1、奥诺先( 注射用右丙亚胺)通 用 名： 注射用右丙亚胺商 品 名： 奥诺先分 子 式： C11H16N4O4产品简介： 【药理毒理】 药理作用：本品与阿霉素联合应用时对后者的心脏毒性有保护作用，但其发挥心脏保护作用的机制尚不十分清楚。右丙亚胺为 EDTA 的环状衍生物，容易穿透细胞膜。实验研究表明，右丙亚胺在细胞内转变为开环螯合剂，干扰铁离子中介的自由基的形成，而后者为蒽环类抗生素产生心脏毒性的部分原因。毒理研究：遗传毒性：本品 Ames 实验阴性，但对体外人淋巴细胞和体内小鼠骨髓红细胞（微核实验）均有致裂变作用。生殖毒性：本品对人和雌、雄实验动物可能的生殖毒性尚缺乏足够研究。大鼠连续给予本品
2、 6 周，在剂量低至每周 30mg/kg（以体表面积计算为人用量的 1/3）时即引起睾丸萎缩。狗连续给予本品 13 周，剂量低至每周 20mg/kg（以体表面积计算大约与人用量相同）时即可引起睾丸萎缩。怀孕大鼠在器官形成期给予本品，在剂量为 2mg/kg/日（以体表面积计算约为人用量的 1/40）时产生母鼠毒性，8mg/kg/日（以体表面积计算约为人用量的 1/10）时出现胚胎毒性和致畸作用，后者包括肛门闭锁、小眼及无眼畸形，且发育成熟子代的生殖能力减退。怀孕兔在器官形成期给予本品，剂量为 5mg/kg/日（以体表面积计算约为人用量的 1/10）时产生母体毒性，20mg/kg/日（以体表面积计
3、算约为人用量的1/2）时出现胚胎毒性和致畸作用。对兔的致畸作用表现为骨髓畸形（诸如短尾、肋骨及胸骨畸形）、软组织异常、胆囊和肺中叶发育不良。致癌性：尚无本品动物长期致癌研究资料。【药代动力学】 右丙亚胺已在肝、肾功能正常的晚期肿瘤病人中进行了药代动力学的研究。通常，右丙亚胺药代动力学符合二室模型，呈一级动力学消除。用阿霉素 60mg/m2，右丙亚胺的剂量 60900mg/m2 和固定阿霉素 50mg/m2，右丙亚胺 500mg/m2，静脉滴注 15 分钟以上。结果表明在 60-90mg/m2 剂量范围内，血浆药物浓度与曲线下面积呈线性关系，平均血浆峰浓度为 36.5g/ml。在用 50mg/m
4、2 阿霉素之前 15-30分钟，先静脉滴注 500mg/m2 右丙亚胺 15 分钟，下表总结了所获得的一些重要药代动力学参数：表 1 右丙亚胺：阿霉素=剂量比为 10：1 时右丙亚胺的药动学参数平均值（1%V）阿霉素 右丙亚胺 受试数 清除半衰期 血浆清除率 肾清除率 b 容积分布mg/m2 mg/m2 （小时） L/h/m2 L/h/m2 L/m250 500 10 25（16 ） 7.88(18) 3.35(36) 22.4(22)60 600 5 21（29） 6.25(31) - 22.0(55)a 变异系数b 稳态分布容积经快速分布相（0.2-0.3 小时）后，右丙亚胺在 24 小时
5、内达到分布平衡，稳态分布容积结果提示它主要分布在体液中（25L/m2 ）。两例亚洲女性病人 500mg/m2右丙亚胺与 50mg/m2 阿霉素合用，平均总体内清除率和稳态分布容积分别为15.15L/h/m2 和 36.27L/m2，但右丙亚胺清除半衰期及肾清除率与同一研究中的Caucasian 病人相似。对右丙亚胺定量代谢研究证实在人和动物的尿液中存在原形药、一种二元酸二酰胺裂解物及两种一元酸一酰胺环状产物。在药动学中未检测代谢物的浓度。右丙亚胺主要由尿排泄，500mg/m2 右丙亚胺，有 42%由尿排泄。体外实验证明右丙亚胺不与血浆蛋白结合。特殊人群：在儿童或肝、肾功能不全的病人没有进行药代
6、动力学研究。药物相互作用：在癌症病人中进行的交叉研究显示，固定剂量阿霉素 50mg/m2，与右丙亚胺 500mg/m2 合用时，右丙亚胺对阿霉素及其主要代谢产物阿霉素醇，均未见有明显的影响。【临床研究】国外临床研究注射用右丙亚胺能够减少或阻止阿霉素引起的心毒性已在三个随机安慰组对照研究中得到证实。在这些研究中，病人用阿霉素和注射用右丙亚胺或安慰剂化疗。对阿霉素累积量没有限制。心功能用 MUGA 扫描仪和临床评估测定左心射血分数（ LVEF）。接受注射用右丙亚胺的病人比对照组引起 LVEF 较小减少以及更少发生充血性心衰。在阿霉素累积量达到 150mg/m2，LVEF 下降开始明显，在累积量达到
7、400mg/m2 时，LVEF 下降达到统计学显著差异。除了评估注射用右丙亚胺对心功能的影响，也测定加用注射用右丙亚胺在化疗中的抗肿瘤作用。在 1 项研究中进展期乳腺癌在用氟脲嘧啶，阿霉素和环磷酰胺（FAC）加用注射用右丙亚胺后比 FACF 安慰剂组有较低反应率（48%对 63%， P=0.007），比用 FAC+安慰剂组到达进展期时间缩短，病人生存率相似。两项随机乳腺癌临床研究，评估了 FAC 加注射用右丙亚胺或安慰剂的有效和安全性，在阿霉素累积量达到 300mg/m2，6 个疗程后，加用注射用右丙亚胺，这一设计能够检测与阿霉素合用是否有心脏保护作用。比较了已接受 FAC6 个疗程的病人加用
8、和不用注射用右丙亚胺的心衰发生率。这些分析表明在 99 名病人累积阿霉素超过 300mg/m2，而不用注射用右丙亚胺，其心脏危险性显著高于用了注射用右丙亚胺的 102 名病人。比较接受 FAC 第七个疗程加用注射用右丙亚胺和不用时发生充血性心衰的危险性。没有用注射用右丙亚胺保护的病人充血性心衰发生高出 13 倍。总体上，用注射用右丙亚胺 3%病人发生慢性心衰，而不用注射用右丙亚胺病人有 22%。由于有心脏保护作用，注射用右丙亚胺使更多病人延长阿霉素治疗。除了评估注射用右丙亚胺心脏保护作用，也对这两组病人的到达肿瘤进展时间和存活率比较。两组到达肿瘤进展期和存活率相似。由于比较是根据入组顺序而非前
9、瞻性随机化患者比较，在解释到达肿瘤进展期间和存活率比较结果时需谨慎。国内临床研究结果：122 例乳腺癌和各期恶性淋巴癌病人随机分成二组，一组病人用注射用右丙亚胺400mg/m2 加阿霉素 40mg/m2，另一组病人用阿霉素，经 2 个周期的治疗，两组心率、心电图、心肌酶谱异常发生率相比无明显差异（P0.05）。但两组左心室射血分数降低发生率相比有统计学差异（P0.4），最小的组织分布或结合，系统未结合的药物水平大于90%，这提示可用常规的腹膜或血液透析方法来处置右丙亚胺。右丙亚胺的解毒剂尚不清楚。对怀疑右丙亚胺过量患者，可采取支持疗法，以改善骨髓抑制和其他相关病情控制。对右丙亚胺过量的处理应包括控制感染、体液调节及补充必须的营养。【规格】 250mg，并配有 25ml 的 0.167mol/L 乳酸钠注射液作为溶剂。【包装】 西林瓶，1 瓶+1 支专用溶剂。
