03.第三章 药物的杂质检查.ppt

1、,第三章 药物的杂质检查,一）药物的纯度要求1.药物的纯度药物纯净的程度药品质量的重要指标,一、概述,一、概述 一）药物的纯度要求,药物纯度与试剂纯度共同点：杂质规定限量,一、概述 一）药物的纯度要求,不同点：a.药物纯度用药安全、有效和药物稳定性b.试剂纯度使用的影响、使用范围和使用目的不考虑杂质的生理作用及毒副作用,一、概述 一）药物的纯度要求,试剂纯度分级：基准试剂优级纯或特种试剂(光谱纯、色谱纯、农药残留检测级)分析纯化学纯,一、概述 一）药物的纯度要求,例：硫酸钡（BaSO4）试剂规格：可溶性钡盐不检查 检查氯化物、铁、灼烧失重等药用规格：可溶性钡盐剧毒检查可溶性钡盐、砷盐等,一、概

2、述 一）药物的纯度要求,2.药物的杂质Ch.P(2005)任何影响药品纯度的物质无治疗作用或影响药物稳定性和疗效甚至对人体健康有害的物质,一、概述 一）药物的纯度要求,药物的杂质对人体有害：砷盐、重金属影响药物稳定性：水分无害也不影响稳定性：Cl- 、SO42-,一、概述 一）药物的纯度要求,3.其他检查除纯度检查外还包括有效性、安全性和均匀性检查,一、概述 一）药物的纯度要求,有效性：Al（OH）3的制酸力 安全性：异常毒性、热原、降压物质等 均匀性：含量均匀度,一、概述 二）杂质来源与种类,1、杂质来源生产过程贮存过程,生产过程中引入,1)合成工艺中原料不纯、反应不完全、中间体或副产物例1

3、：双氯非那胺,NH4Cl,一、概述 二）杂质来源与种类,例2：阿司匹林,一、概述 二）杂质来源与种类,乙酰水杨酸苯酯,醋酸 苯酯,水杨酸苯酯,乙酰水杨酸酐,苯酚,水杨酸,水杨酸酐,乙酰水杨酸水杨酸酐,2）制剂中产生新杂质如：盐酸普鲁卡因注射剂检查：对氨基苯甲酸,生产过程中引入,一、概述 二）杂质来源与种类,3）生产中用的试剂、溶剂 4）生产用的金属器皿、及其他不耐酸的金属工具 5）无效或低效异构体或晶型,生产过程中引入,一、概述 二）杂质来源与种类,生产过程中引入,6）天然植物提取常含结构、性质相近的物质很难完全分离除去,一、概述 二）杂质来源与种类,贮藏过程中引入,温度、湿度、日光、空气、微

4、生物 水解、氧化、分解、异构化 晶型转变、聚合、潮解、发霉,一、概述 二）杂质来源与种类,贮藏过程中引入,例1：利血平日光、氧气氧化产物（无降压作用）,一、概述 二）杂质来源与种类,贮藏过程中引入,例2：四环素酸性差向化差向四环素（毒性高、活性低）,一、概述 二）杂质来源与种类,2、杂质的种类,按杂质来源（一般、特殊）,按结构（无机、有机）,按性质（信号、有害、无效或低效）,一、概述 二）杂质来源与种类,按来源：,一般杂质：广泛存在生产或贮存过程中容易引入,如：氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐硫化物、铁盐、易炭化物、水分有机溶剂残留等,一、概述 二）杂质来源与种类,特殊杂质：药物的工艺和性质可能引

5、入,如：阿司匹林水杨酸对乙酰氨基酚对氨基酚,一、概述 二）杂质来源与种类,按结构： 无机杂质：Cl、SO42-、As盐、重金属等,有机杂质：有机药物中引入的原料、中间体、副产物、分解物、异构体、残留溶剂等,一、概述 二）杂质来源与种类,按性质：,信号杂质：反映药物纯度水平指示工艺是否合理如：氯化物、硫酸盐等,一、概述 二）杂质来源与种类,有害杂质：对人体有毒害质量标准中严加控制保证用药安全如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等,一、概述 二）杂质来源与种类,无效或低效杂质：,a 光学异构如：肾上腺素升压作用左旋体右旋体=12倍,一、概述 二）杂质来源与种类,b 立体异构如：VA全反式生物活性为最高

6、,一、概述 二）杂质来源与种类,c 晶型如：甲苯咪唑A、B、C晶型驱虫率:C晶型90%B晶型4060%A晶型20%,一、概述 二）杂质来源与种类,1.限量检查方法,标准对照法 灵敏度法 比较法,限量检查：limit test,一、概述 三）杂质的限量检查,操作:平行试验比较两比色管颜色或浊度判断杂质限量,1)标准对照法,1 （样品管）,2 （对照管）,在供试液中加入试剂试验条件下不得出现正反应,2)灵敏度法,例1：蒸馏水中氯化物检查,例2：乳酸中枸橼酸、草酸、磷酸或酒石酸的检查,3) 比较法,一定量供试品规定条件测杂质A判断杂质限量,规定：测得的A应该为0.480.55,例、胰岛素的吸收度检查

7、,2.限量表示方法指药物中所含杂质的最大允许量杂质在药物中所占的份数%（百分之几）ppm(百万分之几）,一、概述 三）杂质的限量检查,3. 杂质限量计算,一、概述 三）杂质的限量检查,注意：单位统一供试品稀释,对照品溶液:标准NaCl溶液（10gCl/ml）,取5.0ml同法操作求氯化物限量？,一、概述 三）杂质的限量检查,例1. 对乙酰氨基酚中氯化物的检查,规定：含重金属不超过百万分之十求：取标准铅溶液（10gPb/ml）多少ml？,例2. 谷氨酸钠中重金属的检查,例3. 溴化钠中砷盐检查,标准砷溶液2.0mL (1g/ml 砷)制备砷斑规定：含砷量不得超过4 ppm计算：取供试品量(g)？

8、,例4. 卡比马唑片中甲巯咪唑的检查,样品液：20片（5mg/片）CHCl3 10ml对照品：甲巯咪唑100g/ml的氯仿液点板、展开剂、显色判断：,二、一般杂质的检查,一 氯 化 物 检 查 法,1原理硝酸 氯化物+硝酸银 氯化银浑浊 标准氯化钠(一定量） 氯化银浑浊标准氯化钠：10gCl/ml,二、一般杂质的检查,一 氯 化 物 检 查 法,2操作方法（对照法）,样品管,对照管,观察,二、一般杂质的检查,一 氯 化 物 检 查 法,3注意事项及讨论, 平行试验样品与对照管反应条件一致平行操作,二、一般杂质的检查,一 氯 化 物 检 查 法, 最佳的反应条件,a.硝酸酸性,加速氯化银的生成产

9、生较好的乳浊避免碳酸银、氧化银、磷酸银沉淀50ml供试液含稀硝酸10ml,二、一般杂质的检查,一 氯 化 物 检 查 法,b.最适检出浓度,检测灵敏度为1g Cl/ml.50ml含Cl 0.050.08mg浑浊明显（相当于标准氯化钠5.08.0ml）,二、一般杂质的检查,一 氯 化 物 检 查 法, 稀释到40ml后加硝酸银试液,产生AgCl浑浊均匀加得过早, 氯化物浓度过大产生沉淀,二、一般杂质的检查,一 氯 化 物 检 查 法, 供试液不澄清,过滤滤纸用含硝酸的水（1100）洗涤除去滤纸中氯化物,二、一般杂质的检查,一 氯 化 物 检 查 法, 供试液有色,a.内消色法如枸橼酸铁铵中氯化物

10、的检查,二、一般杂质的检查,一 氯 化 物 检 查 法,b.外消色法向供试液中加入某种试剂使溶液颜色褪去再依法检查,如：高锰酸钾中氯化物的检查加入乙醇颜色消失再检查,二、一般杂质的检查,一 氯 化 物 检 查 法, 供试液显碱性,中和后检查碱性下生成：氢氧化银氧化银,二、一般杂质的检查,一 氯 化 物 检 查 法, 干扰物的排除a.碘化物中氯化物的检查,二、一般杂质的检查,一 氯 化 物 检 查 法,b.碘中氯化物的检查,二、一般杂质的检查,一 氯 化 物 检 查 法,c. 溴化物中氯化物的检查,二、一般杂质的检查,一 氯 化 物 检 查 法, 有机药物中氯化物的检查溶于水有机药物直接检查,二

11、、一般杂质的检查,一 氯 化 物 检 查 法,不溶于水的有机药物a.无机氯杂质,二、一般杂质的检查,一 氯 化 物 检 查 法,b.有机氯杂质Cl共价结合不能直接被检出,二、一般杂质的检查,二 重 金 属 检 查 法,重金属的概念实验条件下与硫代乙酰胺或硫化钠呈色Ag、Pb、Hg、Cu、Cd、Bi、Sb Sn、As、Ni、Co、Zn等Pb为代表,二、一般杂质的检查,二 重 金 属 检 查 法,显色剂,硫代乙酰胺溶于水、稀酸、乙醇的药物（pH3.03.5）,硫化钠溶于碱的药物,二、一般杂质的检查,二 重 金 属 检 查 法,第一法:溶于水、稀酸、乙醇的药物,第二法:炽灼后检查的药物,二、一般杂质

12、的检查,二 重 金 属 检 查 法,第三法:溶于碱溶液,硫化钠显色剂如巴比妥类、磺胺类等,第四法:微孔滤膜法2-5g重金属,二、一般杂质的检查,二 重 金 属 检 查 法,第一法 1、原理,（黄色到棕黑色） 标准铅溶液（一定量）同法，比较,二、一般杂质的检查,二 重 金 属 检 查 法,2、操作方法,样品管,对照管,二、一般杂质的检查,二 重 金 属 检 查 法,3、讨论, 标准铅溶液Pb(NO3)2含Pb 10g/ml最适检测范围10-20 gPb2+/27ml,二、一般杂质的检查,二 重 金 属 检 查 法, 硫代乙酰胺试液H2S试液：恶臭和毒性;不稳定易被空气氧化析出硫浓度难以控制,硫代

13、乙酰胺（95版起）,二、一般杂质的检查,二 重 金 属 检 查 法, 溶液的pHpH3.03.5,呈色较完全酸度增大,呈色变浅pH3.5醋酸盐缓冲液用量：2ml/27ml,二、一般杂质的检查,二 重 金 属 检 查 法, 供试品溶液有颜色,常用外消色法外消色法不行时,使用内消色法,二、一般杂质的检查,二 重 金 属 检 查 法,a 内消色法,二、一般杂质的检查,二 重 金 属 检 查 法,b. 外消色法,.样品液（有色）对照液（无色）稀焦糖调色,.样品液（有色）对照液（无色）指示剂调色,二、一般杂质的检查,二 重 金 属 检 查 法, 干扰物的排除方法,a.微量Fe3+,氧化H2S析出S, 影

14、响检查加入Vc使Fe3+还原为Fe2+,二、一般杂质的检查,二 重 金 属 检 查 法,b.大量Fe3+,Fe3+HClHFeCl62-黄色，乙醚提取残存的Fe3+，KCN掩蔽Fe3+KCNK3Fe(CN)6,二、一般杂质的检查,二 重 金 属 检 查 法,c.药物本身能生成不溶性硫化物,ZnSO4+Na2SZnS加掩蔽剂KCN：Zn2+4KCNZn(CN)42-掩蔽起来,二、一般杂质的检查,二 重 金 属 检 查 法,第二法(灼烧后检查）,重金属与芳环、杂环以共价键结合破坏后,再按第一法检查,二、一般杂质的检查,二 重 金 属 检 查 法,炽灼温度：500-600HNO3处理后，必须蒸干，除

15、尽NO含钠或氟的有机药物用铂坩埚或硬质玻璃（玛瑙）蒸发皿,二、一般杂质的检查,二 重 金 属 检 查 法,第 三 法,不溶酸或酸中沉淀的药物但能溶于碱的药物,供试品+氢氧化钠5ml+水20mlNa2S 标准铅溶液(一定量）同法处理,二、一般杂质的检查,二 重 金 属 检 查 法,第四法,微孔滤膜法2-5g重金属,对照 样品,二、一般杂质的检查,三 砷 盐 检 查 法,古蔡氏法（Ch.P,BP,JP）,Ag-DDC法（Ch.P,JP,USP）,奇列氏法(BP),白田道夫法（JP）,二、一般杂质的检查,三 砷 盐 检 查 法,古蔡氏法1、原理Zn+H+HH+As砷化氢+溴化汞试纸黄色棕色砷斑与标准

16、砷溶液所生成的砷斑比较,反应式：,二、一般杂质的检查,三 砷 盐 检 查 法,二、一般杂质的检查,三 砷 盐 检 查 法,优点：灵敏度高1gAs即可检出缺点：Sb干忧,2、操作,1）装置检砷瓶：砷化氢发生瓶A导气管B配套具孔塞C,A,B,C,二、一般杂质的检查,三 砷 盐 检 查 法,2）方法,二、一般杂质的检查,三 砷 盐 检 查 法,3、讨论,1)试剂的作用,a. KI 还原剂,五价砷比三价砷反应速度慢,二、一般杂质的检查,三 砷 盐 检 查 法,b.酸性SnCl2 (1)还原剂： As5+As3+,二、一般杂质的检查,三 砷 盐 检 查 法, I2还原为II2+Sn22I-+Sn4+4I

17、-+Zn2+ZnI42-Zn+2H+Zn2+2H+As3+AsH32HH2,二、一般杂质的检查,三 砷 盐 检 查 法,(2) Zn-Sn齐去极化,二、一般杂质的检查,三 砷 盐 检 查 法,C.PbAc2棉花除出硫化物,二、一般杂质的检查,三 砷 盐 检 查 法,d.HgBr2试纸反应灵敏砷斑不稳定保持干燥和避光,二、一般杂质的检查,三 砷 盐 检 查 法,2) 反应最佳条件,Zn粒：1号筛（8502000m）用量：2g不应含砷,二、一般杂质的检查,三 砷 盐 检 查 法,KI试液：2.5% 酸性SnCl2： 0.3% 盐酸：2mol/L 标准砷液：1 g /ml,2540C反应40min,

18、二、一般杂质的检查,三 砷 盐 检 查 法,排除方法：加入浓硝酸处理,3) 干扰物排除(1) 硫化物、亚硫酸盐、硫代硫酸盐,二、一般杂质的检查,三 砷 盐 检 查 法,(2) Fe3+消耗还原剂（KI，SnCl2）氧化砷化氢,排除方法：先加酸性SnCl2Fe3+ Fe2+,二、一般杂质的检查,三 砷 盐 检 查 法,(3) 共价键结合的砷,排除方法：有机破坏酸破坏和碱破坏,二、一般杂质的检查,三 砷 盐 检 查 法,(4) 含锑药物,改用白田道夫法,二、一般杂质的检查,三 砷 盐 检 查 法,白田道夫法(Betterdorff),2As 3+ + 3SnCl2 + 6HCl,深褐色,与标准砷溶

19、液同法处理比较,二、一般杂质的检查,三 砷 盐 检 查 法,2As + 3SnCl4 + 6H+,二、一般杂质的检查,三 砷 盐 检 查 法,优点：不受锑干扰 缺点：灵敏度低 20gAs2O3/10ml (15g As/10ml) 加少量HgCl2,灵敏度 2g As2O3/10ml,Ag-DDC法,二、一般杂质的检查,三 砷 盐 检 查 法,Silver dithyl dithio-Carbamate 二乙基二硫代氨基甲酸银,原理： 第一步：同古蔡氏法生成砷化氢 第二步：砷化氢还原Ag-DDC的吡啶溶液红色的胶态银标准砷溶液同法（目视或510nm测定A）,二、一般杂质的检查,三 砷 盐 检

20、查 法,优点：a、灵敏度高 0.5 gAs/30mlb、重现性好，仪器测定c 、Sb干扰小,缺点：吡啶恶臭三乙胺-氯仿代替，灵敏度降低,二、一般杂质的检查,三 砷 盐 检 查 法,二、一般杂质的检查,三 砷 盐 检 查 法,奇列氏法（次磷酸法）NaH2PO2+HClH3PO2+NaClH3PO2+ As3+H3PO3+ As与标准砷溶液同法处理比较,优点：不受S2-，SO32-，Sb，Hg，Ag干扰,缺点：灵敏度低10g As2O3/10ml,二、一般杂质的检查,三 砷 盐 检 查 法,第一法 硫氰酸盐法 (Ch.P,USP),红色,二、一般杂质的检查,四 铁 盐 检 查 法,二、一般杂质的检

21、查,四 铁 盐 检 查 法,操作： 标准铁溶液(硫酸铁铵10gFe/ml)和供试品水dHCl、过硫酸铵50ml，立即比色,二、一般杂质的检查,四 铁 盐 检 查 法,讨论： （1）加稀HCl防止铁盐水解避免醋酸盐、磷酸盐、砷酸盐等干扰50ml内加4ml稀HCl(盐酸0.5-1ml),（2）过硫酸铵（NH4）2S2O8,氧化Fe2+ Fe3+ 防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色,二、一般杂质的检查,四 铁 盐 检 查 法,有些药物（如葡萄糖、糊精、硫酸镁等）硝酸处理须加热煮沸除去亚硝酸HNO2+SCN-+H+NOSCN+H2O,二、一般杂质的检查,四 铁 盐 检 查 法,(3)最适检出浓度,标准铁

22、溶液10 g/ml Fe3+ 硫酸铁铵配制 最适检出浓度： 10 -50g Fe3+/50ml,二、一般杂质的检查,四 铁 盐 检 查 法,(4)干扰物的排除色调不一致，或呈色较浅正丁醇20ml提取硫氰酸铁络离子正丁醇中溶解度大,二、一般杂质的检查,四 铁 盐 检 查 法,环状结构有机药物如盐酸普鲁卡因需炽灼破坏使铁盐呈Fe2O3后检查,二、一般杂质的检查,四 铁 盐 检 查 法,第二法 巯基醋酸法(BP),巯基醋酸(HSCH2COOH)还原Fe3+为Fe2+ 在氨碱性溶液中生成红色配位离子 与一定量标准铁液同法处理后比较,二、一般杂质的检查,四 铁 盐 检 查 法,加巯基醋酸前，加20%枸橼

23、酸溶液2ml，使与铁生成络离子，以免在氨碱性溶液中产生氢氧化铁沉淀。,二、一般杂质的检查,四 铁 盐 检 查 法,特点：与硫氰酸盐法比灵敏度高试剂贵,二、一般杂质的检查,四 铁 盐 检 查 法,二、一般杂质的检查,五 硫 酸 盐 检 查 法,1.原理,一定量标准硫酸钾同样条件下成的浑浊比较,二、一般杂质的检查,五 硫 酸 盐 检 查 法,讨论 （1）HCl作用防止碳酸钡、磷酸钡沉淀酸度0.1mol/L，灵敏度50ml中含稀盐酸2ml（pH为1）,二、一般杂质的检查,五 硫 酸 盐 检 查 法,（2）最适检测浓度标准硫酸钾溶液：0.1mg/ml SO42- 0.10.5mg SO42-/50ml

24、,二、一般杂质的检查,五 硫 酸 盐 检 查 法,（3）供试溶液不澄清含盐酸水洗涤滤纸硫酸盐后过滤 （4）供试液有色处理方法通同氯化物,二、一般杂质的检查,六 炽 灼 残 渣 检 查 法,有机药物或挥发性的无机药物H2SO4处理700-800炽灼至完全灰化残留物质限量一般为0.1%0.2%,二、一般杂质的检查,六 炽 灼 残 渣 检 查 法,方法：坩埚中炭化加硫酸低温继续炭化700800灰化至恒重,二、一般杂质的检查,六 炽 灼 残 渣 检 查 法,二、一般杂质的检查,六 炽 灼 残 渣 检 查 法,注意事项：坩埚：斜置、缓缓加热含氟药物：铂坩埚或硬质玻璃（玛瑙）温度：700-800;500-

25、600恒重：0.3mg,二、一般杂质的检查,七 干 燥 失 重 检 查 法,在规定条件下干燥后所减失的重量（水分、挥发性物质）,二、一般杂质的检查,七 干 燥 失 重 检 查 法,测定方法：1、常压恒温干燥法受热较稳定的药物2、干燥剂干燥法受热分解或易挥发的药物,二、一般杂质的检查,七 干 燥 失 重 检 查 法,3、减压干燥法适用于熔点低受热不稳定难驱除水分的药物,二、一般杂质的检查,七 干 燥 失 重 检 查 法,4、热分析法在程序控制温度下测定物质的物理、化学变化与温度关系的分析,二、一般杂质的检查,七 干 燥 失 重 检 查 法,（1）热重分析法 TGA（2）差示热分析法 DTA（3）

26、差示扫描量热法 DSC,二、一般杂质的检查,七 干 燥 失 重 检 查 法,（1）热重分析测定物质在加热过程中的重量变化以重量变化来研究其组成和化学变化,二、一般杂质的检查,七 干 燥 失 重 检 查 法,仪器：热重天平灵敏度1g测最大量200mg一般取样120mg温度可达10001500,二、一般杂质的检查,七 干 燥 失 重 检 查 法,例：草酸钙（CaC2O4H2O）热重曲线,T1(134226):CaC2O4H2OCaC2O4+H2O,G1=12.3% T2(398478):CaC2O4CaCO3+CO, G2=19.2% T3(635838): CaCO3CaO+CO2 G3=30.

27、1%,二、一般杂质的检查,七 干 燥 失 重 检 查 法,优点：样品用量少测定速度快适于贵重药物易氧化药物的干燥失重,二、一般杂质的检查,七 干 燥 失 重 检 查 法,（2）差示热分析样品和惰性参比物可控制加热炉中升温测定两者温度差惰性参比物：-Al2O5，石英砂，煅制MgO,二、一般杂质的检查,七 干 燥 失 重 检 查 法,T0，为放热峰T0，为吸热峰T=0，无热效应,二、一般杂质的检查,七 干 燥 失 重 检 查 法,峰面积：热效应大小峰最高点和最低点：热效应完成的温度根据峰的数目、形状和位置对样品定性，估测纯度,二、一般杂质的检查,七 干 燥 失 重 检 查 法,例1 熔点测定,熔融

28、开始温度,全部熔融时温度,二、一般杂质的检查,七 干 燥 失 重 检 查 法,例2.药物纯度的测定（定性）,第一次结晶,重结晶,二、一般杂质的检查,七 干 燥 失 重 检 查 法,（3）差示扫描量热法样品和惰性参比物可控制加热炉中升温保持温度一致测能量差,二、一般杂质的检查,七 干 燥 失 重 检 查 法,E0，为吸热峰 E0，为放热峰 E=0，无热效应,E,二、一般杂质的检查,七 干 燥 失 重 检 查 法,热分析在药学中的应用日益增多干燥失重熔点测定纯度检查稳定性研究辅料优选等,二、一般杂质的检查,八 酸 碱 度 检 查 法,酸碱性杂质用酸度、碱度酸碱度pH值等表示,二、一般杂质的检查,八

29、 酸 碱 度 检 查 法,检查时：新沸过冷水溶解中性乙醇溶解与水混摇使酸碱杂质溶于水滤过取滤液检查,二、一般杂质的检查,八 酸 碱 度 检 查 法,检查方法：酸碱滴定法指示剂法pH值测定法,二、一般杂质的检查,八 酸 碱 度 检 查 法,1、酸碱滴定法用酸或碱滴定供试品中碱性或酸性杂质以消耗滴定液的ml数作限度指标,二、一般杂质的检查,八 酸 碱 度 检 查 法,例：NaCl的酸碱度样品5.0g水50ml溶解溴麝香草酚蓝指示液2滴(pH6.0-7.6,黄-蓝),二、一般杂质的检查,八 酸 碱 度 检 查 法,若显黄色：0.02mol/L NaOH滴定液0.1ml应变蓝色 若显蓝色或绿色：0.0

30、2mol/L HCl滴定液0.1ml应变黄色,二、一般杂质的检查,八 酸 碱 度 检 查 法,2、指示液法一定量指示液根据颜色变化控制酸碱性杂质,二、一般杂质的检查,八 酸 碱 度 检 查 法,例：蒸馏水的酸碱度样品10ml（1）甲基红指示液2滴不得显红色(pH4.2-6.3,红-黄)（2）溴麝香草酚蓝指示液5滴不得显蓝色 (pH6.0-7.6,黄-蓝)蒸馏水pH：4.2-7.6,二、一般杂质的检查,八 酸 碱 度 检 查 法,3、pH值测定法电位法测定供试液pH值衡量酸碱杂质限量准确度高 例：注射用水pH值应为5.0-7.0,三、特殊杂质的检查,特殊杂质检查法物理性质的差异化学性质的差异,三

31、、特殊杂质的检查,臭味和挥发性的差异颜色差异溶解行为差异旋光性差异对光吸收差异色谱差异,（一） 物 理 性 质 差 异,三、特殊杂质的检查,1、臭味和挥发性的差异（1） 杂质有特殊气味乙醇中的杂醇油（异臭）（2）杂质无挥发性过氧化氢中不挥发物的检查,（一） 物 理 性 质 差 异,三、特殊杂质的检查,2、颜色差异药物无色，杂质有色例：盐酸胺碘酮中检查游离碘,（一） 物 理 性 质 差 异,三、特殊杂质的检查,3、溶解行为差异葡萄糖中糊精的检查葡萄糖乙醇中加热溶解糊精不溶规定应澄明,（一） 物 理 性 质 差 异,三、特殊杂质的检查,4、旋光性差异（1）药物有而杂质无黄体酮在乙醇中比旋度为+18

32、6+198,（一） 物 理 性 质 差 异,三、特殊杂质的检查,（2）杂质有而药物无硫酸阿托品(50mg/ml)莨菪碱的检查旋光度 -0.4,（一） 物 理 性 质 差 异,三、特殊杂质的检查,5、对光的吸收差异Vis、UV、IR、原子吸收不同进行检查优点：灵敏度高微量物质的检查,（一） 物 理 性 质 差 异,三、特殊杂质的检查,UV法：例1、肾上腺素中肾上腺酮检查,（一） 物 理 性 质 差 异,三、特殊杂质的检查,肾上腺酮：310nm有吸收肾上腺素：无吸收规定2mg/ml样品溶液310nm处测定吸收度A0.05 （肾上腺酮 =453）,（一） 物 理 性 质 差 异,三、特殊杂质的检查,

33、肾上腺素中肾上腺酮杂质限量：,（一） 物 理 性 质 差 异,三、特殊杂质的检查,例2、地蒽酚中二羟基蒽醌的检查二羟基蒽醌：432nm有吸收地蒽酚：没有吸收,（一） 物 理 性 质 差 异,三、特殊杂质的检查,规定：A0.05,（一） 物 理 性 质 差 异,三、特殊杂质的检查,IR：无效或低效晶型的检查例：甲苯咪唑无效晶型A的检查,（一） 物 理 性 质 差 异,三、特殊杂质的检查,AAS：金属杂质的检查采用标准加入法控制金属杂质的限量例：维生素C铁盐和铜盐的检查,（一） 物 理 性 质 差 异,三、特殊杂质的检查,6、色谱差异（1）TLC灵敏、简便、快速不需要特殊设备、费用低分离和鉴定双重

34、作用,（一） 物 理 性 质 差 异,三、特殊杂质的检查, 一定供试品及检查条件下不允许有杂质斑点存在（反应灵敏度）试验条件下显色剂对杂质的最小检出量控制杂质限量,（一） 物 理 性 质 差 异,三、特殊杂质的检查,杂质对照品法,（一） 物 理 性 质 差 异,药物,杂质,点样,三、特殊杂质的检查,优点：反应颜色和灵敏度一致色谱条件变化影响小缺点：需有待检杂质对照品,（一） 物 理 性 质 差 异,三、特殊杂质的检查,例：枸橼酸乙胺嗪中检查N-甲基哌嗪供试液：50mg/ml对照液：N-甲基哌嗪50g/ml点板、展开剂、斑点定位,（一） 物 理 性 质 差 异,三、特殊杂质的检查,（一） 物 理

35、 性 质 差 异,三、特殊杂质的检查,（一） 物 理 性 质 差 异,可能存在某种物质作对照杂质没有确认或杂质不止一种推断可能存在的杂质并获得其对照品,三、特殊杂质的检查,（一） 物 理 性 质 差 异,供试液自身稀释对照法,药物,杂质,点样,三、特殊杂质的检查,（一） 物 理 性 质 差 异,优点：不需对照品可配不同限量的对照液简便易行 注意：显色灵敏度应相同或相近斑点颜色相同,三、特殊杂质的检查,（一） 物 理 性 质 差 异,例：吡罗西康中有关物质的检查供试液：20mg/ml对照液：0.2mg/ml点板、展开剂、检视判断:供试液如显杂质斑点其颜色对照液主斑点颜色,三、特殊杂质的检查,（一

36、） 物 理 性 质 差 异,对照药物法供试品的对照品要求：对照品待检杂质符合规定稳定性好,三、特殊杂质的检查,（一） 物 理 性 质 差 异,例、马来酸麦角新碱中有关物质检查 配样： 样品液(1)：5mg/ml样品液(2)：0.2mg/ml马来酸新碱对照品液(3)：5mg/ml 点板、展开、定位 判断：主斑点(1)和(3)一致杂斑点(1)不能超出(3)(2)只有主斑点,三、特殊杂质的检查,（一） 物 理 性 质 差 异,杂质对照法、供试液自身稀释法并用存在多个杂质有杂质对照品：杂质对照品无杂质对照品：自身稀释对照,三、特殊杂质的检查,（一） 物 理 性 质 差 异,TLC系统适用性试验检测灵敏

37、度比移值分离效能,三、特殊杂质的检查,（一） 物 理 性 质 差 异,（2）HPLC内标法加校正因子法外标法加校正因子的主成分自身对照法 不加校正因子的主成分自身对照法峰面积归一化法,三、特殊杂质的检查,（一） 物 理 性 质 差 异,（3）GC挥发性杂质的检查如残留溶剂农药残留,三、特殊杂质的检查,（一） 物 理 性 质 差 异,检查方法：内标法加校正因子法外标法 峰面积归一化法标准溶液加入法,三、特殊杂质的检查,（二） 化 学 性 质 差 异,1、酸碱性的差异 2、氧化还原性的差异 3、与一定试剂反应差异沉淀颜色气体,三、特殊杂质的检查,（二） 化 学 性 质 差 异,1、酸碱性的差异杂质

38、具有酸性、碱性可采用：规定消耗滴定液体积pH值法指示剂法,三、特殊杂质的检查,（二） 化 学 性 质 差 异,2、氧化还原性的差异氯化物中检查碘化物、溴化物,三、特殊杂质的检查,（二） 化 学 性 质 差 异,3、与试剂反应的差异例1、氯硝柳胺中5-氯水杨酸的检查检查原理：氯硝柳胺+ Fe3+（无酚羟基）5-氯水杨酸+ Fe3+紫堇色,三、特殊杂质的检查,（二） 化 学 性 质 差 异,例2、乳酸钠溶液中还原糖的检查原理:还原糖与碱性酒石酸铜反应产生红色沉淀,三、特殊杂质的检查,（二） 化 学 性 质 差 异,例3、对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检查 杂质来源生产中引入：,三、特殊杂质的检查,（二

39、） 化 学 性 质 差 异,贮存中样品脱羧,三、特殊杂质的检查,（二） 化 学 性 质 差 异, 检查原理与方法对氨基水杨酸钠乙醚中不溶间氨基酚 乙醚中溶解,三、特殊杂质的检查,（二） 化 学 性 质 差 异,杂质限量规定：3g 样品的乙醚提取液消耗0.02mol/HCl0.3ml,取本品，配制成15000溶液在240nm测A规定：A不得大于0.25已知：炔诺酮吸收系数为571计算：炔诺酮的限量,练习题1-异炔诺酮中炔诺酮的检查,取0.1g样品用Ce(SO4)2(0.01mol/L)滴定规定：消耗Ce(SO4)2不得过1.0ml已知：每ml Ce(SO4)2(0.01mol/L)相当于生育酚2.154mg计算：杂质限量,练习题2-游离生育酚检查,掌握 药物纯度、杂质和杂质限度的概念杂质限度表示方法和计算氯化物、重金属、砷盐检查原理和操作要点,基本要求,基本要求,基本要求,