1、先天性甲状腺功能减低症诊疗共识解读 陶品武 概 述 先天性甲状腺功能减低 症 简称 先天性甲低(congenital hypothyroidism， CH， )是因甲状腺激素产生不足或其受体缺陷 所致 的先天性疾病，如果出生后未及时治疗 ，将导致生长迟缓和智力低下 。 CH引起 儿童智力发育及体格发育落后的 常见 小儿内分泌疾病之一，也是 可预防、可治疗 的 疾病 ， 发病率 约 为 1/2050 。 甲状腺的胚胎发育 第 3周：甲状腺起源于咽底部，呈憩室状 第 7周： 甲状腺移至正常 位置 。异位甲状腺形成 第 10周：胎儿甲状腺开始 摄取碘及碘化酪氨酸 第 12周 ： 偶 联成 T3、 T
2、4，并能释放至血循环 妊娠中期：胎儿 下丘脑 -垂体 -甲状腺轴 开始发挥作用 甲状腺的胚胎发育 在妊娠过程中 ， TSH不能通过胎盘 ， 甲状腺激素很少通过胎盘 ， 故胎儿血清中的 TSH浓度反映了胎儿的 TSH分泌和代谢 抗甲状腺药物 、 放射性碘 可自由 透过胎盘影响胎儿的甲状腺功能 虽然母体 TSH不能通过胎盘，但甲亢母亲可将 人类甲状腺刺激免疫球蛋白 输至胎儿，而产生新生儿突眼性甲亢 下 下丘脑垂体甲状腺轴 垂体甲状腺轴 甲状腺素的调节 下丘脑 TRH 垂体 TSH 甲状腺 T3、 T4 按病变部位 分类 原发性 甲低 即甲状腺本身的疾病所 致，特点血促甲状 腺激素 (thyroid
3、 stimulating hormone，TSH)升高 和游离 甲状腺激素 (free thyroxine FT4)降低 ，甲状腺先天性发育异常是 最常见 病因 ； 继 发性甲低 病变在 下丘脑和垂体 ，又称 中枢性甲低 ， 特点 FT4降低 ， TSH正常 或下降 ， 较少见。 外 周性甲低 ，因 甲状腺激素受体功能缺陷 所 致，较罕见。 按疾病转 归分类 持续性 甲低 指由于甲状腺激素持续缺乏，患儿需 终生 替代 治疗 ； 暂时性 甲低 指由于母亲或新生儿等各种原因，致使 出生时甲状腺激素分泌 暂时性缺乏 ，甲状腺功能可恢复 正常的 患儿 。 先天性甲低病因和分类 原发性 甲 低 ： 1.
4、甲状腺 发育异常 (例如甲状腺缺如、甲状腺异位、甲状腺发育不良、单叶甲状腺等 )，绝大部分为散发，部分发现与基因突变有关 ， 2. 甲状腺激素合成障碍 (碘钠泵、甲状腺过氧化物酶、甲状腺球蛋白、碘化酪氨酸脱碘酶、过氧化氢合成酶等基因突变 ) 继发性甲 低 ： 1.TSH缺乏 (亚 单位突变 )， 2.垂体前叶发育相关的转录因子 缺陷 ， 3.TRH分泌缺陷 (垂体柄中断综合征、下丘脑病变 )， 4. TRH抵抗 (TRH受体突变 ) 外周性甲 低 ： 1. 甲状腺激素 抵抗 (甲状腺 受体 突变 或信号传递通路缺陷 ) 2.甲状腺激素 转运缺陷 (MCT8突变 ) 暂时性甲低 母亲抗甲状腺药物
5、治疗、母源性TSH受体阻断抗体 (TRBAb)、母亲或新生儿的缺碘或碘过量等 新生儿期临床表现 多数出生 时 无特异性临床症状或 症状轻微 可疑线索 母孕 时常 感胎动 少、过期 产、巨大儿 黄疸较 重 或消退迟 、嗜睡、少 哭、哭声低、 纳呆、吸吮 力差 、皮肤 花纹、 面部臃肿、前 后囟大 、 便秘 、腹胀、脐疝、 心率慢 、心音低钝 等 中枢 性甲低 合并 其他垂体促激素 缺乏 ，可 表现为低血糖、小阴茎、隐睾 以及面 中线发育异常，如唇裂、腭裂、视神经发育不良等。 婴幼儿 及儿童 期临床表现 临床主要表现为 智力落后及体格发育落后 。患儿 常有严重 的身材矮小，可有特殊面容(眼距宽、塌
6、鼻梁、唇厚舌大、 面色苍黄 )、皮肤粗糙、黏液性水肿、反应迟钝、脐疝、腹胀、便 秘以及心功能及消化功能低下、贫血等表现。 新生儿先天性甲低筛查 卫生部规定筛查方法： 足月新生儿 出生 72 h后 ，7 d之内，并 充分哺乳 ，足跟采血，滴 于专用滤纸片上 测定干血 滤纸片 TSH值。 该 方法 只能 检出 原发性 甲低和高 TSH血症 ，无法检出中枢性甲低、 TSH延迟升高 的患儿 等。 由于 技术及个体差异，约 5 的先天性甲低患儿 无法 通过新生儿筛查系统 检出 。 对 甲低筛查 阴性 者 ， 如有 可疑 症状，临床医生仍然 应该采血 再次检查甲状腺功能 。 国际上有些国家采用 T4+TS
7、H同时筛查 的方法，但是筛查成本高 。 危重新生儿 或接受过 输血 治疗的新生儿 可出现 筛查假阴性 ， 必要时应再次采血复查 。 低或极低出生体重儿 由于下丘脑 垂体 甲状腺轴反馈建立延迟，可能出现 TSH延迟升高，为 防止筛查 假 阴性 ，可在 生后 2 4周或体重超过 2500 g时重新采血复查 测定 。 诊 断 测定 血清 FT4和 TSH， FT4浓度 不受甲状腺结合球蛋白 (TBG)水平 影响，可以确诊。 TSH增高 、 FT4 降低 者，诊断为 先天性 甲状腺功能减低症 。 血 TSH增高 、 FT4正常 ，可诊断 为 高 TSH血 症 TSH正常 或 降低 ， FT4降低 ，诊
8、断为 继发性 或者中枢性甲 低 通常认为 2 6天 TSH40mU/L， FT410mU/L，为异常。 在 新生儿筛查和临床中会发现部分患儿血TSH增高而 FT4水平 在正常范围，称为高 TSH血症。高 TSH血症的临床转归可能为 TSH恢复正常、高 TSH血症持续以及 TSH进一步 升高 ， FT4水平 下降，发展到甲低状态。 其他辅助检查 1.甲状腺 B超 ：可 评估甲状腺发育 情况，但对异位甲状 腺判断不如放射性核素显像敏感，甲状腺肿大常提示 甲状腺激素 合成障碍或缺 碘。 2.核素显 像 ：用碘 123(I-123)或锝 99m(Tc99m) ，可 判断甲状腺的 位置、大小、发育情况及
9、 摄取功能 ； 核素 摄取 缺乏结合 B超 可明确 甲状腺 是否缺如，核素 摄取缺乏也可见于 TSH基因 缺陷或 受体 缺陷、碘转运障碍或存在母源性 TRBAb。 若核素 扫描示 甲状腺增大需 除外甲状腺激素 合成 障碍。 舌根部异位甲状腺 胸骨后甲状腺 正 位 左侧位 3.X线摄片 ：新生儿膝关节正位片显示股骨远端 骨化中心 出现 延迟 ，提示可能存在官内甲低。幼儿和儿童手腕 部摄片骨龄落后。 4.甲状腺球蛋白 (Tg)测定 ： Tg可反映甲状腺组织 存在和 活性，甲状腺发育不良患儿 Tg水平 明显偏低。甲状腺 摄碘缺乏而 Tg升高者提示甲状腺存在，需考虑 TSH受体 突变、碘转运障碍或存在
10、母源性 TRB-Ab，而非甲状腺发育不良 5.抗 甲状腺抗体测定 ：自身免疫性甲状腺疾病的母亲 产生的 TSH受体阻滞抗体可通过胎盘影响胎儿甲状腺 发育和 功能。 5孕龄女性患有自身免疫性甲状腺疾病，可 伴有甲状腺球蛋白 抗体或过氧化物酶抗体，但 TRB-Ab阳性者 少见， TRB-Ab可引起暂时性甲 低。 6.基因 学检查 ：仅在有家族史或其他 检查提示 为 某种缺陷 的甲低时 进行。 7.其他 检查： 延迟诊断和治疗 的患儿需检查血常规、 肝功 生化、心肌酶谱、血脂； 继发性甲低 应做下丘脑一垂体 部位核磁共振(MRI)及其他垂体激素 检查。 新生儿 甲低筛查诊断流程图 原 筛查标本及复查
11、后 TSH 阳性判断标准 召回新生儿 复查 纸片 TSH水平 阳性判断标准 血清 FT3,FT4,TSH，左 膝、踝关节摄片 FT4 TSH 骨龄落后 FT4 正常， TSH 骨龄 正常 先天性甲低 高 TSH血症 新生儿甲状腺功能正常参考值 T4 84-210 nmol/l(6.5-16.3ug/dl) FT4 12-28 pmol/l(0.9-2.2ng/dl) T3 1.5-4.6 nmol/l(100-300ng/dl) TSH 1.7-9.1mu/L(1.7-9.1uU/ml) 治 疗 无论是 原发性或者继发性 先天性甲低，一旦确定 诊断 应立即 治疗 。 新生儿筛查 初次结果 显示
12、干血 滤纸片 TSH值超过 40 mU L，同时 B超显示甲状腺缺如或发育不良者， 或伴临床 症状与体征者，可不必等静脉血检查结果 立即 开始左旋甲状腺素钠 (L-T4治疗 )。 不 满足上述条件的 筛查 阳性新生儿应等待静脉血检查结果后再决定是否给予 治疗 初始治疗 治疗 首选 L-T4，新生儿期先天性甲低 初始 治疗剂量 10 15ug/(kg.d)， 每 日 1次口服，尽早 使 FT4、 TSH恢复正常， FT4最好在治疗 2周内， TSH在治疗后 4周内达到 正常。 合并 严重 先天性心脏病患儿，初始治疗剂量应 减少 。治疗后 2周抽血复查，根据 血 FT4、TSH浓度调整 治疗剂量
13、。 维持治疗 在随访 中，甲状腺激素 维持量 需个体化。血 FT4应 维持在平均值至正常 上限之间，TSH应维持在 正常 范围 内。 L-T4治疗剂量应随 静脉血 FT4、 TSH值 调整 ，婴儿期一般在5 l0ug、 (kgd)， 1 5岁 5-6 ug (kg d)，5 12岁 4 5ug (kgd)。过量可 有 颅缝早闭和甲状腺功能亢进临床表现，如烦躁、多汗等，需及时减 量， 4周后再次 复查。 对小婴儿， L-T4片剂应压碎后在勺内加人少许水或奶 服用，不宜置于奶瓶内喂药， 避免与 豆奶、铁剂、钙剂、消 胆胺 、纤维素和硫糖铝等可能减少甲状腺素吸收的食物或 药物 同时服用 。 对于 T
14、SH大于 10 mU L， 而 FT4正常 的高 TSH血症， 复查 后 TSH仍然增高者应予治疗， L-T4起始治疗量 可 酌情减 量， 4周后根据 TSH水平调整 对 TSH始终维持在 6 10 mU L的婴儿的处理 方案目前 仍存在争议 ，出生 头几个月内TSH可有生理性升高 。对 这种 情况， 需密切随访甲状腺功能 。 对于 FT4和 TSH结果 正常，而 总 T4降低者 ，一般 不需治疗；多 见于 TBG缺乏、早产儿 或新生儿 有感染时。 对于幼儿及年长儿 下丘脑 -垂体性甲低 ， L-T4治疗需从小剂量开始。如伴有肾上腺糖皮质功能不足者，需同时给予生理需要量皮质素治疗，防止突发性肾上腺皮质功能衰竭。如发现有其他内分泌激素缺乏，应给予相应替代治疗
