1、麻醉性镇痛药及其拮抗药,广东医学院麻醉学教研室 曹殿青,概述,narcotic analgesics or narcotics 作用于中枢神经系统解除或减轻疼痛意识清醒，改变情绪反应 天然的阿片生物碱或半合成衍生物opiates 阿片受体结合激动效应opioids 吗啡(1803)、哌替啶(1939)、烯丙吗啡(1942) 术前用药、麻醉辅助用药、复合全麻、术后镇痛、癌性镇痛，具有依赖性严加管理 非阿片类中枢镇痛药曲马多,构效关系,基本结构 、三个环构成的氢化菲核,甲氧基取代可待因,甲氧基取代蒂巴因,氧桥破坏阿朴吗啡,-苯基-N-甲基哌啶决定吗啡镇痛性能，N位甲基被烯丙基取代烯丙吗啡,阿片受体
2、（opioid receptors）,阿片受体（opioid receptors）,作用机制,与体内不同部位阿片受体结合 模拟内阿片肽发挥作用 脊髓及其以上水平、延脑网状结构（镇痛） 下丘脑（体温）、孤束核（心血管调节） 脑干（呼吸）、腹侧背盖区（食欲调节、摄食行为） 脊髓感觉神经末梢亦有阿片受体（脑啡肽） 免疫细胞释放内啡肽产生局部镇痛作用,阿片类镇痛药分类,天然、半合成、合成,临床应用,镇痛 严重创伤、急性心梗、术后疼痛 术前用药、复合麻醉重要组成 椎管内给药 无痛分娩、术后镇痛、癌性镇痛 尿潴留、皮肤瘙痒、延迟性呼吸抑制 耐受性和依赖性 短期内反复应用逐渐剂量 负反馈机制内源性阿片肽、受
3、体下调？ 停药后内源性阿片肽来不及代偿戒断症状,阿片受体激动药 (opioid agonists),吗啡 (morphine) 中枢神经系统 脊髓、延髓、丘脑等区域阿片受体镇痛,药理作用,其他中枢神经系统作用 动眼神经核缩瞳，针尖样瞳孔中毒表现 延髓孤束核阿片受体咳嗽 极后区化学感受器恶心、呕吐 脊髓多突触传导、 单突触传导脊髓反射和肌张力增强 正常通气时，脑血流颅内压；呼吸抑制、PaCO2 颅内压,呼吸方面,显著呼吸抑制RR减慢 潮气量改变与给药途径有关 静脉给药一般都减少，其他先增加后减少 每分钟通气量=潮气量RR 呼吸抑制程度与剂量相关 大剂量呼吸停止，主要致死原因 主要在于延髓呼吸中枢
4、对CO2反应性 抑制脑桥呼吸调整中枢 颈动脉体、主动脉体对缺氧的反应性 组胺释放+平滑肌直接作用支气管挛缩，哮喘病人禁用,其他作用,心血管系统 治疗剂量无明显影响（血容量正常者） 不心肌收缩力；迷走神经核+ 窦房结心率 扩张血管平滑肌+组胺释放血压下降 消化系统 迷走神经+平滑肌直接作用张力推进性蠕动便秘 胆道平滑肌张力奥狄括约肌收缩胆道内压 泌尿系统 输尿管平滑肌张力+膀胱括约肌收缩尿潴留 ADH？ 其他 组胺释放外周血管扩张；兴奋交感中枢肾上腺素、血糖 体温调节中枢+外周血管扩张体温,体内过程,吸收特点 im 1530min起效，4590min达最大效应，持续4h iv 20min达到最大
5、效应 与血浆蛋白结合率30%，实质性器官与肌肉组织 极少部分(0.1%)通过血脑屏障，小儿的易被通过 可通过胎盘 药物排除 肝脏生物转化，6070%与葡萄糖醛酸结合，510%去甲吗啡 代谢物主要从尿排出，710%随胆汁排出 消除半衰期23h，老年人约减少一半,临 床 应 用,吗啡, 急性疼痛，810mg SC、IM；休克病人， 剂量酌减，IV 急性左心衰肺水肿 治疗机理不清 以往1mg/kg用于心 外应激反应抑制不足 循环影响大，已不用 术后镇痛、止泻, 支气管哮喘 呼吸衰竭 严重肝功能障碍 颅内高压颅脑损伤 诊断未明的急腹症 待产妇和哺乳妇？ 1岁的婴儿 肺心失代偿,不良反应,一般反应 眩晕
6、、恶心、呕吐、呼吸抑制、嗜睡 便秘、尿潴留、心动过缓、体位性低血压 依赖性 连用35天耐受，一周以上成瘾 急性中毒 昏迷、呼吸深度抑制、瞳孔缩小 血压下降甚至休克 人工辅助通气、气管插管、补充血容量 特性拮抗药：纳络酮,哌替啶和苯哌利啶,药理作用 哌替啶（pethidine）镇痛强度约为吗啡的1/10 作用持续时间约为吗啡的1/23/4 苯哌利啶镇痛强度约为哌替啶的50100倍 二者镇静作用弱于吗啡，可产生欣快感 呼吸抑制作用明显，与剂量相关 Pethidine具有奎尼丁样， 心肌应激性 阿托品样作用HR 其他：呕吐、 胃肠蠕动、胆道内压,体内过程与临床应用,体内过程 肝脏生物转化哌替啶酸+去
7、甲哌替啶 原形排出量与尿液pH有关；正常时5%；尿液pH5，25%左右，消除半衰期2.4h4.4h 临床应用 临床用途与禁忌与吗啡相近 主要用于麻醉辅助用药、术前用药 不良反应 中枢抗胆碱，神经系统兴奋现象 单胺氧化酶抑制作用的药物加重其兴奋作用,休息一下！,芬太尼及其衍生物,药理作用,体内过程,肝内生物转化，随尿液和胆汁排出 原形从尿中排出8%,芬 太 尼,脑 组 织,易通过BBB,其他组织以 脂肪和肌肉 组织为主， 胃和肺组织 也是重要的 贮存部位,再分布,Blood,第二个高峰 (2090min),其他药物,舒芬太尼 (sufentanil) 亲脂性为芬太尼的2倍 血浆蛋白结合率92.5
8、% 去甲舒芬太尼，效价为舒芬1/10 阿芬太尼 (alfentanil) 亲脂性芬太尼，血浆蛋白结合率92% pKa 6.8生理状态下，85%成非解离状态 肝内迅速转化为无活性去甲阿芬太尼,其他药物,瑞芬太尼 (remifentanil) 血浆中非特异性酯酶水解，经肾排出 消除率不依赖于肝肾功能 持续输注半衰期4h) 二氢埃托啡 (dihydroetorphine) 东罂粟碱衍生物，迄今作用最强的镇痛药 无明显催吐作用，容易产生依赖性 呼吸抑制作用强，iv即刻发生率高,临床应用和不良反应,临床应用 主要用于临床麻醉，舒芬镇痛作用最强，心血管状态更稳定 芬太尼、瑞芬还可用于术后镇痛 瑞芬更适于持
9、续输注，维持麻醉 不良反应 快速静脉注射芬太尼或舒芬胸、腹壁肌肉僵硬 二者反复注射或大剂量使用后34h延迟性呼吸抑制 可产生依赖性，但较吗啡、哌替啶轻 个别病例心动过缓、呛咳,芬太尼静脉麻醉 Intravenous Anesthesia of Fentanyl,强效镇痛作用 起效快，容易控制 对循环影响轻微,Analgesia potency is powerful Onset of action is rapid Cardiovascular depression is slight,Advantages,适应症和麻醉方法,麻醉诱导 复合单独应用 2.麻醉维持 (1)作为吸人麻醉时辅助用药，
10、剂量为1-5ug/kg(2)用于神经安定镇痛麻醉，与氟哌利多按1:50的比例混合，氟芬合剂(Innovar) (3)单纯大剂量芬太尼全凭静脉麻醉常用于心血管手术的麻醉,适应症和麻醉方法,全身麻醉诱导 34 ug/kg，6 ug/kg（以其为主插管反应） 全身麻醉维持 0.050.1 mg/h 或 12ug/kg/h 大剂量复合麻醉 心脏和大血管手术麻醉 “封顶效应”，不宜采取 Monitored Anesthesia Care,Disadvantages or Precaution,HR， Bp( large doses ) Chest wall rigidity Delayed respir
11、atory depression Intraoperative awareness,心率和血压变化 、肌肉僵硬 、延迟性呼吸抑制 （反复或大剂量使用后，可在用药后34h出现） 恶心、呕吐、皮肤瘙痒,瑞芬太尼静脉麻醉,Intravenous Anesthesia of Remifentanil,作用特点,起效快、作用时间短 持续输注半衰期无明显延长 恢复迅速、无蓄积作用 由血液和组织中非特异性酯酶水解,适应证与麻醉方法,全身麻醉诱导 24ug/kg 全身麻醉维持 0.252ug/(kg min) 0.050.5ug/(kg min) 短小手术麻醉,快速耐药性 镇痛作用短 易肌肉僵硬 价 格 昂
12、贵,舒芬太尼静脉麻醉,Intravenous Anesthesia of Sulfentanil,作用特点,常用药物中镇痛作用最强 是芬太尼的5-10倍 镇痛时间长 芬太尼的2倍 代谢产物去甲舒芬太尼镇痛强度与芬太尼相等 循环稳定？ 呼吸的影响呈剂量相关 有急性耐受和身体依赖性,禁忌证,阿片类药物过敏者 实施剖腹产手术期间婴儿剪断脐带之前 新生儿、妊娠期、哺乳期妇女 14天内用过单胺氧化酶抑制剂者 急性肝卟啉症者 患有呼吸抑制疾病的患者 低血容量、低血压患者 重症肌无力患者,临床应用,全麻诱导： 0.2-1.0g /kg 缓慢或分次iv 全麻维持：成人0.15-0.7g/kg or 0.2g/
13、kg/h 大剂量 8-50g/kg 心胸、神经外科等 中等剂量 2-8g/kg 较复杂的普通外科手术低剂量 0.1-2g/kg 气管插管的普外科手术 2-12岁麻醉诱导和维持剂量总量为10-12g/kg 术后拔管者手术结束前45-60分钟停用,术后镇痛,PCIA Sulf 0.1mgD rop 5mgNS100ml Base 0.5ml/h, Bolus 0.5ml/次，Internal 5min PCEA 布比卡因0.17%布比卡因0.3-0.5g/ml Sulf 5ml/h，2ml/次，20min 罗哌卡因0.125%罗哌卡因 0.3-0.5g/ml Sulf 2ml/h，3ml/次，30min,英文单词,narcotic analgesics or narcotics opioid receptors morphine Pethidine Fentanyl Sufentanil Alfentanil Remifentanil,思考题,吗啡、哌替定、芬太尼及其衍生物的药理作用、临床应用及不良反应？,
