1、Chinese Journal of Medical Instrumentation监 管 与 测 试2182008 年 32 卷 第 3 期美国、欧盟医疗器械法规概况及与我国法规的对比【作 者】【摘 要】【关 键 词】【中图分类号】【文献标识码】陈以桢，高惠君 上海市食品药品安全研究中心 （上海市，200040）美国和欧洲一些发达国家在医疗器械的监督管理上起步较早，他们积累了较多的经验。本文主要介绍美国和欧盟医疗器械监管法规的框架、医疗器械上市前管理、质量体系审核和临床评价、上市后监督等方面的相关规定，重点介绍了美国和欧盟在监管上的一些特点，并将其与我国现行法规作了对比分析。在汇总、分析和对
2、比的基础上，对完善我国医疗器械监管制度提出了相应的建议。医疗器械；管理法规D922.16C1 美国、欧盟医疗器械法规概况1.1 美国医疗器械法规概况1.1.1 立法及主管1938年，美国国会通过了食品、药品和化妆品法（The 1938 Food, Drug, and Cosmetic Act），该法中对医疗器械仅作了简单规定。1976年美国国会通过了食品、药品和化妆品法(FDCA)修正案，强化了对医疗器械进行监督管理的力度，并确立了对医疗器械实行分类管理。以国家立法形式对医疗器械实行管理这在国际上是第一个。根据该法案，美国政府行政部门开始对医疗器械进行监督管理，以确保工业界生产出安全有效、质量
3、可靠的医疗器械。1990年美国国会通过并由总统签发了医疗器械安全法(the Safe Medical Devices Act ，SMDA) ，该法在FDCA修正案的基础上补充了许多新的内容，主要有：医疗器械使用者和销售者必须报告所发现的与医疗器械有关的不良事件，对植入体内等风险较高的医疗器械提出了跟踪随访要求，增加了民事处罚条款，在质量体系规范中增加了产品设计要求，再次明确电子产品的放射卫生要求；等等。 美国食品药品管理局(以下简称FDA)负责对药品、食品、化妆品、医疗器械、兽药等产品进行全面监督管理。FDA负责医疗器械的部门是CDRH(Center for Devices and Radio
4、logical Health.)。CDRH属下有7个办公室，其中器械评估办公室(Office of Device Evaluation，ODE)有6个部门： 临床试验器械部； 常规、康复和神经科用器械部； 生殖、腹部和放射学用器械部； 心血管和呼吸用器械部； 牙科、传染病控制和普通医院器械部； 眼科和耳鼻喉科用器械部。所有医疗器械的上市审批工作分别由这6个部门负责。1.1.2 定义及分类美国是国际上最早从法律上对“医疗器械”（medical device）作出定义的国家，为了确保医疗器械的安全性和有效性，第一个对医疗器械实行分类管理的也是美国，现在世界各国在制定医疗器械管理法规时，一般都参考了
5、美国的法规条文，包括FDCA中给出的分类原则。鉴于我国相关法规上的规定分类原则和美国的规定大致相同，这里不再赘述。1.1.3 上市前管理医疗器械进入美国市场的途径分为：豁免；510(K)；PMA。510(K)指的是向FDA递交的请求准予某种医疗器械进入美国市场的申请文件(Premarket Notification 510（K）)，因该文件相应于美国食品、药品和化妆品法（FD&C Act）第510章而得名。510（K）文件中的内容旨在说明申请上市的器械与已经合法上市的产品实质性等同(Substantially Equivalent)。 PMA（Premarket Approva1，上市前审批)
6、是产品进入美国市场三种审批方式中要求最严的审批程序，主要针对III类产品。美国FDA规定，类产品应符合“一般控制”要求，具体规定是：1)登记每一处生产场地；2)列出进入市场的器械品种；3)在销售新的器械或经过重要改造的器械之前提交51OK文件；4)生产过程应符合GMP法规。类产品应符合“特殊控制”规定。除具备“一般控制”的要求外，申报单位还应提供正式颁布的标准、上市后监控的文件、疗效反馈登记、上市前的（临床试验）临床研究报告（包括临床和非临床的研究）等。FDA对II类产品实行上市前注册，要求生产厂商在上市前90天向FDA申请。FDA审查该产品是否与已上市产品实质性等同。通过510K审查后，产品
7、才可以在市场上销售。类产品必须通过“上市前审批”(PMA)程序才文章编号：1671-7104(2008)03-0218-08Chinese Journal of Medical Instrumentation监 管 与 测 试2192008 年 32 卷 第 3 期能进入市场。除应符合“一般控制”和“特殊控制”的要求以外，还要提交针对预期医疗作用效果的证明文件，以及微生物、毒性、免疫、生物相容性、储存期限等的动物实验、临床研究报告。生产企业在产品上市前必须向FDA提交PMA申请书及相关资料，证明产品质量符合要求，临床使用安全、有效。FDA在收到PMA申请后45天内通知厂家是否立案审查，并在18
8、0天内对其做出是否批准的决定。1.1.4 质量体系FDA在1987年颁布了“医疗器械生产质量规范”(GMP)，随后多次进行了修改和完善。1997年公布了新的GMP规范，并更名为“医疗器械质量体系规范”（Quality System (QS) regulation ，QSR），该规范与国际标准化组织ISO 9000系列标准更加接近。它要求所有医疗器械厂商建立并且保持一个完整有效的质量管理体系。一个有效的质量体系需建立下列过程：(1)识别和限定器械和部件的要求(规格)；(2)选择和验证试验方法确保器械性能得到准确测量；(3)检验和验证器械的设计符合性能要求；(4)评估和降低与设计、生产和用户错误使
9、用有关的风险和危害；(5)评估和审查与设计和生产有关的供应商(如原料，配件供应商)；(6)收集、审查和评估投诉、识别必要的纠正和预防措施；(7)评估和验证对现有器械设计、标签和生产方面的改变。1.1.5 上市后管理美国实行强制性的医疗器械上市后监测。（1）质量体系检查：FDA主要通过对企业进行质量体系检查来进行上市后监督。对、类产品每两年检查一次质量体系，I类产品每四年检查一次质量体系。若存在隐患或发现问题，FDA随时可对企业进行检查。（2）不良事件监测和再评价：根据FDA规定，对于由医疗器械引起、可能引起或促使的死亡、严重伤害事件，不论医疗器械用户、经销商或制造商，都必须尽快报告。（3）对违
10、规行为实施行政处罚，其手段包括：发警告信、对伪劣或假冒产品进行行政扣押、对违法公司提起诉讼、召回产品等。召回产品可由FDA律师向法院申请强制执行。1.1.6 临床试验申请美国食品、药品和化妆品法第 520(g)条和医疗器械安全法中均列有“试验性器械豁免（Investigational Device Exemption，IDE）”条款，这是为了促进发明和发展新的医疗器械。根据该条款，在医疗器械临床试验（Clinical Investigation或Clinical Tria1)前须向FDA提出申请，向FDA提供足够的信息，以便FDA有充足的判别标准作出是否同意进行临床试验。IDE申请的内容包括：
11、(1)主办人信息（姓名、地址）(2)器械信息；(3)先期研究报告；(4)研究计划；(5)对器械生产、处理、包装、储存等方法和控制的描述；(6)研究人员信息(例如与研究者的协议)；(7)审查委员会信息；(8)销售信息，如出售器械的价格等解释 (9)标签；(10)受试者信息 (11)环境影响评估等。1.2 欧盟医疗器械法规概况1.2.1 立法及主管为了适应统一市场的需要，欧盟从1988年开始讨论统一欧盟医疗器械管理问题，目前已制定了一套管理法规，主要用于产品上市前的审批管理，而临床试验和上市后监督管理仍然由欧盟各成员国自行负责。迄今欧盟已发布的三个与医疗器械有关的重要指令是：1)有源植入医疗器械指
12、令(AIMD，Council Directive 90385EEC)：这一指令针对通过电源或其他能源起作用， 器械在手术后， 全部或部分介入人体， 留在体内的产品。 该指令要求所有有源植入医疗器械， 例如心脏起搏器、 体内给药器械、 除颤器等自 1990年 6月 20日开始认证， 取得 CE标志； 在 1994年 12月 31日以后没有 CE标志的有源植入医疗器械不能在欧盟市场销售。2)医疗器械指令(MDD，Council Directive 9342EEC)：该指令除有源植入物医疗器械和体外诊断器械外，几乎所有的医疗器械都属该指令管理范围， 包括无源植入物、 外科器械、 电子器械等器械。 这
13、些器械自 1993年开始进行 CE认证， 1998年 6月 13日以后没有 CE标志的产品不能再在欧盟市场销售。3)体外诊断医疗器械指令(IVDD，Council Directive 9879EEC)：这一指令针对试剂产品、 校准物、 质控物、 仪器、 设备或系统等体外诊断医疗器械。 该指令要求体外诊断试剂和仪器自 1998年开始 CE认证。1993年至2003年间，三个指令分别作了几次修正，2005年12月22日欧盟对这三个指令又发布了最新的修正指令。Chinese Journal of Medical Instrumentation监 管 与 测 试2202008 年 32 卷 第 3 期
14、由于欧盟由多个主权国家组成，为了在欧盟范围内统一审批方法，消除贸易壁垒，欧盟从各成员国的第三方质量认证机构中统一认定了一批“通告机构”(NB)负责审查。欧盟要求所在国主管部门对通告机构进行监督，定期检查其审批情况和财务状况，以确保其秉公执法。1.2.2 定义及分类欧盟对医疗器械的定义与美国是相似的，但在分类上略有差异。欧盟将医疗器械分成，a，b和类四个类别：类为不会穿透人体表面又无能量释放(无源)的器械。这类产品约占全部医疗器械品种的23。a类包括诊断设备、体液储存、输入器械，以及短暂使用(持续时间小于1h)并有侵害性的外科器械。b类为短期使用(持续时间lh一30d)并有侵害性的外科用器械、避
15、孕用具和放射性器械。a和b类产品约占64。类器械为与中枢神经系统、心脏接触的器械、在体内降解的器械、植入体内的器械和药物释放器械，以及长期使用(持续时间大于30d)并有侵害性的外科器械。这类产品约占13。1.2.3 上市前管理在欧盟，生产类无菌医疗器械和具有测量功能的器械，以及、类医疗器械企业可到通告机构提出上市申请，由通告机构负责审查；通过审查后，发给认证证明，贴上CE标志，就可以进入欧盟各成员国市场。按欧盟指令规定，对不同类别的医疗器械采用不同的审查方式。类产品由生产企业自行负责质量、安全性和有效性审查，并在生产所在国主管部门备案；a类产品由通告机构审查，其中产品设计由生产企业负责，通告机
16、构主要检查其质量体系；b类产品由通告机构审查，检查质量体系、抽检样品，同时生产企业应提交产品设计文件；类产品由通告机构审查，要检查质量体系、抽检样品，并审查产品设计文件，特别是审查产品风险分析报告。通告机构的审查结果要报告所在国管辖部门和欧盟委员会。1.2.4 质量体系在质量体系方面，欧共体制定的质量体系标准（EN 46000系列）与ISO9000以及ISO13485（医疗器械质量体系专用要求）是基本一致的。通告机构（第三方质量认证机构）按EN 46000系列标准对生产厂家生产体系进行审查。通告机构在对企业进行质量认证的同时，还要对高风险的产品在其实验室中进行检测。通过质量体系认证的，表明生产
17、者符合了指令的要求，产品上就贴有CE标志，产品才可以在欧共体范围内自由销售。1.2.5 上市后管理目前欧盟在上市后管理方面还未制定统一法规，仍由各国主管部门负责。一般来说，上市后管理主要集中在以下两方面：1)对生产企业进行质量体系检查：在生产企业取得CE标志后，通告机构仍然每年或两年至少一次对企业的质量体系进行审查，以确保生产企业持续生产出质量合格、安全有效的医疗器械。2)建立不良事件报告和反馈体系：各国主管部门要求医疗机构建立不良事件报告制度和植入器械随访记录。同时，各个生产企业也必须建立不良事件档案，并作为质量体系检查的一个重要内容。1.2.6 临床试验申请在欧共体，医疗器械厂商必须按医疗
18、器械临床试验管理规定在有资质的医疗单位进行临床试验。对于a、b和类器械，在收到批准临床试验通知后的60天内开始进行临床试验。 如果管辖部门考虑到试验同公共健康或公共秩序不相符合而作出不同意临床试验的决定，但是，只要伦理委员会提出赞同意见，成员国可以授权生产厂进行临床试验。法令规定医疗器械的临床评价应有临床数据的支持。临床数据可以来自于已有的医学和非临床资料的评价，也可从临床试验中得到。2 美国医疗器械管理的特点以及和我国情况的对比2.1 美国医疗器械管理的特点及与我国现行法规的对比美国最早使医疗器械管理走上法制化管理的道路，有相关法规，有全方位负责医疗器械监督管理的执法机构，包括由FDA派出的
19、地方管理机构，有自己的检测实验室，负责医疗器械上市前评价、审批和上市后监督。我国医疗器械的管理在许多方面与美国相似，但美国在这方面起步早，历年来不断完善，有不少方面值得我们借鉴。2.1.1 一、 二类产品上市审批速度比较快， 对三类产品的审核和上市后监管甚严如前所述，FDA对医疗器械产品上市审批主要是通过510（K）上市前通告程序或PMA上市前批准程序。 一、二类产品一般采用上报510（K）文件，说明所申报产品“与已经合法上市的产品实质性等同”，这无疑有助于产品更新和升级。Chinese Journal of Medical Instrumentation监 管 与 测 试2212008 年
20、32 卷 第 3 期在证明“等同”中，法规还规定，对于器械可以诊断、治疗、预防、治愈或减轻疾病的情况，递交的性能数据可以引用或依赖临床试验的信息，也可以引用或依赖非临床试验的信息，只要能证明申请上市的器械与已合法销售的器械一样安全有效，且具有相同或更好的性能即可。我国的条例及其它相关规定中对三类和大部分二类产品提出了临床试用和临床验证的要求。实际上，实践表明，除了高风险的产品外，只有当一些医疗器械没有相关的资料和文献、也不能通过实验室测得的数据来证实其预期用途时，“临床试验”才是必要的。实际上，地方在执行规定时也没有完全照规定做。但这样也不好，随意豁免临床试验或过度强调，都存在行政审批的风险，
21、因此很有必要作出进一步明确和规范。PMA 用于类医疗器械的上市前审批，有极详尽的申请规定和审查程序。值得一提的是，法规强调被批准的器械不能违背PMA批准条件进行生产、包装、储存、粘贴标签、销售或做广告。FDA在其批准命令中可以附加批准条件，要求申请人对器械的设计用途的安全性、有效性和可靠性持续评估和定期报告；要求申请人向FDA递交随访病人中一些必需信息的记录；在文件中要求编入对器械定期维护、对器械进行批量测试等相关条款，以确保公众健康。对高风险产品上市后的监管措施的执行是强制性的。2.1.2 医疗器械分类程序美国法规中有“医疗器械分类程序” 一节，规定了器械分类和重新分类的程序。当制造商或进口
22、商对申请的产品不能与已上市产品实质性等同需要重新分类时，或其他原因提出重新分类时，FDA的专员会指派分类小组，审查安全性和有效性数据，提出分类建议。专员将对安全性和有效性的证据进行评估，然后与有投票权的分类小组成员进行磋商。“医疗器械分类程序”还详细规定了类别上升或下降的审查规则，以及什么情况下向公众公布。由此可见，美国对产品的分类是很慎重的，有一套严格的分类审核程序，它是保证医疗器械安全性和有效性一项基本措施。它也涉及到产品申报通道、审查的程序、上市后的跟踪。欧盟的法规中也专有一条“关于分类的裁决”。2.1.3 上市产品责任人声明在美国，无论是通过510（K）还是 PMA ，申请人都必须向F
23、DA递交单独一页有保证人签名的声明，声明的内容格式化地列入法规。在510（K）申报中，申请责任人必须声明描述的器械完全等价于另一器械。PMA 申请中，申请人要保证对安全性和有效性问题进行了合理研究。FDA在批准产品投放市场的通告中将列出保证人的名字。由此可以看出，从产品审查到上市，产品可能追究的法律责任者非常明确，责任到人体现在所有的文件中。2.1.4标签的管理美国非常注重上市医疗器械产品的标签管理，法规专有一章规定了医疗器械标签的要求。标签包括商品标注和使用说明，安全使用提示，使用方法说明。标签是制造商对使用者的质量承诺和责任范围的告示。使用者按照标签上标示的要求使用医疗器械，当发生疑问或问
24、题时，能够从显示的标注上找到经营者或制造商。如果一种器械在运输过程中或在其他形式下，被加工或二次包装，法规要求在标签上按规定进行标注。法规要求器械包装上的标签应详细、醒目地标明生产厂商、包装商、分销商的名称和经营地址。法规还明确了标注的注意事项。特别值得关注的是，法规对直销医疗器械的标签规定得尤为详尽，明确了标签主显示面的定义、面积、尺寸及计量单位缩写等要求。还指明了部分特殊器械标签的特殊要求，如助听器、乳胶避孕套、天然橡胶等器械的标签，以及修补和/或修整牙齿使用的商品标注等。国家食品药品监督管理局第10号令医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定对生产企业编写医疗器械说明书、标签和包装上标识的
25、内容作了详尽的规定，同时强调生产企业应当对医疗器械说明书内容的真实性、完整性负责，但对产品进入流通领域后在有分销商的情况下，标签应有什么标示没有要求。我国与美国标签内容另一个不同的地方是，我国产品标签上一定要标明医疗器械注册证书编号和产品标准编号，FDA没有这样的要求。这一差异反映出我们和美国对标签认知上的差异，美国标签是法人或其代表对自己身份的声明，责任的承诺，同时向使用者提供足够的使用说明；我国更多地强调产品是经过政府批准的，无形中告示了政府对此产品有一定责任。2.2 产品上市后的监管 2.2.1 医疗器械不良事件的报告制度FDA建立有严格的医疗器械报告制度（MDR），监测上市后医疗器械产
26、品。法规803部分确定了对制Chinese Journal of Medical Instrumentation监 管 与 测 试2222008 年 32 卷 第 3 期造商、进口商、使用机构等关于医疗器械报告的要求。如果器械发生故障、机能失常、不正确的设计、制造失误、 标签或用户使用错误等事因，使医疗器械造成了或可能导致了一起死亡或严重伤害事件，医疗机构应当在10个工作日内向FDA报告（通常递交FDA3500A表格），医疗机构有责任同时递交给制造商，并且还需要在每年的1月1日前向FDA递交年度报告。制造商或进口商在得知发生死亡、严重伤害或机能失灵等应该报告的事件后，不迟于30个日历日向FDA
27、报告。制造商如果觉察出或通过趋势分析，发现了或经分析觉得可能会出现一起或多起MDR事件，需要采取必要的补救措施以防止伤害公众健康时，必须在5个工作日内向FDA报告（通常称5日报告）；按照规定，制造商还需提交专门的随访和基线报告（Baseline Report）。无论是制造商、进口商还是医疗机构，都必须建立不良事件文档，当发生不良事件后，必须在规定的时间内通告每个雇员。我们认为，医疗器械不良事件来自于4个方面：1)由于受原有知识和工程手段的局限，没有能在上市前查出医疗器械存在的某些缺陷，随着使用范围的扩大，使用时间的延长，一些缺陷暴露了；2)制造中产品没有达到注册时规定的产品标准；3)使用说明书
28、及标签等随机文件没有将使用范围、使用方法、禁忌症、使用注意事项说清楚；4)使用者没有按规定的使用范围和使用方法正确使用。美国对医疗器械不良事件报告制度是许多报告制度中的一部分，相对于欧盟的法规，美国对报告的主体和提供报告信息内容规定得更为详细，操作性更强，很值得我们借鉴。2.2.2 医疗器械校正和转移报告制度FDA对器械在原地进行修理、修改、调整、再次标注、拆毁或检查，称为校正；器械经搬运，从原来使用的地点搬到另外的地方后的修理、修改、调整、再次标注、拆毁或检查，称为转移。如果校正或转移对健康会产生风险，制造厂商或进口商要在开始校正和转移行为后的10个工作日内向FDA递交校正和转移报告。对于不
29、需要报告的校正和转移行为，制造厂商或进口商要保存该校正或转移的记录，要能充分说明不需要报告的理由，同时，需随时接受FDA官员的查验。对于设备类医疗器械规定校正和转移的报告，既是对制造商和进口商明确了器械使用阶段维护器械的安全责任，也保证了医疗机构使用经过不同形式调整的医疗器械的安全和有效。这项报告制度也是政府部门对医疗器械上市后监督的又一种措施。2.2.3 医疗器械召回制度FDA 法规810部分规定了医疗器械召回的权限，是一个强制召回医疗器械的程序。当FDA发现某一用于人的器械很可能导致严重不利于病人健康甚或致人死亡时，FDA将下达一个停止销售或通告的命令，要求当事人立即停止该器械的销售，将命
30、令通知到卫生人员和器械的使用单位。如果停止销售的通告下达后，当事人在规定的时间范围内没有作出相应反应或FDA认为必要，FDA将在停止销售通告下达后15个工作日修改为“召回命令”。强制性的“召回命令”将发布到批发、零售部门或用户，并要求被召回医疗器械的主体机构定期向FDA提交状况报告。状况报告提交的信息包括：已通知的单位数量、类型；器械已使用的数量；对召回作出回应或没作出回应的情况；已进行有效检查的数量和结果等。当对召回的器械采取有效措施后，确认不再会造成严重不利于病人健康或致人死亡的后果时，被召回器械的主体机构可以向FDA提交终止召回命令的申请，FDA在收到书面请求后的30个工作日内对其进行答
31、复。美国的医疗器械召回制度是美国政府在医疗器械上市后监管上的一项有力措施。在召回制度中，执行召回的是企业，因器械问题引起的法律责任也在企业。我国正在制定医疗器械召回管理办法，美国的这些做法可供我们借鉴。2.2.4 医疗器械追踪的要求FDA为保护公众健康，要求对用于维持、支撑生命的器械或永久植入器械进行从生产到使用全程追踪，FDA要求进行跟踪的器械称为“追踪器械”(tracked device)。器械制造商是确保跟踪系统工作的主要责任者。经销商、最终经销商（包括医院）、多重经销商在购买或以其它方式获得此器械的所有权后，应立即向制造厂商提供器械的跟踪信息。跟踪信息包括器械的批号、型号；病人的信息；
32、处方医生和随访医生的联系方式；从谁那里收到器械的人及收到器械的日期等。器械全程跟踪后，能有效实施FDA的召回制度。对部分风险较高、直接支持人体生命和植入器械规定全过程追溯，是规避风险并将可能发生的危害降到最低限度的有效方法。我们认为，对医疗器械实施研制、生产、经营、使用的全过程监管，可以分门别类，根据医疗器械的风险程度，采用不同的监管方法。要确定重点追溯产品的范Chinese Journal of Medical Instrumentation监 管 与 测 试2232008 年 32 卷 第 3 期围和品种、追溯的方法、各环节的责任，使必须追溯的产品监管到位，当发生危害事件时能及时召回。有重
33、点的监管可节约行政管理成本，也提高了监管效率。2.3 医疗器械生产质量管理体系FDA法规中的“质量体系规范”（法规820部分）在管理理念和框架上与ISO9000基本一致，但是，没有强调ISO9000规定的质量手册、程序文件及作业指导书等层次的文件。法规在“记录”方面单列一节，要求制造商建立器械的主记录(DMR)、器械的历史记录(DHR)和质量体系记录，规定了记录的内容和要求。器械主记录主要指器械设计、生产过程、质量保证程序、包装和标签、安装、维护和维修等说明，相当于我们的设计文件加工艺文件。器械历史记录是指生产过程的记录，以证明器械符合规定的要求。FDA检查生产企业时一直非常重视这部分内容。质
34、量体系规范中嵌入了“记录”的具体信息要求，把实际生产质量管理最实质的内容与质量体系要求融合在一起了。国家食品药品监督管理局最近制定的“医疗器械生产企业质量管理体系规范（试点用）”与ISO9000及ISO13485标准基本一致，同时与之相配套的有植入性医疗器械、无菌医疗器械质量管理体系实施细则和检查指南（试点用）。国家正在逐步完善医疗器械质量体系规范，建立类似GMP管理模式，我们管理的框架比FDA和欧盟的更为细密。但是，在具体的文件条文中，还有不足的地方，有些规定操作性不够。比如，“设计确认”要素，是产品安全和有效的源头，FDA明确了定义，是在指定的操作条件下，包括在实际或模拟的使用条件下对器械
35、进行测试，也包括软件确认和风险分析。设计确认的结果，FDA规定了记录的方式和要求。我们的规定中引用了ISO9000的原则，没有更详细的描述医疗器械设计确认的含义和内容。2.4 器械制造厂商和最初进口商的机构注册FDA法规规定从事用于人类的器械的生产、制造、制备、扩展、合成、装配或加工的公司业主或经营者，应当注册并递交正在进行商业销售的器械清单信息，而且规定所有注册公司的业主或经营者每年6月和12月提交更新其器械清单信息。首次注册采用FDA-2891表格，向FDA提出申请，FDA将给每个机构一个永久注册编号。如机构信息发生变化，应在变化发生后的30天内告知FDA。生产或加工血液或药物制品的器械机
36、构的业主或经营者还应在生物制品评估和研究中心或药品评估和研究中心注册。欧盟的MDD中也规定上市产品责任人须注册登记，以其自己的名义将器械投放市场的任何制造商，要将营业注册地的地址和有关器械的说明告知所在国政府管辖部门。如果销售的是b和类医疗器械，所在成员国可要求提供连同标签和使用说明书在内的所有资料。虽然美国和欧盟对企业的注册规定与我国医疗器械生产企业、经营企业的许可制度有区别，但不是如有些人说的“无需注册”，相反，注册的内容比我们还要具体，而且企业相关信息如有变化要告知政府管辖部门。3 欧盟医疗器械管理的特点及与我国现行法规 的对比欧共体理事会于1990、1993、1998年先后发布了三个指
37、令，欧共体成员国按这三个指令制定各自的法律。三个指令中，医疗器械指令（MDD）是包含范围最广、制度设计最基础的一项指令，它有23个条款及12个附录。参照MDD，这里简单介绍欧盟医疗器械管理上的一些特点，并与我国医疗器械管理制度略作比较。3.1 欧盟医疗器械管理机构和方式欧共体对医疗器械的市场准入和上市后的监督是委托经认定的第三方认证机构，称作“通告机构”来实施的，这与美国不同。欧共体各成员国按照标准委任通告机构，并根据认证机构认证的能力确定其认证的范围。欧盟委员会在欧共体公报上公布这些机构的名单，识别编号和通告机构的工作项目。欧共体已认定了数十家认证机构，其中挪威的DNV、德国的TV、英国的B
38、SI和法国BVQI是知名度较高的认证机构。如果欧共体成员国发现某通告机构不再符合提出的标准，认可该机构的成员国可撤销其资格，并立即将此情况告知其他成员国和欧盟委员会。欧盟各成员国负责对上市后医疗器械产品的监督管理。如果成员国认定具有CE标志的生产厂家的产品发生了事故并造成严重后果的，政府有权责令已获得CE标志的企业停止生产，也可通知第三方认证机构收回证书。欧盟各成员国也建立有不良事件报告和反馈体系，各成员国要求医务人员或医疗机构对发生的每一事故通告给管辖部门、制造商和欧共体内的授权代表。在事故经评估后，事故发生地的所在国应当将所述事故、已经采取的或准备采取的措施等有关情况通告给欧盟委员会和其他
39、成员国。按欧盟法规，授权的第三方认证机构按照法规的Chinese Journal of Medical Instrumentation监 管 与 测 试2242008 年 32 卷 第 3 期要求认证医疗器械企业和产品，并对生产企业的质量体系定期监督检查；欧盟各成员国通过医疗器械上市后的信息反馈网络，监督生产企业和认证机构；欧盟委员会负责立法和向欧共体各成员国通告认证机构、经认证的企业和产品、不良事件或事故的处置。分权明职的管理，构成了生产、使用、认证机构、政府部门四方的闭环式的运行模式。政府的职责很少，最终的仲裁权具有权威性，大量的技术审查和监督由有资质的第三方机构操作。显然，政府的行政资源
40、和费用投入相对比较少，第三方认证机构的工作是按市场化模式运行的。这种管理的方式有其优点，也有不平衡的方面。虽然认证机构有统一的认证标准和程序，但是，由于认证机构之间的客户竞争等因素，不可避免的会出现认证机构之间认证上的差异。3.2 与医疗器械相关的定义和医疗器械分类欧盟医疗器械指令中确立了与医疗器械相关的定义，也就明确了指令的适用范围以及应当遵循的原则。指令中对“制造商”一词也给出了一个定义：以自己的名义将某种器械投放市场之前，对此器械负有设计、制造、包装和贴附标签之责任的自然人或法人，无论该产品是自己设计、制造，还是委托第三方执行。按此定义，产品上标示的企业，是产品质量和法律上的责任者，不管
41、你是委托加工、异地加工还是贴标签生产。指令还对“医疗器械附件”、“定制器械”等给出了定义，从而限定了执行指令的条件。欧盟医疗器械指令中对医疗器械分类的方法很有特色。指令附录“分类标准”中把医疗器械分成“非侵入性器械”、“侵入性器械”、“有源器械”、“特殊原则”四大类，规定了18条分类原则，视器械的预期用途进行分类。当某一器械需要分类时，根据预期用途，找到对应的“原则”，确定产品的类别。我国在医疗器械分类上，按医疗器械的结构特征、医疗器械使用形式和医疗器械状况三方面的情况进行综合判定，具体判定时依据医疗器械分类判定表，实行分类规则指导下的目录分类制。医疗器械分类规则用于指导医疗器械分类目录的制定
42、和确定新的产品注册类别，分类规则和分类目录并存，一旦分类目录已实施，就执行分类目录。当某一器械需要分类时，首先查找分类目录，目录中没有对应的产品名称，再按照分类规则提出类别的意见，必要时，需逐级向政府监管部门请示分类级别，国家局分类批复在政务网上公布。两种分类方法相比较，欧盟的分类方法涵盖度较高，实施起来简单方便。我国的分类方法在分类判定表的内容上与欧盟有相似之处，但是，由于判定原则是多因素的，不利于新产品注册时的分类，有时候容易发生同一种产品有不同的分类级别。3.3 医疗器械的安全性要求考虑到医疗器械达到预期用途并在常规条件下使用时，不会危及患者的临床状况和安全，指令在附录中非常详细地描述了
43、制造商采用的器械设计和结构必须符合的安全原则，使器械在预定的使用期内安全和有效。指令中规定了设计和制造时化学、物理和生物特性要求，比如要求注意使用的材料与生物组织、细胞、体液等之间的相容性；规定了感染和微生物污染的限制条款，尽可能减少或降低对患者、使用者及第三者受到感染的危险性，特别是无菌医疗器械生产和灭菌必须经过验证；规定了辐射防护和有能源来源的医疗器械要求。值得一提的是，对有测量功能的医疗器械，根据器械的预期用途，由制造商确定器械的精度范围。欧盟指令以“预期用途”为基点，明确器械设计和制造的安全原则，明确了产品设计、制造过程中的安全责任，产品生产者须遵循法令的要求，采纳对应的技术标准，进行
44、必要的验证。我国法规的框架和技术要求发布形式不同于欧盟，技术要求和安全指标是在国家、行业标准的基础标准和具体产品标准中体现的，因此，当出现一个新产品时，要分析产品的结构和适用范围，去对应已发布的标准，有时候产品名称能对应，有时候也会发生产品名称无法对应的情况。我国的优势在于我们的标准体系比较完善。但是，由于我们没有明确的为达到安全和有效应遵循的基本原则，产品从设计至申报上市，企业可能出现无从着手表述和提供符合安全、有效的证据，技术审评人员也可能仅根据各人的理解和各自的知识面，对产品的安全性提出质疑，由此，申报产品和审评产品不在一个技术平台上对话，企业会走不少弯路，行政部门会出现评价不充分和很难
45、执行“行政许可法”要求的“一次告知”的局面。为此，有必要基于法规基础，制定类似欧盟的设计和制造的基本安全技术规定。3.4 医疗器械上市前的临床评价指令规定III类器械和a、b类中植入式和长期侵入人体的器械应进行临床试验，不采用临床试验形式的器械，应当达到能加贴CE标志的符合性评定的要求，也就是质量体系的评定。指令的附录引进了临床评Chinese Journal of Medical Instrumentation监 管 与 测 试2252008 年 32 卷 第 3 期价的概念，医疗器械上市前应当经过临床评价，而临床评价是基于临床数据，临床数据依赖于两种情况，其一，与器械预期用途有关的科学文献
46、、所用技术、关键性评价的技术汇编或书面报告；其二，临床试验。指令没有将临床试验作为临床评价的唯一途径。通告机构对生产企业进行质量体系评定的时候，包含了临床数据资料的审查，事实上，有很大部分的医疗器械产品是可以在文献和资料中得到充分的临床数据，有一些产品的临床数据可以用工程的方法在实验室得到，用非临床试验的数据来证实临床的效果，能应用文献资料和相关资料以及实验室数据证实器械有效性的，也就不一定机械地必须做临床。反之，不充分的临床试验并不能证明器械的有效性，应用统计学的方法汇总分析就没有意义了。3.5 质量体系的评定欧盟委员会认定的第三方认证机构对制造商的质量体系按照法令的要求进行符合性评定，符合
47、要求的加贴“CE”标志。我国医疗器械监督管理条例唯一一条采用欧盟模式的是，规定“国家对部分第三类医疗器械实行强制性安全认证制度”。强制性安全认证是按照GB/T19000质量管理与质量保证系列标准和YY/0287医疗器械质量管理标准的要求，对企业的质量体系进行认证。没有列入强制性认证的产品，按照质量体系考核的要求对企业的质量体系进行审核。这就形成了医疗器械产品执行的质量体系管理是两个标准。对于列入强制性安全认证目录的产品，要接受两个行政管理部门、两种管理制度和方式的监督。产品要按照注册的要求法定检测，也要按照认证的要求再次法定检测，重复的审查造成产品成本的上升和资源的浪费。3.6 对器械上市后偶
48、发事故的处置欧盟医疗器械指令规定器械性能发生任何故障或质量下降、标识或使用说明书的任何错误，无论是器械技术或医学上的原因造成，医务人员或医疗机构都要将每一事故通告给管辖部门，也要通知制造商和其授权代表，同时要进行评估。各成员国应当将所述事故、已经采取或准备采取的措施通告给欧盟委员会和其他成员国。这里回避了不良事件、质量事故和医疗事故的概念，只要发生事故就有责任报告，从而避免了因不报告而引发多起事故的事件，使安全隐患控制在最小程度。当器械可能会损害患者、使用者的健康时，成员国可以采取措施召回问题器械，禁止其投放市场或投入使用。我国的医疗器械监督管理条例规定了要建立医疗器械质量事故报告制度和公告制
49、度，也规定了国家对医疗器械实施再评价及淘汰制度，但是不良事件的监测制度却无上位法可依。在2004年1月国家局政务网上发布的医疗器械不良事件监测管理办法（征求意见稿）中，把医疗器械不良事件定义为获准上市的、合格的医疗器械在正常使用的情况下发生的，导致或可能导致人体伤害的任何与医疗器械预期使用效果无关的有害事件。由于定义范围的限制，医疗器械的报告就要分质量报告和不良事件报告，评价和处理的方法也不同。实际上当发生危害事件时，当事人根本无法辨别事件的性质，怎么知道按何种方式报告。综观欧盟对器械上市后偶发事故信息的管理，以及FDA医疗器械报告和强制召回制度，我们可以扩大不良事件报告的范围，进一步明确不良事件的概念，明确报告、评价、召回的范围，职责和责任人，处置的权限和措施，尽早完善产品上市后监测的法规。4 结语近年来，我国医疗器械总体监管水平得到了很大提高，但是与美国、欧盟等发达国家相比仍存在很大差距。美国上世纪70年代中期就建立了较完善的医疗器械法规，后来又补充了一些法规，欧共体在上世纪80年代末90年代初也有了较完善的医疗器械法规。我国医疗器械监督管理条例于2000年4月1日开始实施，条例中一些不完善的地方至
