1、3、肿瘤病人围术期应激反应及其调控中南大学湘雅一医院 (410008) 徐启明 谭秀娟一、前言应激反应（stress response）亦称全身性机体反应（general body response） ，对它研究较多者为创伤后应激反应。手术，特别是大而广泛的手术也是一种创伤。因为手术是在麻醉下进行的，麻醉可以降低对损伤的感受，一般情况下手术所引起的应激反应的程度较轻。例如严重损伤后病人的基础代谢率的增高可达 1 倍以上，而择期性大手术的病人其术后基础代谢率只增加 10%25%。但在围术期也可由于各种原因而引起严重的应激反应，甚至造成很严重的后果，故合理调控围术期的应激反应就显得十分重要。创伤后
2、应激反应是指由于创伤所引起的以神经内分泌系统反应和免疫系统为主的多个系统参与的一系列非特异性全身反应。它有两个最基本的特点：1、应激反应（包括心理的）的程度与休克和损伤的程度成正比。2、应激反应对机体的恢复和生存一般来说是必需的，但过份强烈和持续的反应则成为有害的，可发展成为危重病甚至死亡。创伤后应激反应的应激原除损伤本身外，还有急性失血、休克、低氧、酸中毒、高二氧化碳血症、低温等。此外，心理因素也是一个重要的应激原，恐惧即可引起交感和神经内分泌反应，导致微循环血流、凝血机制和免疫功能等的改变。二、神经内分泌系统反应1、交感肾上腺髓质轴。2、下丘脑垂体肾上腺皮质轴。3、其他激素(1)抗利尿激素
3、；(2)肾素血管紧张素醛固酮系统；(3)内源性阿片样物质；(4)生长激素；(5)甲状腺素；(6)胰高糖素和胰岛素。麻醉、手术对内分泌功能的影响可归结为：全身麻醉对内分泌的影响较椎管内麻醉，神经阻滞和局部浸润等为大。麻醉对内分泌的影响较手术为小。手术对内分泌的影响与手术大小成正比。吸入麻醉药对内分泌的影响较静脉麻醉药大。吸入麻醉药中以乙醚的影响最显著，其它依次为氟烷、甲氧氟烷、安氟醚、氧化亚氮，异氟醚、七氟醚、地氟醚对内分泌的影响也轻微。氯胺酮、依托咪酯对神经内分泌有较大的影响。三、免疫系统反应与炎症(一)损伤部位产生的介质有局部和全身影响1、创伤后损伤组织或病原微生物等通过旁路或经典途径激活补
4、体系统，其活性补体片段具有炎症介质作用，如 C2a、C4a 有激肽样活性，C3a、C5a 能使肥大细胞和嗜碱粒细胞脱颗粒，释放组胺等，C5a 还具有趋化因子活性。由于内皮细胞损伤而激活的循环中的因子，除启动内源性途径凝血外，也能触发激活补体“级联”而引起炎症。2、内皮细胞损伤、缺血也激活花生烯酸代谢，产生前列腺素、白三烯、血小板活化因子等，其中 LTB4是强有力的趋化因子。3、在炎性反应从局部扩大为全身反应的过程中，细胞成份起基本的作用，特别是单核巨噬细胞的激活，导致细胞因子“级联”的激活，产生 TNF、IL-1、IL-6、IL-8、干扰素、集落刺激因子等。此外，还有中性粒细胞的激活。另一起重
5、要的介导作用的可能是再灌注损伤。肠道在整个事件中可能起主要作用，肠道缺血可致炎性产物和再灌注产物的直接形成，肠道屏障功能的丧失使细菌和毒素移位进入门脉循环，可导致肠系膜和肝的巨噬细胞的细胞因子“级联”的激活。(二)机体对炎症反应的调控致炎细胞因子（TNF2、IL-1、IL-6、TGF、IFN 等） ；抗炎细胞因子（IL-4、IL-10 等） ；其他抗炎介质（PGE2、NO、糖皮质激素、儿秦酚胺等） ；SIRS；CARS（Compensatory anti-inflammatory response syndrome） 。(三)创伤或大手术后免疫功能的改变主要为免疫功能抑制，包括 PMN 功能、
6、调理素活性、巨噬细胞功能、T 和 B 淋巴细胞功能的抑制和致炎、抗炎介质的改变等，表现为抗体反应降低、中性粒细胞趋化降低而粘附增强、延迟性过敏反应、纤维连结素水平降低、血清调理素活性降低、血清免疫抑制因子增多等。(四)在创伤和大手术时，常有大量失血或失血休克。有关的研究表明，失血可导致明显的全身致炎反应和明显的对细胞介导的免疫功能的抑制，表现为淋巴细胞和巨噬细胞功能的抑制，此种免疫抑制可增加对其后感染或脓毒症的易感性，可发展为 MODS，可图解如下：失血组织灌注降低区域性低氧免疫抑制细胞介导的免疫功能MQ 细胞因子的产生早期全身性介质（PG、儿荼酚胺等）ASTP 水平 肠道细菌/毒素移位炎性细
7、胞因子(TNF2、 IL-6、 IL-1 、 TGF- )等KC/MQ 释放花生四烯酸代谢产物免疫细胞信号传导改变(CAMP、Ca 2+、转录因子等)PEG 2、NO 以及 MQ、T 淋巴细胞产生 Th-2 细胞因子抗原表达T 淋巴细胞增殖B 淋巴细胞抗体产生对 Sepsis 的易感性增加一般认为，输异体同型血后可产生非特异性免疫抑制和抗原特异性免疫抑制，除增加对感染的易感性外，可加速恶性肿瘤的发展或增加其复发率，此种免疫抑制涉及细胞因子的产生减少，对细胞分裂原的反应降低，增加抑制性细胞的数量或增强其功能，降低自然杀伤细胞的活性，降低单核细胞的功能，降低针对靶细胞的白细胞介导的细胞毒性，加强抗
8、基因抗体的产生等。其机制尚不很清楚，但总的看来与 PGE2的合成增加，IL-2 的生成减少和新鲜冰冻血浆的纤维蛋白原降解产物有关。(五)在肿瘤病人还有其特殊情况，在围术期可能需施行化疗或放疗，一些抗癌药物对免疫功能有抑制，如环磷酰胺，Ts 细胞对之敏感，B 淋巴细胞次之，T H及 TC细胞不敏感，小剂量时只抑制 TS，可导致免疫兴奋，抗体生成增加。乌利兰低剂量即抑制粒细胞生成，阿霉素抑制体液免疫较强，柔红霉素则以抑制细胞免疫为主，丝裂霉素 C 的免疫抑制作用较强，减少抗体生成。放疗亦抑制免疫功能。淋巴细胞对电离辐射高度敏感，脾、胸腺、淋巴结和肠道淋巴滤泡等组织淋巴细胞减少或消失，B 淋巴细胞与
9、 T 淋巴细胞均敏感，但 B 淋巴细胞周期死亡较 T 细胞快，抑制性 T 细胞（T S）敏感性高于 TH，机体免疫功能下降易致感染发生。大剂量照射后，早期出现高凝，极期常因凝血因子消耗导致出血。四、代谢和脏器功能的改变(一)心理反应；(二)生命体征的改变：典型者为发热、血压升高、心运过速、呼吸增快；(三)水肿；(四)液体复苏后出现高动力循环状态；(五)氧输送功能受损；(六)高代谢与高动力循环状态密切相关；(七)蛋白质代谢的改变；(八)糖代谢的改变；(九)脂肪代谢的改变；(十)凝血系统的改变及炎症；(十一)白细胞增多。五、肿瘤病人围术期应激反应的调控总的原则是预防或消除应激原的影响或作用，及时防
10、治应激性损伤，注意脏器功能的保护、支持和维持内环境稳定，根据具体情况进行炎症与免疫功能的调控。(一)重视术前准备1、心理、精神方面的准备非常重要。2、体格方面的准备：除一般情况的改善，并发症的处理外，要结合肿瘤的特点进行准备，如颅内肿瘤、肺癌、胃癌合并幽门梗阻，梗阻性发热、肝癌、胰岛素瘤、腹内巨大肿瘤、类癌综合征等。要注意病人的免疫功能情况，酌情进行必要的调控。对手术创伤大小、病人耐受程度作出估计，选择适当的麻醉方法，或加用某些预防性措施。(二)注意麻醉管理1、注意监测。2、麻醉必须有适当的深度和良好的镇痛。3、注意及时补充血容量，维持水、电解质和酸碱平衡，在肿瘤病人要特别注意掌握输血指征和可
11、能的血液保护措施，要注意防治应激性心律失常的心肌损害，要注意防止不良反射的发生，避免腹内压的急剧下降。4、注意呼吸管理，合理进行通气，防止低氧和二氧化碳蓄积，避免肺损伤。注意有些病人不能施行过度通气。5、保护肾功能。6、防治感染。7、注意体温的控制或维持。（肝移植术的应激反应特别强烈，需根据手术的各个阶段的特点进行处理，且肝癌不是肝移植术的绝对适应证，不赘述） 。(三)术后要注意监测，平稳度过苏醒期，除继续一些术中已进行的必须给予的措施外，要根据情况给予必要的呼吸、循环支持，防治并发症（包括应激性胃粘膜病变） 。有两点特别值得注意：应有良好的术后镇痛；有的病人可能需要抗凝治疗。(四)常用的调节免疫功能的药物。
