188 (m，1H，OCH 2 )，6.7346.753(d，J=7.6 Hz，1H， ArH)，7.2817.609(m，9H，ArH)，7.8857.908(d， J=9.2 Hz，1H，ArH)，8.4118.433(d，J=8.8 Hz， 1H，ArH)。MS m/z：306M+H + 。 REFERENCES 1 YIN L L, CHEN G H. Improved synthesis of dapoxetine hydrochloride J. Chin J Med Chem
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23、 C, WONG D T (Eli Lilly and Company). 1-phenyl-3-naphthalenyloxypropamines: EP, 0288188 P. 1988-10-26. 5 KANG S, LEE H K. Highly efficient, enantioselective syntheses of (S)-(+)-and (R)-()-dapoxetine starting with 3-phenyl-1-propanol J. J Org Chem, 2010, 75(1): 237-240. 6 ALT C A, ROBEY R L, VANMETE
24、R E E. Intermediates to 1-phenyl-3-naphthalenyloxypropanamines: US, 5292962 P, 1994-03-08. 收稿日期：2015-06-15 利福平脂质体温敏型原位凝胶的制备及其体外释药特征研究 曹佳薇，倪坚军，姚君，周峰，周中元，徐颖颖，蔡鑫君(浙江省中西医结合医院药剂科，杭州 310003) 摘要：目的 制备利福平脂质体温敏型原位凝胶，并对其体外性质进行研究。方法 采用薄膜分散法制备利福平脂质体， 并对利福平脂质体进行表征研究；以泊洛沙姆 188、泊洛沙姆 407 为凝胶基质，制备利福平脂质体温敏型原位凝胶；以 无膜溶
25、出模型研究温敏型原位凝胶体外累积溶蚀率；采用透析袋法分析药物体外释放情况。结果 制备的利福平脂质体 平均粒径、 聚分散指数、 Zeta 电位、 包封率和载药量分别为(149.05.67)nm、 0.2750.056、 (29.81.59)mV、 (79.62.67)%， (18.60.25)%；利福平脂质体温敏型原位凝胶的胶凝温度为(34.30.6)。体外溶蚀曲线和体外释药曲线均符合零级动力 学特征。结论 利福平脂质体温敏型原位凝胶的制备工艺简单易行，体外释放显示其有很好的缓释作用。 关键词：利福平；脂质体；温敏型原位凝胶；溶蚀 中图分类号：R 943 文献标志码：B 文章编号：1007-7693(2016)02-0183-05 DOI: 10.13748/ki.issn1007-7693.2016.02.012 基金项目：杭州市卫生科技计划项目(2013A43)；杭州市科技计划引导项目(20130733Q14) 作者简介：曹佳薇，女，主管药师 Tel: (0571)56109721 E-mail: * 通信作者：蔡鑫君，男，硕士，主管药师 Tel: (0571)56109868 E-mail:
