1、 吉林益民堂制药有限公司 文件编号：G-YF-007(01) 第 1 页 共 17 页目录1 引言1.1 验证小组成员及责任1.2 概述1.3 验证目的1.4 相关文件2 验证内容2.1 原理2.2 计划生产品种2.3 执行的清洗程序2.4 验证标准2.5 检验方法学验证2.6 清洁消毒验证2.7 分析方法3 最终结果判断4 异常情况处理程序5 验证结果评定与结论6 再验证7 附件8 颁发部门：生产技术部9 发放范围吉林益民堂制药有限公司 文件编号：G-YF-007(01) 第 2 页 共 17 页1 引言1.1 验证小组成员及责任1.1.1 验证小组成员小组职务 姓名 所在部门 职务组长 廖
2、厚志 生产技术部 部长副组长 魏 海 质量管理部 部长组员 兰 洁 制剂四车间 主任组员 丁品鑫 检测中心 主任组员 胡 洋 检测中心 副主任组员 申秀梅 质量管理部 监控员组员 安一阳 检测中心 化验员组员 王丽丽 检测中心 化验员组员 施 巍 检测中心 化验员1.1.2 责任验证小组组长：负责验证方案、验证报告起草，验证方案实施全过程的组织和写出验证报告。副组长：负责验证方案、验证报告的形式审核及监督实施工作验证小组组员-负责验证方案实施过程的具体工作，并填写验证记录。1.2 概述根据 GMP 要求，在每次更换品种、批号或生产工序完成后，要认真按清洗规程对厂房、设备、容器具、工器具进行清洁
3、。设备清洁在制药生产中有特殊地位，生产设备的清洗是指从设备表面去除可见及不可见物质的过程。这些物质包括原辅料、清洁剂、环境污染物质、冲洗水残留物及设备运行过程中释放出的异物。为正确评估清洁程序的效果，需定期对直接接触药品的设备进行清洁验证。1.3 验证目的吉林益民堂制药有限公司 文件编号：G-YF-007(01) 第 3 页 共 17 页1.3.1 通过对制剂四车间口服固体制剂生产设备清洁程序的验证，从目检、化学和微生物的角度试验并证明固体制剂生产设备清洁消毒过程合理、有效，能够保证每次经清洁消毒后重新用于生产时，没有来自上品种及清洁过程所带来的污染。从而给患者提供安全、有效的药品。1.3.2
4、 为达到上述验证目的，特制定本验证方案，对固体制剂生产设备进行清洗验证。验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书（附件1） ，报验证委员会批准。1.4 相关文件文件编号 文件名称 存放地点- 药品生产质量管理规范（1998 年修订） 质量管理部- 药品生产质量管理规范（1998 年修订附录） 质量管理部- 中华人民共和国药典2000 年版一部 质量管理部- 固体制剂设备设备标准操作规程 质量管理部- 固体制剂设备清洁规程 质量管理部- 固体制剂岗位标准操作规程 质量管理部2 验证内容2.1 原理制剂四车间是以生产固体制剂为主的生产车间，生产
5、设备包括粉碎机、槽型混合机、摇摆颗粒机、高效沸腾干燥机、快速整粒机、二维运动混合机、胶囊充填机、药品抛光机、全自动颗粒包装机、压片机、包衣机、铝塑泡罩包装机，是制剂四车间生产片剂、胶囊剂、颗粒剂产品所用，其中多数设备为三种剂型共用，主要用于生产肺宁颗粒、脂降宁片、止咳宁嗽胶囊、双氯芬酸钠肠溶片、复方氨酚烷胺片等品种。由于经常换品种生产，因此固体制剂生产设备的清洁消毒效吉林益民堂制药有限公司 文件编号：G-YF-007(01) 第 4 页 共 17 页果是片剂、胶囊剂、颗粒剂生产中防止交叉污染的关键控制点，为证明其清洁消毒程序实施后能够保证其有效性，对其进行验证，以考查固体制剂生产设备清洁消毒后
6、的效果能够达到稳定和预定要求，从而为患者提供安全、有效、质量可控的药品。本次验证对验证形式、化学检测的取样方法进行了方法学验证，以证明其检测数据的准确性。2.2 计划生产品种序号药品名称 主要成分 主药含量主要成分溶解性用量1 肺宁颗粒 氯原酸0.8mg/袋 - 一次一袋，一日 3 次2 止咳宁嗽胶囊 中药细粉 不能确定 - 一次 46 粒，一日 23 次氯贝酸铝 0.05g/片本品在水或乙醇中几乎不溶；在氢氧化碱溶液中易溶。VC 0.02 g/片本品在水易溶，在乙醇中略溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶。一次 3-4 片，一日 3 次。3 脂降宁片中药浸膏 不能确定 -2.3 执行清洗程序（将名称写
7、准确）粉碎机设备清洁规程摇摆颗粒机设备清洁规程高效沸腾干燥机设备清洁规程槽型混合机设备清洁规程快速整粒机设备清洁规程二维运动混合机设备清洁规程胶囊充填机设备清洁规程吉林益民堂制药有限公司 文件编号：G-YF-007(01) 第 5 页 共 17 页药品抛光机设备清洁规程全自动颗粒包装机设备清洁规程压片机设备清洁规程包衣机设备清洁规程铝塑泡罩包装机设备清洁规程2.4 验证标准2.4.1 同一品种换批生产时，采用目检方法：无可见残留物。2.4.2 换品种生产时或同一品种连续生产两周后。2.4.2.1 目（嗅）检；无可见残留或残留气味。2.4.2.2 化学法验证标准确定2.4.2.2.1 取样方法各
8、设备按照清洁规程清洁完毕后，采用 0.4%氢氧化钠溶液浸润的棉签，在设备的最难清洁部位（见 2.4.2.2.2 固体制剂生产线设备列表）分别取样（取样面积 25 2/棉签） 。放入 10ml0.4%氢氧化钠溶液中，超声溶出后，加水稀释至 100ml，即为取样供试液。2.4.2.2.2 固体制剂生产线设备列表考核指标设备名称设备表面积/ 2验证设备组表面积取样部位 取样面积/ 2产品所用设备粉碎机 下料口 25 脂降宁片槽型混合机（都加上设备型号或全名）搅拌浆根 25 肺宁颗粒、脂降宁片、止咳宁嗽胶囊摇摆颗粒机料斗 25 肺宁颗粒、脂降宁片、止咳宁嗽胶囊高效沸腾干燥机肺宁颗粒、脂降宁片、止咳宁嗽
9、胶囊快速整粒机 脂降宁片、止咳宁吉林益民堂制药有限公司 文件编号：G-YF-007(01) 第 6 页 共 17 页嗽胶囊二维运动混合机肺宁颗粒、脂降宁片、止咳宁嗽胶囊胶囊充填机 止咳宁嗽胶囊药品抛光机 止咳宁嗽胶囊全自动颗粒包装机 肺宁颗粒压片机 料斗 25 脂降宁片包衣机 脂降宁片铝塑泡罩包装机脂降宁片、止咳宁嗽胶囊合计面积 - - 100 -2.4.2.2.3 生物学活性限度考核指标产品名称最低日治疗剂量最小批产量 B/万片（粒、袋）日最多使用制剂数0.45g脂降宁片 A0.18g100 万片 12 粒肺宁颗粒 B 2.4mg 9 万袋 3 袋止咳宁嗽胶囊C - 100 万粒 18 粒由
10、于止咳宁嗽胶囊没的专属的生物活性指标，因此，只能作外观及微生物考核，不进行残留量考核。根据以上品种所含主药溶解性质、最低日治疗剂量、最小批产量、最多使用剂数等，确定清洁最差条件为：1、 最难清洁药品（脂降宁片）：氯贝酸铝吉林益民堂制药有限公司 文件编号：G-YF-007(01) 第 7 页 共 17 页2、 最低日治疗剂量（肺宁颗粒）：2.4mg3、 最小批产量：肺宁颗粒 9 万袋4、 日取多使用制剂数（脂降宁片）：12 粒2.4.2.2.4 根据 2.4.2.2.1、2.4.2.2.2，确定药物残留量标准为：C 标准 = aA 最小日剂量 B 最小批产量 /B 最大日剂量 S 取样面积 /S
11、 验证设备组总表面积/ V 取样浸出液体积 Fa 为生物学活性限度，取最低日治疗剂量的 1/1000；F 为取样有效性（取 0.5，即假设设备表面残留主要有 50%被洗脱出来）代入以上数据，则C 标准=1/10000.4590000/3100/S/1000.5=2.4.2.2.4 检测方法：取供方试液，照紫外分光光度法，在 257nm 的波长处测定吸光度，按对乙酰胺基酚（C 8H9NO2）的吸收系数为 715 计算含量， 存有的已经生产过产品活性物质的残留量，不得超过 2.4.2.2.4 确定的标准。2.4.2.2.5 微生物验证标准：表面残留物检查：目视棉签其表面应无任何可见污迹。表面微生物
12、检测：对取样棉签（生理盐水浸润，取样方法同2.4.2.2.1）进行微生物计数，其结果应不超过 25cfu/棉签。2.5 检验方法学验证（主药残留量）2.5.1 线性关系：2.5.1.1 标准溶液制备取对乙酰氨基酚（氯贝酸铝）对照品对照品约 3.2mg ，精密称定，置 250ml 容量瓶中，加入 0.4%氢氧化钠溶液 50ml 振摇溶解，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取 2.5ml 至 100ml 容量瓶中，加吉林益民堂制药有限公司 文件编号：G-YF-007(01) 第 8 页 共 17 页0.4%氢氧化钠溶液 10ml，加水至刻度，摇匀，精密量取 1ml 至 100 ml 容量瓶中，加 0.4
13、%氢氧化钠溶液 10ml，加水至刻度，摇匀，作为标准溶液。2.5.1.2 精密量取标准溶液 3.0 ml、 4.0 ml、5.0 ml、6.0 ml、7.0 ml 分别置 50ml 容量瓶中，加 0.4%氢氧化钠溶液 5ml，加水稀释至刻度，摇匀，照紫外分光光度法，在 257nm 的波长处测定吸光度，按对乙酰胺基酚（C 8H9NO2）的吸收系数为 715，计算含量。2.5.1.3 以样品浓度为纵坐标，吸光度值为横坐标，求线性回归方程，相关系数不得低于 0.98。2.5.2 回收率（取样有效性）精密量取线性关系（2.5.1.1）项下标准溶液 10ml,置 100cm2不锈钢平板上，均匀涂布并挥干
14、，取棉签按照 2.4.2.2.1 取样方法取样，并制备供试液，连续测三次，取平均值。平行做 6 份。根据 2.5.1.3 项线性关系，计算冲洗水中主药残留浓度，并计算回收率（均应不得低于 60%） ，RSD 不得大于 10%。2.6 清洁消毒验证2.6.1 目（嗅）检，无可见残留物或残留气味。2.6.2 化学法验证2.6.2.1 棉签取样；在车间生产完脂降宁片并按照清洁规程清洁完毕后，由验证小组相关成员，用棉签按照 2.4.2.2.1 取样方法在规定设备的规定部位取样。连续进行三批取样。2.6.2.2 冲洗水取样：取清洁程序的最后一遍清洗水 500ml，置清洁容量瓶中，作为检测清洁剂残留量用。
15、2.6.2.3 取样处理及检测将取样棉签放入 10ml0.4%氢氧化钠溶液中，超声溶出后，加水稀释到 100ml，即为取样供试液，照紫外分光光度法，在 257nm 的波吉林益民堂制药有限公司 文件编号：G-YF-007(01) 第 9 页 共 17 页长处测定吸光度，按对乙酰胺基酚（C 8H9NO2）的吸收系数为 715，按计算含量。2.6.2.4 主药残留量的结果判断若 C 残留 C 标准 ，则清洁符合要求。若 C 残留 C 标准 ，则清洁不符合要求，继续进行清洁或修订清洁规程。2.6.2.5 清洁剂（氢氧化钠）残留量取清洁冲洗水 100ml，置 105恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干，并在 1
16、05干燥至恒重，遗留残渣不得过 10PPm。2.6.3 微生物限度检查：采用菌落计数法。2.6.3.1 以无菌 0.9%生理盐水为溶剂，采用棉签擦拭法事先对镊子、棉签等器具进行消毒灭菌，用镊子夹取棉签在生理盐水中湿润，擦拭设备边角、缝隙等不易清洁的地方，每个棉签到取样面积为 25 2，共取 100 2。取样后将 4 个棉签放于无菌 0.9%生理盐 20ml 中，用超声波洗涤 2 分钟。2.6.3.2 培养基的准备：采用营养琼脂细菌培养基，倒入培养皿。2.6.3.3 接种培养；取棉签冲洗水 0.1ml 于每个培养皿中，均匀涂布在培养基上，各接种 10 个培养基，3037培养 48 小时，观察记录
17、菌落数。2.6.3.4 结果判断：将 10 个培养皿菌落总数加和，按下列公式计算：每个棉签菌落数=（菌落数总和总体积 20ml）/4其结果应不超过 25cfu/棉签2.7 分析方法的确定2.7.1 根据法定标准确定分析方法2.7.2 取样时间为清洁后立即取样。3 最终结果判断吉林益民堂制药有限公司 文件编号：G-YF-007(01) 第 10 页 共 17 页通过以上验证及数据分析，当目（嗅）检、化学和生物学方法验证结果均为合格后，即可判断该固体制剂生产设备清洁合格，公司制订的固体制剂生产设备消毒程序可靠，清洁结果有效，得出结论，提交验证报告。4 偏差及异常情况处理程序验证委员会主任负责验证方
18、案、验证报告的审核工作，负责验证组织协调及不符合项目的整改工作。出现个别项目不符合结果时，应按下列程序进行处理。4.1 验证是否有遗漏？4.2 验证实施过程中对验证方案有无修改？修改原因，依据以及是否经过批准？4.3 验证记录是否完整？4.4 验证试验结果是否符合标准要求?偏差及对偏差的说明是否合理?是否需要进一步补充试验？5 验证结果评定与结论5.1 生产技术部工艺员负责组织收集各项验证，试验结果记录，根据验证结果起草验证报告，报验证委员会。5.2 结果分析评价与建议5.3 验证委员会对验证结果进行综合评审，通过分析评价后，由验证委员会批准验证结果，给出验证结论，发放验证证书确认日常监测程序
19、及验证周期，对验证结果的评审包括：5.3.1 验证试验是不是有遗漏？5.3.2 验证实施过程中对验证方案有无修改？修改原因、依据以及是否经过批准？5.3.3 验证记录是否完整？5.3.4 验证试验结果是否符合标准？偏差及对偏差的说明是否合理？是否需进一步补充试验？吉林益民堂制药有限公司 文件编号：G-YF-007(01) 第 11 页 共 17 页6 再验证当系统发生如下变更时，应进行设备清洁程序再验证。6.1 清洁方法或程序改变；6.2 清洁剂或清消毒剂更换； 6.3 增加生产相对更难清洁的品种；6.4 设备有重大变更时。6.5 设备构型有重大变更，导致表面积改变；6.6 规定的清洁程序验证
20、周期。7 验证方案附件8 颁发部门：生产技术部9 发放范围：质量管理部 1 份、检测中心 1 份、生产技术部 1 份、固体制剂车间（制剂四车间）1 份。附件 1 验证方案修改申请及批准书吉林益民堂制药有限公司 文件编号：G-YF-007(01) 第 12 页 共 17 页验证方案名 称验证方案编 号修改内容修 改原因及依据修改后方案起草人： 部门负责人： 年 月 日验证委员会审 批验证委员会： 年 月 日附件 2吉林益民堂制药有限公司 文件编号：G-YF-007(01) 第 13 页 共 17 页固体制剂清洁确认记录项目 执行清洁程序 检查结果环境检查 空调、水、压缩空第已经过验证 已执行 未
21、执行仪器校验 相关仪器校验并在效期内 已执行 未执行人员培训 相关人员已进行培训 已执行 未执行粉碎机设备清洁规程 已执行 未执行摇摆颗粒机设备清洁规程 已执行 未执行高效沸腾干燥机设备清洁规程 已执行 未执行槽型混合机设备清洁规程 已执行 未执行快速整粒机设备清洁规程 已执行 未执行二维运动混合机设备清洁规程 已执行 未执行胶囊充填机设备清洁规程 已执行 未执行药品抛光机设备清洁规程 已执行 未执行全自动颗粒包装机设备清洁规程 已执行 未执行压片机设备清洁规程 已执行 未执行包衣机设备清洁规程 已执行 未执行清洁规程为现行版文件铝塑泡罩包装机设备清洁规程 已执行 未执行综合结果评价检查人 检
22、查日期 年 月 日复核人 复核日期 年 月 日附件 3吉林益民堂制药有限公司 文件编号：G-YF-007(01) 第 14 页 共 17 页可见残留物或残留气味检查产品名称 脂降宁片 取样方法 棉签擦试法检验依据 固体制剂生产设备清洁验证方案检验方法 目看，鼻嗅检查结果产品批号 取样日期残留气味 可见残留物20120301 年 月 日 有 无 有 无20120302 年 月 日 有 无 有 无20120303 年 月 日 有 无 有 无综合结果评价检查人 检查日期 年 月 日复核人 复核日期 年 月 日附件 4吉林益民堂制药有限公司 文件编号：G-YF-007(01) 第 15 页 共 17
23、页表面微生物检验记录产品名称 脂降宁片 取样方法 棉签擦试法检验依据固体制剂生产设备清洁验证方案及微生物限度检查操作规程检验方法 采用菌落计数法检验设备 培养箱等，由化验室补全检验标准 25cfu/棉签计算公式棉签菌落数=（菌落数总和总体积 20ml）/4=取样日期 检验结果年 月 日棉签菌落数=年 月 日棉签菌落数=年 月 日棉签菌落数=综合结果评价检查人 检查日期 年 月 日复核人 复核日期 年 月 日附件 5吉林益民堂制药有限公司 文件编号：G-YF-007(01) 第 16 页 共 17 页残留溶剂检验记录产品名称 脂降宁片 取样方法 清洁水检验单号 年 月 日 检验报告日期 年 月
24、日检验依据固体制剂生产设备清洁验证方案及微生物限度检查操作规程检验方法 干燥失重法检验标准 10PPm检验结果产品批号 检验日期干燥后重量（mg）检查结果20120301 年 月 日20120302 年 月 日20120303 年 月 日综合结果评价检查人 检查日期 年 月 日复核人 复核日期 年 月 日吉林益民堂制药有限公司 文件编号：G-YF-007(01) 第 17 页 共 17 页附件 6药物残留量检验记录产品名称 脂降宁片/肺宁颗粒 取样方法 棉签擦拭法检验依据 固体制剂生产设备清洁验证方案检验仪器 由化验室补全检验标准 C 标准（计算给出数据）产品批号 取样日期 检验日期 检验结果 结果判断20120301 年 月 日 年 月 日 合格 否20120302 年 月 日 年 月 日 合格 否20120303 年 月 日 年 月 日 合格 否综合结果评价检查人 检查日期 年 月 日复核人 复核日期 年 月 日
