1、本 科 毕 业 论 文 （ 设 计 ）题目：氨基哒嗪的合成氨基哒嗪的合成摘要近几十年来发现哒嗪及其衍生物具有抗菌、除草、杀虫、杀螨等多种生物活性，哒嗪化学得到快速的发展。随着含有哒嗪环的新化合物不断出现，人们对其结构与活性的研究也日益深入，逐渐发现含哒嗪环的化合物与活性关系上有一定的规律。本文的目标产物氨基哒嗪可作为良好的中间体来合成具有更好生物活性的哒嗪衍生物，对未来医药类发展具有不可小觑的作用。随着研究的继续，微波合成及相催化转移法已慢慢的取代经典合成法。采用微波辐射法，大大促进了反应进行，在缩减反应时间的同时提高了反应效率和产率，微波辐射的能量消耗低，反应均匀。此前大部分文献采用高压合成
2、，条件及操作要求严格，反应耗时较长。微波辅助合成中，水作为假性有机溶剂，辐射加热产生水蒸气，在容器内形成一定的压力，也实现了高压反应的目的。而相转移催化法与经典法相比,反应条件温和、反应时间短、产品易分离、收率高,是合成部分哒嗪系列化合物的一种简捷方法。本文以水合肼和马来酰肼为起始原料，经缩合、氯化、氨化反应来合成 3-氨基-6- 氯哒嗪，并对目标产物反应的主要影响因素进行了考察，探讨相转移催化的方法合成氨基哒嗪的可能性，并对产物采用了红外光谱表征。采用量子化学计算的方法来获得了 3，6-二氯达嗪和 2-羰基 -3，4-二氯哒嗪酮的八大量化参数：电荷、轨道能级、轨道电子密度、超离域度、原子极化
3、率、分子极化率、偶极距和极性以及能量。由结果得出 3，6-二氯达嗪较 2-羰基 -3，4-二氯达嗪酮碳原子正电性高，前线轨道能量差小，反应活性比强，容易反应，充分的解释了 3，6-二氯达嗪可以很好的进行氨化，而 2-羰基-3，4- 二氯达嗪酮无法氨化的现象。关键词：哒嗪；合成；量化计算；相转移AbstractDuring recent years, its found that pyridazine derivatives show many bioactive, like bactericidal, herbicide, insecticidal, acaricidal and so on,
4、 and pyridazine chemical gets rapid development.As new compounds containing pyridazine rings appear constantly, for its structure and activity research also increasingly deeper, gradually found pyridazine ring compounds and active relationship has a certain regularity. Amino pyridazine product goal
5、of this article can be used as good intermediates for synthesis of pyridazine derivatives has better biological activity, for developing future medicine has to be reckoned with.As research continues, microwave synthesis and phase transfer catalytic method has been gradually replaced the classical sy
6、nthetic method. Using microwave radiation method, greatly promote the reaction, the reduced reaction time and improve the reaction efficiency and yield, low energy consumption of microwave radiation, the reaction even. After most of the literature using high-pressure synthesis, condition and operati
7、on requirement strictly, reaction time is longer than the other. Microwave assisted synthesis in organic solvent, water as spurious radiation heating to produce water vapor, form a certain pressure within the container, also achieve the goal of the high-pressure reaction. Compared with the classical
8、 method and phase transfer catalyst method, mild reaction conditions, short reaction time, easy separation of products, high yield, part of pyridazine series compounds is a simple method.Taking maleic hydrazide and hydrazine hydrate as the starting material, by condensation, chlorination, ammoniatio
9、n reaction for synthesis of 3 - amino - 6 - chlorine pyridazine, and to target the main influencing factors of reaction product was investigated, to explore the possibility of a phase transfer catalyst method of synthesis of amino pyridazine, is used for the product and the infrared spectroscopy cha
10、racterization.Adopt the method of quantum chemistry calculation to get the 3, 6 - dichloro lamictal and 2 - carbonyl - 3, 4 - dichloro pyridazine ketone：eight quantitative parameters of the charge, orbital and orbital electron density, super from domain degrees, atomic polarizability, molecular pola
11、rizability, dipole and polarity, and energy. Concluded from the results of 3, 6 - dichloro of lamictal is 2 - carbonyl - 3, 4 - dichloro of oxazine ketone electropositive, frontier orbital energy difference is small, than strong reactivity, reactive, fully explain the 3, 6 - dichloro of lamictal can
12、 be very good for ammonification, and 2 - carbonyl - 3, 4 - dichloro oxazine ketone cant ammoniation phenomenon.Key words：pyrudazine;synthesis;quantitative calculation;phase transfer目录第一章 前言 .1第一节 哒嗪类化合物的简介 .1第二节 哒嗪类化合物分类 .11.2.1 哒嗪酮类化合物 .21.2.2 3-(或 6-)位取代哒嗪化合物 .41.2.3 稠环哒嗪类化合物 .51.2.4 氨基哒嗪 .51.2.5
13、 小结 .5第三节 相转移催化 .61.3.1 相转移催化原理 .61.3.2 常用的相转移催化剂 .6第四节 课题的提出及主要研究内容 .7第二章 实验部分 .7第一节 实验试剂及仪器 .72.1.1 实验试剂及仪器 .7第二节 实验分析方法、原理及装置图 .82.2.1 主要分析方法 .82.2.2 反应基本原理（ 顺丁烯二酸酐与肼） .82.2.3 实验装置图 .9第三节 合成部分 .10第三章 结果与讨论 .12第一节 实验结果分析与讨论 .123.1.1 马来酰肼合成 .123.1.2 3, 6-二氯哒嗪合成 .133.1.3 3-氨基-6- 氯哒嗪合成 .13第二节 量子化学研究
14、.153.2.1 量子化学计算简介 .153.2.2 计算细节 .173.2.3 小结 .19第三节 谱图分析 .20第四章 总结与展望 .23第一节 总结 .23第二节 展望 .23致 谢 .25参考文献 .26中国地质大学（武汉）本科毕业论文1第一章 前言第一节 哒嗪类化合物的简介哒嗪(Pyridazine) 是两个氮原子处于邻位的二嗪，又名邻二氮苯或 1,2-二嗪。哒嗪是由Tauber 于 1895 年制得的，后 Fischer 首次采用乙酰丙酸苯腙自身缩合的办法合成了含哒嗪结构的化合物 1。因含哒嗪环的化合物在自然界中未被发现，与 1,3-二嗪(嘧啶)和 1,4-二嗪(吡嗪）相比，在化
15、学界和医药界没有得到足够的重视，因此在很长一段时间里，哒嗪化学发展一直比较缓慢。直到十九世纪五十年代，哒嗪类除草剂-抑芽丹(MH) 2被最早开发并商品化，才引起了人们的关注。抑芽丹，是一种哒嗪双酮类化合物，其化学名为马来酰肼，存在着一种酮式-烯醇式互变异构体。该化合物结构简单且具有较高的生物活性，因而引起了人们的注意。马来酰肼（酮式） 3，6-二羟基哒嗪（烯醇式）图1-1 互变异构体1988年，人类对于天然存在的哒嗪类化合物的研究，终于有了突破性进展，人们对哒嗪类化合物的关注度有了很大提高。Grote报道了第一例具有杀菌活性的、天然存在的哒嗪类化合物哒嗪霉菌素 3，引起了化学界和药物界对该类化
16、合物的广泛关注，对哒嗪类化合物的研究也逐步增加。图 1-2 哒嗪霉菌素之后，为了提高其结构及其活性，进行了衍生化的研究，且得到进一步发展，发现了哒嗪衍生物具有大量多样的生物活性，如：杀菌，杀虫，除草，杀螨，植物生长调节剂，抗病毒，抗癌及其增加食欲，消炎镇痛等。而且随着研究的深入还发现，某些哒嗪衍生物是重要的染料或药物中间体。此外，近几年来研究，发现某些具有某些结构特征的哒嗪类化合物还具有介晶性和光电活性，可以作有机液晶材料和化学发光剂等。中国地质大学（武汉）本科毕业论文2第二节 哒嗪类化合物分类随着新哒嗪环的化合物不断出现，人们对其活性与结构的研究也日益深入，逐步发现含哒嗪环的化合物与活性的关
17、系有一定的规律。绝大多数哒嗪衍生物从其结构上可分为几类，为我们针对性的开发新品种提供了参考。综合文献，根据结构特点将已研究的具有不同活性的哒嗪衍生物分为三类：哒嗪酮类化合物、3,6-二取代哒嗪化合物和稠环哒嗪化合物，分别对其结构特点、研究状况和活性作以归纳、分析，总结出一些规律，为本论文设计、合成新的哒嗪衍生物提供了必要的依据。1.2.1 哒嗪酮类化合物哒嗪酮是在 1，2-二哒嗪环上含有羰基官能团的化合物，在医药农药研究中占有很重要地位。1949 年，Schoene 和 Hofinann 首次报道了具有强烈抑制植物细胞分裂的特性的4-羟基哒嗪酮，而且其作为植物生长调节剂广泛应用在农业生产中，此
18、后以哒嗪酮环为母体来进行结构修饰，合成的衍生物为新农药创制开辟了新的领域，许多哒嗪酮类农药已被开发出来并商品化。目前，已有许多商品化的哒嗪酮类农药，包括生长调节剂、植物除草剂、杀虫(杀螨)剂、杀菌剂、昆虫生长调节剂(IGRs)等。哒嗪酮类农药具有对环境友好、活性高等特点，在害虫综合防治和降低农药对环境污染方面发挥着重要作用。从结构方面看，已有的哒嗪酮化合物主要包括哒嗪双酮类化合物，3一羰基哒嗪化合物，4一羰基哒嗪化合物三类。本论文按其类别简单介绍了哒嗪酮在农药研究领域中的进展。一、哒嗪双酮类化合物抑芽丹(MH) 是开发最早的一种哒嗪双酮类除草剂，对其结构进行了衍生化得到了化合物2和化合物3(如
19、表1-1) ，化合物 2在10 mg/mL用量时，对大麦的抑制率达64；化合物3有很好的植物生长调节作用 4。综合文献，我们发现，哒嗪双酮类化合物主要在植物生长调节剂上得到广泛研究，在除草剂上的应用不是很多。此外，哒嗪双酮类化合物在杀虫、杀菌上还有一定的功效。典型化合物及其活性列于表1-1 中。中国地质大学（武汉）本科毕业论文3表 1-1 哒嗪双酮类化合物化合物 结构式 活性 年代1 HNNHOO 除草，植物生长 19492 NHNHOOCH2COHHO植物生长调节 19813 HNNHO OF植物生长调节 19844 N N OOCH3PhH5C2HN植物生长调节 19775 N NPh P
20、hO OOH CH2COR杀虫、杀螨剂 1980二、3-羰基哒嗪酮类化合物3-羰基哒嗪酮类化合物是近期研究的重点，1997年喻爱明等对3- 羰基哒嗪酮类化合物的合成研究进展作了综述。据文献报道，此类化合物在除草剂 4、杀虫剂 14、杀菌剂 15和植物生长调节剂 16上都得到了广泛的研究和应用，尤其是作为除草剂。从结构上分析，具有除草活性的化合物如杀草敏、草哒松等具有一些共同的结构特征：哒嗪环2位氮上需连苯基或取代苯；哒嗪环 4位连卤原子； 哒嗪环5位连胺基或酰胺基(如图1-3)。中国地质大学（武汉）本科毕业论文4N NROR1R21234 56R1:Cl、BrR2：NH2、NHCH3、N(CH
21、3)2、NHCOCH3图1-3 杀草敏、草哒松共同的结构特征二十世纪九十年代，3-羰基哒嗪酮类化合物的研究有增无减，近期报道了许多新化合物，主要结构改造有两方面：将哒嗪环2位氮上的苯基或取代苯换成甲基或叔丁基等 5；哒嗪环 5位上以 N、O、S 作为桥基与其它的取代苯环或芳香杂环相连 7。得到了不同系列的新化合物，也改变了化合物的活性。其中，在农药方面，除了除草活性外，还发现了其它一些活性，比如杀虫、杀螨 14，杀菌活性等：在医药方面，发现了一些具有抗高血压、抗抑郁、抗惊厥和抗血小板聚集作用的3-羰基哒嗪酮类化合物。三、4-羰基哒嗪酮类化合物这类化合物比起3-羰基哒嗪酮类化合物，在农药方面的应
22、用要少的多。综合文献，我们发现，此类化合物主要作为植物生长调节剂有一定的药效，在除草、杀虫方面报道不多。1997年中国农业大学研究并合成了化学杂交剂哒嗪酮酸钾 8，其活性成分为1-对氯苯基-1,4-二氢 -4-氧-6-甲基-3-哒嗪羧酸钾（如图1-4 ） 。NNCOKH3CO Cl图1-4 1-对氯苯基 -1,4-二氢-4-氧-6-甲基-3-哒嗪羧酸钾由以上文献可知，哒嗪酮类化合物具有广泛的生物活性，当哒嗪环上的取代基及其羰基位置不同时，其生物活性也不同。正是这一特征，使得对此类化合物的研究一直没有间断，从而为开发出新型结构的先导化合物提供了很大的研究空间。1.2.2 3-(或 6-)位取代哒
23、嗪化合物此类化合物包括类型很多，简单的化合物如3，6-二氯哒嗪、3- 氨基-6-氯哒嗪等是合成农药、医药的重要原料。大量衍生以后的3，6-位取代哒嗪化合物大多具有一定的生物活性，特别是3，6-位芳基(烷基) 哒嗪化合物和3，6- 位芳氧基( 烷氧基)哒嗪化合物均具有很好的除草活性，另外还有个别的该类化合物具有一定的杀菌活性。中国地质大学（武汉）本科毕业论文5一、3-(或6-) 位芳基(烷基)取代的哒嗪化合物这类化合物主要是指在哒嗪环3位或者6位上连有芳基(烷基) 的哒嗪化合物。它在除草剂、杀菌剂、杀虫剂等方面都有广泛的研究。1997年美国专利报道的一类新型除草剂（如图1-5） ，当 Rl=F，
24、R2=R3=R4=R5=H，R6=Cl 时，用量在11.2Kg/ha时，可对苍耳属植物，野生荞麦的抑制率达到90% 。NNR3R2R1R4 R5R6图 1-5 野生荞麦抑制剂二、3-(或 6-)位芳氧基(烷氧基)取代的哒嗪化合物这类化合物主要是指在哒嗪环3位或者6位上连有芳氧基(烷氧基) 的哒嗪化合物 3。它在除草剂、杀虫剂、杀菌剂等方面有广泛的研究。从文献看，此类化合物，特别是芳氧基哒嗪化合物在除草方面研究较为普遍。2000年，报道了芳氧哒嗪氧丙酸酯类化合物(例如图1-6)具有一定的除草活性，在100ppm时，对油菜根抑制率可达84.7%。ON NO CO2CH3图 1-6 芳氧哒嗪氧丙酸酯
25、类化合物1.2.3 稠环哒嗪类化合物稠环哒嗪类化合物是指在哒嗪环上并上几个苯环、芳环或杂环的一类衍生物。苯并哒嗪类化合物是最简单的一类，具有一定的除草和杀菌活性。例如图1-7中的化合物具有除草活性，在11b/acre 用量时，可以彻底根治狐尾草。化合物具有杀菌活性，对双球菌，四膜虫等均有很好的活性 14。N NCOOH N NPhOR 中国地质大学（武汉）本科毕业论文6图1-7 具有除草和杀菌活性的化合物 1.2.4 氨基哒嗪氨基哒嗪作为农药、医药领域一种重要的中间体，从上世纪40年代以来人们对这类化合物的制备方法进行了大量的研究。最常用的就是卤代哒嗪在氨水的直接作用下，通过高温高压的方法来实
26、现氨化 7，但条件及操作要求严格，反应耗时较长，目前有人采用微波法来合成，取得了不错成果，大大促进了反应进行，在缩减反应时间的同时提高了反应效率和产率，微波辐射的能量消耗低，反应均匀。微波辅助合成中，水作为假性有机溶剂，辐射加热产生水蒸气，在容器内形成一定的压力，也实现了高压反应的目的 2。现如今有文献用相转移催化法来合成哒嗪类化合物，如3-氯-6- 烷氧基哒嗪 8，在本文中将探讨相转移催化合成氨基哒嗪的可能性。1.2.5 小结哒嗪酮类化合物、3，6-位取代的哒嗪化合物有一定的生物活性，特别是稠环哒嗪类化合物由于其具有稠环结构，且含有杂原子， 因而在医药、农药上的应用尤为广泛，有很好的研究价值
27、。氨基哒嗪可作为良好的中间体来合成具有更好生物活性的哒嗪衍生物，对未来医药类发展具有不可小觑的作用。第三节 相转移催化1.3.1 相转移催化原理相转移催化 8作用是指一种催化剂能加速或者能使分别处于互不相溶的两种溶剂（液液两相体系或固液两相体系）中的物质发生反应。相转移催化(Phase transfer)，简称 PT，是20世纪70年代以来在有机合成中应用日趋广泛的一种新的合成技术。 在有机合成中常遇到非均相有机反应，这类反应的通常速度很慢，收率低。20世纪70年代初，相转移催化技术发展起来。泛应用于医药、农药、香料、造纸、制革等行业，带来了令人瞩目的经济效益和社会效益。相转移催化 11-12
28、作用是指：一种催化剂能加速或者能使分别处于互不相溶的两种溶剂（液液两相体系或固液两相体系）中的物质发生反应。反应时，催化剂把一种实际参加反应的实体（如负离子）从一相转移到另一相中，以便使它与底物相遇而发生反应。 相转移催化作用能使离子化合物与不溶于水的有机物质在低极性溶剂中进行反应，或加速这些反应。 相转移催化剂把一种实际参加反应的化合物，从一相转移到另一相中，以便使它与底物相遇而发生反应。目前相转移催化剂已广泛应用于有机反应的绝大多数领域，如卡宾反应、取代反应、氧化反应、还原反应、重氮化反应、置换反应、 烷基化反应、酰基化反应、聚合反应，甚至高聚物修饰等，同时相转移催化反应在工业上也广泛应用于医药、农药、香料、造纸、
