1、第二部分 近代有机合成,第一章 绪论1828年德国化学家武勒利用无机物氰酸铵通过热分解合成有机物尿素以来，近200年来，尤其是二十世纪下半叶以来, 有机化学家合成了成千上万的医药、农药、香料、染料以及其他功能分子，化学作为一们核心、实用、创造性的科学，为人类认识世界和人类的文明进步做出了巨大贡献，在寻早结构多样性和分子多样性的过程中，合成制备了2000-3000万的化学物质，发展了化学合成理论与技术，合成化学为生命科学、材料科学、环境科学的发展提供了物质基础，在能源、信息、人口与健康、国防的实施中，为推动科技发展、社会进步、人类的生活质量的提高、人类生存环境的改善，显示出了合成化学高度的创造性
2、和解决重大问题的巨大能力，无疑，有机合成化学是化学学科中最活跃和最富有生命力的科学，是最富有创造性的领域。,一、有机合成的概念,有机合成就是以有机反应为工具，通过合理设计的合成路线，从一个分子（无机物或简单的有机物）构建另一个有机化合物（比较复杂的）的过程,二、 有机合成的发展回顾,18世纪工业革命后，分离提纯技术得到快速发展，先后分离得到酒石酸（1769）、乳酸（1780）、喹啉（1820）。Berzelius于1806年提出有机化学的概念。当时“生命力论”认为：有机物属有生命之物，只有在有“生命力”的作用下才能生成，有机物只能从有生命的动植物中提取，不能通过无机物直接合成，制约了有机化学的
3、发展。,1 F. Wohler尿素的合成(1828)，动摇了生命力的基础2 H.Kolbe 乙酸的合成(1845),结束生命力论,3 W.H.Perkin苯胺紫的合成(1856),这是第一个合成染料,第一个工业精细有机合成 当时的目的是希望合成奎宁(1820年从金鸡纳树皮中分离,确定了熔点、旋光、元素组成C20H24N2O2，其结构在1908年确定) 当时希望通过煤焦油中的烯丙基对甲苯氨（C10H13N)经无机化学的氧化反应实现奎宁的合成 1945年woodward完成了奎宁的合成，2001年Stork小组完成了立体选择性合成,后来Pekin 从类似的苯胺（含甲苯胺）氧化得到一种红紫色染料，并
4、实现商业化，其结构直到1994年才鉴定当时他们的染料是由两个酚嗪嗡染料的混合物。,4 19世纪最重要的全合成是E.Fischer完成的（+）葡萄糖的合成，代表了19世纪有机合成的最高水平，这一时期，先后合成了一系列染料、药品、香料、糖精、炸药，使有机合成工业得到了快速发展，展现了早期有机合成的辉煌。,5 二战前完成的天然产物全合成的代表。,6 20世纪40年代，进入R. B. woodward时代,将有机合成上升到艺术的高度,先后完成了奎宁（1944）、可的松（1951）、马钱子碱（1954）、利血平（1958）、叶绿素（1960）、四环素（1962）、头孢菌素C(1965)、前列腺素F2(1
5、973), 红霉素（1981）等24种以上的结构复杂、具有药用活性是的天然化合物，探明了土霉素、金霉素、河豚素的结构与性质，探索了核酸与蛋白质的合成，突出了二茂铁的夹心结构，年与Eschenmoser小组合作完成了维生素B12的合成,其间：,青霉素的合成1929年Fleming发现青霉素， 1945年确定其结构，1957年Sheehan完成青霉素V的合成,半合成青霉素,上世纪60年代开始，进入Corey时代，将有机合成从艺术转变为科学,Corey进行全合成有两个特点和杰出贡献，一是系统建立了逆合成分析方法，二是在全合成设计、发展新的合成试剂与方法，完成了包括赤霉酸、银杏内酯、前列腺素在内的多个
6、复杂天然产物的全合成。,20世纪50-90年代，是有机合成的迅速发展时期，除Woodward、Corey外，Stork、Eschenmoser、Barton Sir、Johnson、Danishefsky、Evans、Kishi、Nicolaou等做出了突出贡献，尤其在90年代后期，进入了选择性合成时期，许多具有应用前景的复杂化合物诸如海葵毒素、卡里奇霉素、埃坡霉素、紫杉醇、万古霉素、双鞭甲藻霉素等相继被合成；另一方面，组合化学、固相有机合成技术等方法应运而生，成为当代有机合成化学一道亮丽的风景；同时，不对称合成正在成为有机合成的主流。,三、有机合成的地位和作用 有机合成是有机化学的中心,A
7、1965年, Woodward, “有机化学归根结底是合成”。“有机合成是在一个真实的世界旁边创造一个新的世界”“有机合成有着刺激、冒险、挑战，他是一们伟大的艺术” B 1979年, D. J. Cram, “有机合成是有机化学的核心” 。 (1987年与C.J.Perderson.、J.M.Lehn因主客体化学及超分子化学方面的贡献分享 Nobel化学奖）。 C 1990年，E.J.Corey, “有机合成家不仅精通逻辑和策略，他是被推理、想象甚至创造的力量推动着的冒险家”。,D 1994年, 国家基金委 有机合成在化学这门学科中占有独特的核心地位。 E 1999年, 吴毓林, 合成化学是化
8、学学科的核心，是化学家改造世界，创造社会未来最有力的手段，是整个化学最具有创造性的领域。 ( 见 化学通报, 1999, (1): 3-9) F 最近20年SCI引用次数最多的50名化学家有1/3是从事合成化学的. G 200年来，人类社会所拥有的化合物达2000-3000万个。,H 多年来不少Nobel化学奖授予给合成化学家 1902年， E. H.Fisher, 糖和嘌呤的合成 1905年， A. Baeyer, 有机染料和芳香族化合物的合成 1910年，O.Wallach, 萜类化合物的研究 1912年，V. Grignard,发明格林尼亚试剂。 1928年，A.O.R. Windaus
9、 ,甾醇与维生素的关系（D3) 1930年，H。Fisher, 血红素核心结构合成 1937年，W.N.Haworth,因人工合成抗坏血酸。 1939年，L.Ruzicka, 高级萜烯和性激素 1947年，R.Robinson, 生物碱的研究 1950年，1928年O. Diels-K.Alder发现双烯合成反应。 1955年，V.D.Vigneaud(维格诺德)首次用人工的方法合成多肽激素。1963年，1953年K.Ziegler-G.Natta发现有机金属催化烯烃定向聚合（Et3Al-TiCl3）。,（13） 1965年，R.B.Woodward，因合成喹啉，胆固醇，可的松，叶绿素，利血平
10、。其后合成VB12和分子轨道对称守恒原理。（前线轨道理论和分子轨道对称守恒原理） （14）1973年，G.Wilkinson-E.O.Fischer因合成过渡金属二茂夹心式化合物 （15）1979年，H.C.Brown-G.Witting分别发现有机硼试剂和Witting试剂及其反应 （16）1984年，R.B.Merrifield因发明固相多肽对有机合成方法学巨大的推动作用。 （17）1987年，C.J.Pedersen,D.J.Cram,J.M.Lehn, 冠醚、超分子化学及主客体化学。（18）1990年，E.J.Corey因逆合成分析法及合成石竹烯，银杏内酯及前列腺素等近100个天然产物
11、的全合成。 其有机合成设计理论的确立使有机合成从“科学的艺术”转化为可以计划的“系统工程”。,）,（19）1994年，G.A. Olah, 碳正离子化学领域的研究 （20）2001年，K.B. Sharpless等，不对称合成 （21）2005年，伊夫.肖万（法）；罗伯特.布拉格（美）；理查德.施罗克（美） 烯烃的复分解反应 居里夫人：1903（发现放射性物质，物理），1911年（提炼镭和钋，化学） 鲍林：1954（量子力学用于化学领域并阐明化学键的本质），1962（反对核试验运动） 桑格：1958（发现胰岛素分子），1980（确定核酸的碱基排列顺序及其结构,2 有机合成属于基础研究, 研究目
12、标分子的合成及方法学的研究,四、 有机合成发展的基点(或图径),1 完成特定目标分子的合成,从天然产物中寻求有价值的先导化合物, 进而进行全合成或修饰合成。例如:,吗啡的结构修饰,以胆酸为原料合成熊去氧胆酸,紫杉醇的半合成,紫杉醇 10-去乙酰基浆果赤霉素(11个手性中心, 多个取代基) (Denis, 欧洲红豆杉, 0.1%) 修饰策略: 保护C7-OH, 酯化C10-OH, 后在C13-OH接上侧联, 去保护), 参见Denis J N, J. Amer. Chem. Soc., 1988, 110:5917.),主要工作: 不对称合成侧链: 从顺式肉桂醇, 经Sharpless环氧化,和
13、区域性开裂环氧。,青蒿酸的修饰合成(脱羰青蒿素) 参见:吴毓林等, 药学学报, 1991, 26(3):228.,青蒿素的全合成 (See: Zhou W S, Acta. Chimica Sinica , 1979, 37:215) 分析过程:,香茅醛,:,-胡萝卜素的全合成,胆固醇的全合成,(2) 新反应 碳-碳双键形成的方法之一: 羧酸脱羰形成端烯,碳-碳双键形成的方法之二: 利用新生钛偶联羰基形成位阻较大的烯烃,(3) 新方法如电化学、光化学方法 R1为芳基及烷基, R2为酰基或酯基。,在溶液中进行的反应:,其机理如下:,阳极反应:,阴极反应:,应用于呋喃酮的合成(有机化学, 1998
14、, 17(5):454),3 利用优势原料进行特定目标分子的合成,五、有机合成面临的发展趋势,有机合成的主要方向可归结为“多、快、好、省”四个字。 “多”：多样性导向有机合成。 “快”：要求有机合成高效快捷 “好”：合成过程及合成产品的环境友好和通过反应达到高选择性 “省”：合成过程的材料（试剂、原子）、资源、能源、时间、人力的节省及废弃无的减少、,1 有机合成的化学效率,（1） 化学反应的内在效率选择性： 化学、区域、立体选择性原子经济性：原子利用度、副产物。 （2） 外在工艺效率经 济：劳动力、时间、能源、设备环境因素：废弃物、安全性、自然资源 （3） 一瓶反应是提高合成效率的一种有效途径
15、 （串联反应多米诺反应、多组分偶联反应）,2 多样性导向有机合成,3 反应原料,自然界中稳定的碳资源（CO、CO2)和氮资源（N2). 合成子与合成砌块Lippard（2000年，Nature)归纳的三个基础化学新前沿：A 探索把丰产生物资源转化为化学上有用的小分子砌块B 创造不使用危险物质或不使用危险物质，用可再生资源产生化学品或化学过程C 控制一个小分子与另一个小分子反应的方位,4 主要工作,开发和研究功能分子的实用合成路线。 实现结构新奇复杂、活性独特的天然产物的全合成。 为生命科学和材料科学提供新的功能分子，需建立新的合成方法、建立新的理论和概念。 绿色化学成为新的目标、方向和挑战。
16、最理想的有机合成：用简单的、安全的、环境友好的、资源有效的的操作，快速、定量地把价廉、易得的起始原料转化为天然或设计的目标分子（最终是实用的）。,2002-2010年Nobel化学奖,六 推荐阅读书籍1 House H O 著, 花文庭等译, 现代合成反应， 1985.2王葆仁,有机合成反应(上、下), 科学出版社, 1981,1986.3 黄宪, “有机合成化学”, 化学工业出版社, 1986.4 范如霖, 有机合成特殊技术, 上海交大出版社, 1986.5 闻韧, 药物合成化学, 化学工业出版社, 1997.6 周维善, 不对称合成, 科学出版社, 1997.7 吴毓林，现代有机合成化学，科学出版社， 2001年。8 林国强，手性合成，科学出版社，2000年。9 李绍顺，天然产物全合成，化学工业出版社，2005年。 10 徐家业，高等有机合成，化学工业出版社，2005年。 11 邢其毅，基础有机化学，高等教育出版社，2004年。,
