1、紫杉醇注射液说明书【药品名称】通用名称：紫杉醇注射液 商品名称：泰素英文名称：Paclitaxel Injection汉语拼音：Zishanchun Zhusheye【成份】本品主要成份为紫杉醇化学名称：5，20环氧1，2,4,7,10,13六羟基紫杉11蓖9酮 4，10二乙酸盐 2苯甲酸酯 13酯与（2R，3S）-苯甲酰3苯基异丝氨酸。化学结构式：分子式：C 47H51NO14分子量：853.9CAS No.：33069-62-4市售的泰素是 30mg(5ml)/瓶和 100mg(16.7ml)瓶多次使用的制剂规格。每毫升无菌注射剂溶液中含有 6mg 紫杉醇，527mg 经纯化的聚氧乙基代蓖
2、麻油（ CremophorEL）和 49.7%（容积容积）USP 规格无水乙醇。紫杉醇是一种具有抗肿瘤活性的天然产品。泰素含有的紫杉醇来自于天然生物合成的发酵过程。紫杉醇是一种白色或类白色晶状粉末，具有高度亲脂性，不溶于水，熔点大约为2162170C。【性状】本品为无色或微黄色粘稠液体。【适应症】进展期卵巢癌的一线和后继治疗。淋巴结阳性的乳腺癌患者在含阿霉素标准方案联合化疗后的辅助治疗。转移性乳腺癌联合化疗失败或者辅助化疗六个月内复发的乳腺癌患者。非小细胞肺癌患者的一线治疗。AIDS 相关性卡氏肉瘤的二线治疗。【规格】5ml：30mg【用法用量】注意：不提倡将未经稀释的浓缩药液接触用于配制滴注
3、溶液的增塑聚氯乙烯（PVC）器皿。为减少患者接触到可能由聚氯乙烯的滴注袋或其它装置释出的 DEHP 塑料物质 二（2乙基已基）邻苯二甲酸脂，di(2ethylhexy)phthalate), 稀释的泰素溶液应贮藏在玻璃瓶、聚丙烯瓶或（聚丙烯、聚烯烃类）塑料袋，滴注时采用聚乙烯衬里的给药设备。预防用药：为了防止发生严重的过敏反应，接受泰素的所有患者应事先进行预防用药，通常在用泰素之前12 及 6 小时左右给予地塞米松 20mg 口服，或在用泰素之前 30-60 分钟左右静脉滴注地塞米松20mg；苯海拉明（或其同类药） 50mg 在泰素之前 30 至 60 分钟静注，以及在注射泰素之前3060 分
4、钟给予静脉滴注西咪替丁（300mg ）或雷尼替丁（50mg ）。剂量：对卵巢癌患者，推荐使用下列疗法：对于未治疗过的卵巢癌患者，推荐选择使用下列疗法，每三周一次。在选择合适的疗法前，应考虑其不同的毒性：泰素静脉滴注 175mg/m2, 滴注时间大于 3 小时，并给予顺铂 75mg/m2； 或者泰素静脉滴注 135mg/m2, 滴注时间大于 24 小时，并给予顺铂 75mg/m2 。对于已经接受过化疗的卵巢癌患者，泰素的剂量和方案有几种，但最佳的剂量方案还不清楚。推荐治疗方案为：泰素静脉滴注 135mg/m2 或者 175mg/m2, 每三周滴注一次，时间大于 3 小时。对乳腺癌患者，推荐使用下
5、列疗法：对淋巴结阳性的乳腺癌的辅助治疗方案是：泰素每三周一次，静脉滴注大于 3 小时，剂量为175mg/m2，四个疗程，在含阿霉素的联合化疗后序贯使用，临床研究中用的是阿霉素联合环磷酰胺化疗四个疗程。对初始化疗失败的转移性疾病或者辅助化疗 6 个月内出现复发的患者的有效治疗方案为：每三周一次，静脉超过 3 小时滴注泰素 175mg/m2。对非小细胞肺癌患者推荐方案为：每三周一次，静脉给予泰素 175mg/m2,滴注时间大于 3 小时。对艾滋病相关性卡氏肉瘤，推荐的治疗方案为：每三周一次，静脉给予泰素 135mg/m2，滴注时间大于 3 小时，或者每两周一次，静脉给予泰素 100mg/m2，滴注
6、时间大于 3 小时（剂量强度为 45-50mg/m2/week）。在期临床研究中，每三周一次静脉给予泰素 135mg/m2，滴注时间大于 3 小时的毒性比后者更大。另外，所有体能状态较差的患者，使用了后者方案（每两周静脉给予泰素 100mg/m2，滴注时间大于 3 小时）。鉴于进展期的 HIV 患者均有免疫抑制，对这些患者推荐使用改良方案：减少三种预防用药中的地塞米松的剂量，用量为口服 10mg（而不是 20mg）；只有当中性粒细胞计数至少为 1000 个/mm3 时，才可首次或者再次使用泰素治疗；对严重中性粒细胞减少症（中性粒细胞小于 500 个/mm3 持续一周或更长）的患者，在后面的疗程
7、中泰素的剂量减少 20%临床需要时使用 G-CSF对实体瘤患者的治疗（卵巢、乳腺和非小细胞肺癌），只有当中性粒细胞至少为 1500 个/mm3，血小板至少为 100,000 个/mm3 时，才可再次使用泰素。对于基线或后续的中性粒细胞数低于 1000 个/mm3 的 AIDS 相关性卡氏肉瘤患者不能使用泰素。在泰素治疗过程中出现了严重的中性粒细胞减少症（中性粒细胞小于 500 个/mm3 持续一周或者更长时间）或者严重外周神经疾病的患者，在随后的治疗中泰素的剂量应减少 20%。神经毒性和严重的中性粒细胞减少症的发生率随泰素使用剂量的增加而增加。肝功能受损患者发生毒性的危险性可能会升高，特别是发
8、生 III-IV 级骨髓抑制的危险性。对 3小时输注和 24 小时输注，第一疗程推荐的剂量调整方法参见表 1，在以后的疗程中是否要进一步减量，应根据个体的耐受性判断。要密切监测患者是否发生了深度骨髓抑制。表 1：根据临床试验数据对肝功能受损患者提出的给药剂量建议 a肝功能受损程度转氨酶水平 胆红素水平 b 推荐的泰素剂量 c24 小时输注7.5mg/dL 不宜使用3 小时输注5.0ULN 不宜使用a 上述推荐的剂量是基于无肝功能损伤的患者的剂量（135mg/m2, 滴注时间大于 24 小时或175mg/m2, 滴注时间大于 3 小时）；对其它剂量调整的治疗方案没有临床数据（如艾滋病相关性卡氏肉
9、瘤）b 3 小时输注和 24 小时输注的胆红素水平标准有差异，这是由临床试验设计的差异造成的。c 这是对第 1 个疗程的剂量建议；在以后的疗程中是否要进一步减量，应根据个体的耐受性判断。疗程：由医师根据病情决定。配制指导：泰素浓缩注射剂在滴注前必须加以稀释。应该将泰素稀释于 0.9%氯化钠注射液（USP），或于5%葡萄糖注射液（USP），或于 5%葡萄糖加 0.9%氯化钠注射液（USP ）或于 5%葡萄糖林格氏液中，加至最后浓度为 0.3 至 1.2mg/mL。本品溶液的理化性质在环境温度（约 25）及室内照明条件下可保持稳定达 27 小时之久。在注射此类药品前，在溶液与容器可能的条件下都要以
10、肉眼检查是否有颗粒物或色泽变化。在稀释制备时，该溶液可能出现雾状物，这是由于配制的稀释溶剂所致。当此溶液通过连接着一个过滤器（0.22 微米孔道）的静脉滴注管道时，已证明并无明显的效价下降。不提倡将未经稀释的浓缩药液接触用于配制滴注溶液的增塑聚氯乙烯（PVC）器皿。PVC 输液袋或输液器能释放出 DEHP，为了尽可能使患者少接触增塑剂 DEHP邻苯二甲酸二-(2- 乙基已基)酯，稀释后的泰素溶液应保存在瓶子（玻璃瓶、聚丙烯瓶）或塑料袋（聚丙烯袋、聚烯烃袋）中，应当采用不含 PVC 的输液器，如衬有聚乙烯的输液器给药。泰素要通过带有过滤器的输液器给药，过滤器装有微孔膜，微孔的孔径不能超过 0.2
11、2 微米。过滤器的入口和出口都要用短的加膜 PVC 管，从而避免释放出大量的 DEHP。不能用带尖头的装置接触泰素药瓶，因为这些装置可损坏瓶塞，破坏泰素溶液的无菌环境。稳定性：未打开的泰素（紫杉醇）浓缩注射剂，在其包装上标明的日期内贮藏于室温 15-30且原样封装，均是稳定的。冷藏未开封的本品不产生不良影响。在冷藏下泰素的成份可能发生沉淀，但是当升至室温时轻轻地或不加振摇即重新溶解。在这些条件下，对于本品的质量无影响。如果该溶液变成雾状或见到不可溶性沉淀，则应弃去此药。按所推荐条件配制滴注溶液在平常室温（约 25）及照明条件下是稳定的，稳定性达 27 小时；输液要在这段时间内完成。据报告，在输
12、注时间比推荐的 3 小时长时，可能会出现沉淀，但这种报告极少。剧烈搅动、震动或摇晃可能会产生沉淀，不要这么做。用药前，要先用没有配伍禁忌的稀释液彻底冲洗输液器。【不良反应】下表列出的资料是根据 10 个研究中泰素单药治疗的 812 例患者（包括 493 例卵巢癌及 319 例乳腺癌）的资料整理的。275 例来自泰素的 8 个 II 期临床试验中，所用的剂量为 135 至300mg/m2 滴注 24 小时，（其中有 4 个研究使用了 GCSF 以支持造血功能）。301 例来自随机化的 III 期卵巢癌患者的研究，这是将泰素的两个剂量（135 或 175mg/m2）以及两个给药方法（3 小时或 2
13、4 小时）进行比较。又 236 例乳腺癌患者，来自使用泰素为 135 或 175mg/m2 给药 3 小时的一个对比研究。表 2：接受泰素单药治疗的 812 例实体瘤患者的不良反应的总结 a 骨髓 发生率（%）（n=812）-中性粒细胞减少 2,000/mm3 90500/mm3 52-白细胞减少 4000/mm3 901000/mm3 17-血小板减少 100,000/mm3 2050,000/mm3 7-贫血( 血红蛋白) 11g/dL 788g/dL 16-感染 30 -出血 14-红细胞输注 25-血小板输注 2过敏反应 b-全部 41-严重的+ 2心血管-生命体征改变 c -心动过缓
14、(N=537) 3-低血压(N=532) 12-明显的心血管事件 1异常 ECG-全部病人 23-具有正常基础的病人(N=559) 14周围神经病变-任何的症状 60-严重的症状+ 3肌肉痛/关节痛-任何症状 60-严重症状+ 8胃肠道-恶心和呕吐 52-腹泻 38-粘膜炎 31脱发 87肝脏(具有正常基线值和研究资料的病人)-胆红素升高(N=765) 7-碱性磷酸酶升高(N=575) 22-AST(SGOT)升高(N=591) 19 注射部位反应 13根据最差疗程分析所有的病人都事先预防服药在开始 3 小时滴注所见的毒性反应中无一种明显地受年龄影响。严重事件定义为至少 III 级毒性疾病特异
15、性不良反应一线卵巢癌联合方案：对于在 III 期一线卵巢癌联合治疗研究中评价了安全性的 1084 名患者，表 3 列出了重要不良事件的发生情况。所有研究的安全性分析均是基于所有的疗程（GOG-111研究为 6 个疗程，协作组研究多达 9 个疗程）。表 3卵巢癌 III 期一线临床研究中重要不良事件的发生情况 a患者百分率协作组 GOG-111T175/3bc75c(n=339)C750cc75c(n=336)T135/24bc75c(n=196)C750cc75c(n=213)骨髓中性粒细胞减少 100,000 个mm3 之后，才能开始泰素的另一个治疗周期。低血压、心动过缓、高血压等均可出现于
16、泰素治疗过程中，但是通常不需要治疗。偶尔会因为高血压的初发或复发，泰素治疗不得不中断或停止，具体由负责治疗的医生决定。建议泰素治疗中监测生命体征，尤其是泰素输注的头一个小时。除非患者出现严重的传导异常，否则不需要持续的心电监护。泰素治疗期间发生严重传导异常者2 倍 ULN 的患者中，泰素的毒性增强。这些患者使用泰素时要慎重，需要考虑调整剂量（见用法用量）。泰素含无水乙醇。因此对所有的患者，都要考虑到乙醇可能会产生中枢神经系统影响和其他影响。对乙醇产生的影响，儿童可能比成年人敏感（参见儿童用药）。配制时注意事项：泰素是一种细胞毒类抗癌药物，与其它具有潜在毒性化合物一样，在配制泰素时必须加以注意，
17、应当按照妥善的抗癌药取放和处置规程进行处理。为了尽量降低皮肤暴露的风险，操作含有泰素注射液的药瓶时一定要戴上防渗手套。这包括临床上、药房、贮藏间和家庭医疗中的所有操作过程，包括打开包装和肉眼检查，本单位内的运送以及配药和给药过程。如果皮肤接触泰素溶液，应立即用肥皂和水彻底地清洗皮肤，一旦泰素接触粘膜，立即用水彻底冲洗。【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇：泰素在用于妊娠妇女时可能危害胎儿。研究显示，泰素对兔子有胚胎毒性，可降低大鼠的生育力。在兔子的器官生成期间使用 3.0 毫克/公斤/ 天的紫杉醇（大约为每毫克 /平方米单位时，人类最大推荐剂量的 0.2），能够导致胚胎和胎儿毒性，表现为宫内死亡、消融
18、增加、胎儿死亡增加。在此剂量下同样发现了对母兔的毒性。在 1.0 毫克/公斤/ 天的紫杉醇（大约为每毫克/平方米单位时，人类最大推荐剂量的 1/15）,没有发现致畸作用。在更高剂量下，由于广泛的胎儿死亡使得不能评价致畸潜能。在交配前和交配中给予雌性和雄性鼠剂量等于或超过 1 毫克/公斤/天的紫杉醇（相当于毫克 /平方米单位的人类最大推荐剂量的 0.04）会产生生育的损伤。该剂量的紫杉醇会导致生育和生殖指数的下降，以及胚胎和胎儿毒性的增加。对妊娠妇女则未进行过研究。如果泰素被用于妊娠妇女或应用本药品期间患者怀孕，应立即告诉患者此种潜在危害性，对于正接受泰素治疗期间的育龄妇女，应劝告其避免怀孕。哺
19、乳期妇女用药：目前还不知本品是否经人乳分泌。给予产后 9-10 天的鼠静脉输注碳-14 标记的泰素，结果发现乳液中放射性浓度高于血浆，并且随着血浆浓度的下降而平行下降。因为许多药物都可经人乳汁分泌，也因为对母乳喂养的婴儿具有严重不良反应的潜在可能性，故建议在接受泰素治疗时应中断哺乳。【儿童用药】泰素在儿童中应用的安全性和有效性尚未被确立。在一项儿科患者的临床试验中，已经有中枢神经系统（CNS）毒性的报道（罕有引起死亡者）。在此研究中，紫杉醇以 350420mg/m2 的剂量持续超过 3 小时静脉输注。泰素制剂中高剂量的乙醇成分短时间内输注可能是导致中枢神经系统（CNS）毒性最主要的原因。合并使
20、用抗组胺药可增强这种效应。虽然不能忽视紫杉醇本身产生的直接效应，但是在评价泰素用于这个人群的安全性时，一定要考虑到这个研究所用的剂量很大（比推荐的成年人剂量高 2 倍以上）。【老年用药】在评价泰素治疗晚期卵巢癌、乳腺癌或非小细胞肺癌的安全性和疗效的 8 个临床研究中，有2228 例患者使用了泰素，在乳腺癌辅助治疗研究中，有 1570 例患者在随机分组后使用了泰素，在这 3798 例患者中，有 649 例（17%）65 岁，其中 49 例（1% ）75 岁。在大多数研究中，重度骨髓抑制在老年患者中更常见；在一些研究中，重度神经病变在老年患者中更常见。在 2项非小细胞肺癌临床研究中，用泰素治疗的老
21、年患者心血管事件的发生率较高。老年患者和年轻患者中的疗效估计值似乎相仿；但是由于所研究的老年患者人数较少，所以不能可靠地得出相对疗效。在一项卵巢癌一线治疗研究中，老年患者的中位生存率比年轻患者低，但没有其他疗效参数说明年轻患者组比较好。下表列出了临床试验中不同年龄患者发生 IV 级中性粒细胞减少症和严重神经毒性的发生频率。表 9 临床试验中接受泰素治疗的老年患者发生的不良反应患者（发生例数/总数）中性粒细胞减少症（IV 级）外周神经病变（III/IV 级）年龄（岁） 年龄（岁）适应症（研究/治疗方案）65 90%）采用的初始剂量为 135-170mg/m2，为超过 24 小时的持续输入。在这两
22、项研究中的缓解率分别为 22（95%的可信区间为 11-37%）和 30%（95%的可信区间为 18-46%），92 名患者中总共有 6 人完全缓解、18 人部分缓解。这两项研究中，从治疗第一天计算的中位缓解期分别为 7.2 月（从 3.5 到 15.8 个月）和 7.5 个月（从 5.3 到 17.4 个月）。中位生存期为8.1 个月（从 0.2 到 36.7 个月）和 15.9 个月（从 1.8 到 34.5 个月）。III 期临床研究制定了一个双因素设计，比较了两个不同剂量（135 或 175mg/m2）和不同给药方案（3 或 24 小时输注）的泰素治疗的安全性和有效性。407 名患者总
23、缓解率为 16.2%（95%的可信区间为 12.8-20.2%），其中 6 人完全缓解，60 人部分缓解。从治疗第一天算起的缓解期为 8.3 个月（从 3.2 到 21.6 个月）。中位疾病进展时间为 3.7 个月（从 0.1 到 25.1 个月）。中位生存期为 11.5 个月（从 0.2 到 26.3 个月）。本项研究的 4 组方案缓解率、中位生存期、中位疾病进展时间在下表中列出。表 12III 期二线卵巢癌研究的疗效175/3（n96）175/24（n106）135/3（n99）135/24（n106）缓解率（百分率） 14.6 21.7 15.2 13.295%可信区间 8.5-23.6
24、 14.5-31.0 9.0-24.1 7.7-21.5疾病进展时间中位时间（月） 4.4 4.2 3.4 2.895%可信区间 3.0-5.6 3.5-5.1 2.8-4.2 1.9-4.0生存期中位时间（月） 11.5 11.8 13.1 10.795%可信区间 8.4-14.4 8.9-14.6 9.1-14.6 8.1-13.6采用计划中设计的双因素研究进行分析，在不考虑给药方案（3 或 24 小时输注）时比较两个不同剂量（135 或 175mg/m2），以及不考虑剂量时比较两种给药方案。接受 175mg/m2 剂量的患者缓解率类似于接受 135mg/m2 剂量的患者：18%和 14%
25、（P0.28）。在 3 小时和 24 小时输注比较时，患者的缓解率没有差别：15%和 17%（P 0.50）。接受 175mg/m2 剂量泰素治疗的患者，与接受 135mg/m2 剂量的患者比较，前者疾病进展时间比较长：中位值为 4.2 月和 3.1月（P0.03）。3 小时和 24 小时输注时，患者的中位疾病进展时间分别为 4.0 月和 3.7 月。接受 175mg/m2 剂量泰素的患者中位生存期为 11.6 月，而接受 135mg/m2 剂量的患者中位生存期11.0 月（P0.92）。接受泰素 3 小时输注的患者中位生存期为 11.7 月，而接受 24 小时输注的患者中位生存期 11.2
26、月（P0.91）。由于是多重比较模式，这些统计分析结果必须谨慎对待。对于对含铂类治疗耐药（定义为在使用含铂类治疗中肿瘤进展或治疗后 6 个月内肿瘤复发）的患者，泰素依然有效，III 期研究中缓解率为 14%，I 期和 II 期临床研究中缓解率为 31%。在这个 III 期研究中发生的不良事件，在本质上与另外 10 个临床研究中接受泰素单药治疗的812 名患者中分析得到的资料一致。这些不良事件以及源自二线卵巢癌治疗的 III 期临床研究的不良事件在不良反应章节中以表格（表 2 和表 4）和叙述形式描述。这项随机研究的结果确认泰素的使用剂量为 135175mg/m2，给药方式为 3 小时静脉输注。
27、同样剂量的 24 小时输注毒性更大。然而本研究没有足够的统计学把握度说明哪一个剂量和给药方案可以达到更好的疗效。乳腺癌辅助治疗一项 III 期协作组研究（肿瘤与白血病研究组 BCALGB、东部肿瘤合作组ECOG、北部中心肿瘤治疗组NCCTG 、西南肿瘤组 SWOG）随机入组了 3170 名淋巴结阳性的乳腺癌患者，在四个疗程的阿霉素和环磷酰胺（AC 方案）治疗后，随机分为观察组或者用泰素辅助治疗组。这一多中心研究入选的女性患者，为乳房切除术后或者乳房局部切除加淋巴结清扫术后病理检查淋巴结阳性的患者。设计了 3X2 卡方分析来评价不同阿霉素剂量水平的疗效与安全性及评价 AC 方案治疗完成后序贯泰素
28、使用的效果。按阳性淋巴结数目（1-3，4-9 ，10+ ）分层后，患者随机接受 600mg/m2 的环磷酰胺联合阿霉素治疗，阿霉素使用方案为 60mg/m2（第 1 天）、75mg/m2（第 1、2 天分两次给），或者 90mg/m2（第 1、2 天分两次给，预先用环丙沙星和G-CSF 支持治疗），每三周重复一次，共 4 个疗程；另外，患者还分别接受或不接受每三周一次的泰素 175mg/m2 持续 3 小时输注的四个附加疗程。受体阳性的患者此后还接受他莫西芬治疗（每天 20mg，共 5 年）；研究前接受乳房局部切除的患者在治疗相关毒性反应恢复后要接受放疗。到目前分析时，中位随访期为 30.1
29、月。2066 名激素受体阳性的患者中 93%接受他莫西芬治疗。无病生存和总生存的主要分析采用多因素 Cox 模型，它包括了泰素治疗、阿霉素剂量、阳性淋巴结数目、肿瘤大小、绝经状况、雌激素受体状况等因素。基于无病生存的模式，接受 AC 方案序贯泰素治疗的患者，比单独接受 AC 方案化疗的随机组患者,复发危险要降低 22%（危险度HR=0.78，95%可信区间 0.67-0.91，P=0.0022）。死亡危险降低 26%（危险度HR=0.74，95%可信区间 0.60-0.92，P=0.0065）。对于无病生存和总生存，分析的 P 值没有调整。图 3 及图 4 显示了 Kaplan-Meier 生
30、存曲线。增加阿霉素剂量超过 60mg/m2 后，对无病生存和总生存无影响。 分层分析按乳腺癌已知的重要预后因素进行分层研究，包括阳性淋巴结数目、肿瘤大小、激素受体状况、绝经状况。这种分析需要谨慎解读，因为整个研究的结果才是最可靠的结果。通常，在所有的只除外一项的大的分层中，泰素（紫杉醇）使用对无病生存和总生存危险度降低类似于总体研究中的降低；与其它组相比，受体阳性的患者使用泰素的无病生存和总生存危险度降低（HR=0.92）比较小。表 13 显示了分层分析的结果。表 13分层分析乳腺癌辅助性治疗研究无病生存 总生存患者分层患者例数 复发例数 危险度（95%可信区间）死亡例数 危险度（95%可信区
31、间）阳性淋巴结数目1-3 1449 221 0.72(0.55-0.94)107 0.76(0.52-1.12)4-9 1310 274 0.78(0.61-0.99)148 0.66(0.47-0.91)10+ 360 129 0.93(0.66-1.31)97 0.90(0.59-1.36)肿瘤大小(cm)2 1096 153 0.79(0.57-1.08)67 0.73(0.45-1.18)图 4. OS图 3. DFS1 2 3 42 并5 1611 358 0.79(0.64-0.97)201 0.74(0.56-0.98)5 397 111 0.75(0.51-1.08)72 0.
32、73(0.46-1.16)绝经状态绝经前 1929 374 0.83(0.67-1.01)187 0.72(0.54-0.97)绝经后 1183 250 0.73(0.57-0.93)155 0.77(0.56-1.06)受体状态阳性 a 2066 293 0.92(0.73-1.16)126 0.83(0.59-1.18)阴性或未知 b 1055 331 0.68(0.55-0.85)216 0.71(0.54-0.93)a 雌激素或孕激素受体阳性。b 雌激素和孕激素受体均阴性或缺失（都缺失：n15）。这些回顾性亚组分析提示泰素的优势明显显示于受体阴性的亚组，而在受体阳性的患者获益还不明确。
33、而对于绝经状况的不同，使用泰素的获益一致（见表 13 和图 5-8）。图 5. DFS- 受体阴性或未知图 6. DFS-受体阳性图 7. DFS-绝经前图 8. DFS-绝经后AC 方案后接受泰素治疗的患者，在总体不良事件方面，与运用泰素单药治疗的另外 10 个临床研究中 812 名患者（表 2）的汇总分析资料一致。这些不良事件在不良事件这一章节以图表（表 2 和 5）和叙述的方式阐明。初始化疗失败后来自于三个 II 期开放性临床研究的 83 名患者和一个 III 期随机性临床研究的 471 名患者的资料，支持在转移性乳腺癌患者中使用泰素。II 期开放性临床研究：两项研究的 53 名患者先前
34、接受了最多一次的化疗方案。在这两项研究中泰素给入的初始剂量为 250mg/m2（G-CSF 支持）或者 200mg/m2，为 24 小时持续输注。缓解率分别为 57%（95%可信区间：37-75%）和 52%（95%可信区间：32-72%）。第三个 II 期临床研究均为多次接受蒽环类药物化疗失败后的患者，且最少接受了两种化疗方案的治疗。泰素的剂量为 200mg/m2 24 小时持续输注，并且用 G-CSF 支持治疗。30 名患者中 9 名获得部分缓解，缓解率为 30%（95%可信区间：15-50%）。III 期随机性临床研究：这个多中心的研究入选的患者均预先接受过一次或两次化疗。患者随机分为两
35、组，接受泰素（紫杉醇）3 小时的持续输注，剂量分别为 175mg/m2 和 135mg/m2。入选的 471 名患者中，60%在入选时即有影响体能状态评分的症状，73% 存在内脏转移。这些患者均有化疗失败史，其中包括辅助性治疗（30%）和对转移的治疗（39% ），或者两者均有（31%）。67的患者有蒽环类药物使用史， 23%的患者被认为对该类药耐药。可评价的 454 名患者的总缓解率为 26%（95% 可信区间： 22-30%），其中 17 人完全缓解、99人部分缓解。从治疗第一天计算的中位缓解期为 8.1 个月（从 3.4-18.1 个月）。471 名患者总的中位疾病进展时间为 3.5 个月
36、（从 0.03-17.1 个月），中位生存期为 11.7 个月（从 0-18.9 个月）。下表给出了两组的缓解率、中位生存期、中位疾病进展时间。表 14对初始化疗失败或者辅助化疗 6 个月内复发的乳腺癌的疗效175/3（n=235）135/3(n=236)缓解率-率（百分率） 28 22-P 值 0.135疾病进展时间-中位（月） 4.2 3.0-P 值 0.027生存期-中位（月） 11.7 10.5-P 值 0.321在 III 期临床研究中接受泰素单药治疗的患者发生的总体不良事件，与另外 10 个临床研究中接受治疗的 812 名患者中获得的汇总分析资料一致。这些不良事件以及源自 III
37、期乳腺癌临床研究的不良事件在不良事件章节中以表格（表 2 和表 6）和叙述形式阐明。非小细胞肺癌（NSCLC）在 ECOG 进行的一项 III 期开放性随机研究中，599 名患者被随机分为泰素 135mg/m2 24 小时持续输注联合顺铂 75mg/m2，泰素 250mg/m2 24 小时持续输注联合顺铂 75mg/m2 以及 G-CSF支持治疗，或者第一天顺铂 75mg/m2 联合第一、二、三天足叶乙甙（VP）100mg/m2 （对照组）。下表给出了缓解率、中位疾病进展时间、中位生存期、1 年生存率。报道的 P 值没有进行多重参照的调整，泰素联合顺铂组在缓解率，疾病进展时间方面，都显著优于对
38、照组。泰素联合顺铂方案组与顺铂联合足叶乙甙方案组在生存期上没有统计学的显著性差别。表 15III 期一线非小细胞肺癌研究疗效参数T135/24c75（n=198）T250/24c75（n=201）VP100ac75(n=200)缓解率-率（百分率） 25 23 12-P 值 b 0.001 0.001疾病进展时间-中位（月） 4.3 4.9 2.7-P 值 b 0.05 0.004生存期-中位（月） 9.3 10.0 7.4-P 值 b 0.12 0.08一年生存-患者的百分比 36 40 32a 第 1、2、3 天静脉给与足叶乙甙 100mg/m2b 与顺铂/足叶乙甙比较在 ECOG 研究中
39、，肿瘤治疗的功能评价 -肺部（FACT-L）生活质量问卷分有七个亚类来衡量对治疗的主观评价。七项之一的肺癌特殊症状亚类中，泰素 135mg/m2/24 小时联合顺铂方案优于顺铂/足叶乙甙方案。而其他的亚类中，治疗组间无差别。本研究中接受泰素联合顺铂治疗的患者发生的总体不良事件，与另外 10 个临床研究中接受泰素单药治疗的 812 名患者中获得的汇总分析资料一致。这些不良事件以及源自 III 期一线非小细胞肺癌研究的不良事件在不良反应章节中以表格（表 2 和表 7）和叙述形式阐明。AIDS-相关性卡氏肉瘤来自于两项 II 期开放性研究的资料，支持泰素作为 AIDS 相关性卡氏肉瘤的二线治疗。参与
40、这些研究的 85 名患者中的 59 名先前接受过系统治疗，包括 干扰素（32% ）、Daunoxome (31%)、酯质体阿霉素 (Doxil)(2%)、以及包含阿霉素的化疗 (42%)，64% 先前接受过蒽环类药物治疗。已经治疗过的患者中，85%疾病进展或者不能耐受先前的系统治疗。在 CA139-174 研究中，患者接受每三周一次的泰素 135mg/m2 3 小时持续输注（计划剂量强度为 45mg/m2/周）。如果没有出现剂量限制性毒性，患者的后继治疗将接受泰素 155mg/m2 和175mg/m2 的剂量。治疗初期并没有使用造血生长因子。在 CA139-281 研究中，患者接受每两周一次的
41、泰素 100mg/m2 3 小时持续输注（计划剂量强度为 50mg/m2/周）。在此项研究中，患者可以在泰素治疗前使用造血生长因子，或者在需要时就开始使用此种支持治疗，然而泰素的使用剂量不增加。在这一患者人群中泰素使用的剂量强度要低于在实体瘤中推荐的剂量强度。所有患者处于疾病广泛期并且预后差。对预先系统治疗过的患者采用 ACTG 分期标准分类，93%的患者病变程度已属高危状态（T1），88% 的患者 CD4 细胞计数小于 200 个/mm3（I1），97%的患者由于存在全身性疾病而处于高危状态（S1 ）。在 CA139-174 研究中的所有患者，基线时的卡氏功能评分为 80 或 90；在 CA
42、139-281 研究中26 名患者（46%），在基线时卡氏功能评分为 70 或更差。表 16研究开始时的疾病程度患者百分比系统治疗前（n59）内脏浮肿口腔皮肤 42浮肿或淋巴结口腔皮肤 41口腔皮肤 10仅仅皮肤 7尽管两项研究计划的剂量强度有轻微差别（CA139-174 研究中 45mg/m2/周， CA139-281 研究中 50mg/m2/周），然而在两项研究中实际采用的剂量强度为 38-39mg/m2/周，范围相近（20-24 至 51-61）。疗效：根据修正的 ACTG 标准评价的体表肿瘤缓解情况，以及根据 AIDS 相关性卡氏肉瘤常见的相关的六项症状和/或状态，获得患者获益的证据，
43、来评价泰素的疗效。体表肿瘤的缓解（修正的 ACTG 标准）：对于预先接受过系统治疗的患者，客观的缓解率为59%（95%可信区间为 46%-72%）（59 名患者中的 35 人）。体表缓解的定义为超过 50%的先前皮肤隆起病灶变平。表 17总的最佳缓解（修正的 ACTG 标准）患者百分比预先系统治疗完全缓解 3部分缓解 56疾病稳定 29疾病进展 8早期死亡/毒性 3先前接受过系统治疗的患者，其中位缓解时间为 8.1 周，从治疗第一天算起的中位缓解期为 10.4个月（95%可信区间：7.0-11.0 个月）。中位疾病进展时间为 6.2 个月（95%可信区间：4.6-8.7个月）。额外的临床获益：大部分有关患者获益的资料来自于回顾性分析（这类分析的方案并不包含于研究方案中）。然而临床描述和照片显示出，在部分患者中可以明确获益，其中包括肺受累患者肺功能的改善、行动改善、溃疡消退、足部卡氏肉瘤患者止痛药需求的降低、面部损伤的改善以及四肢和外生殖器浮肿的改善。安全性：进展期 HIV 和预后差的 AIDS 相关性卡氏肉瘤患者中接受泰素治疗发生的不良事件，总的来讲与另外 10 个临床研究中的 812 名实体瘤患者中的汇总分析资料一致。这些不良事件以及源自 II 期二线卡氏肉瘤研究的不良事件在不良事件章节中以表格（表 2 和表 8）和叙述形
