1、择必达在HCV/HIV合并感染人群中的治疗推荐、疗效及安全性,北京佑安医院 张彤 教授,目录,浅析择必达的药理学特点,择必达在HCV感染中的应用价值回顾,择必达治疗HCV/HIV合并感染的循证证据解析,择必达被美国FDA两次授予“突破疗法认证”。,择必达： 荣获2017年美国化学学会“化学英雄奖”,“化学英雄”（Heroes of Chemistry）奖是化学领域最具分量的奖项之一。由美国化学会（American Chemical Society）颁发的这一年度大奖表彰通过不懈努力开发成功化学产品，让全人类都从中受益的杰出科学家。,https:/www.acs.org/content/acs/
2、en/funding-and-awards/awards/industry/heroes.html,择必达（艾尔巴韦/格拉瑞韦）：新一代全口服DAA,NS3A/4蛋白酶抑制剂：格拉瑞韦,NS5A抑制剂：艾尔巴韦,1.Li Y, et al. Nat Rev Microbiol. 2015;13(9):544-58 2.Sulejmani n,et al. Hepatic Medicine: Evidence and Research 2018:10 3342,代谢(metabolism) 两种药物都被肝脏中的CYP3A代谢,排泄(excretion) 主要（90）在粪便中排泄,择必达具有良好的
3、药代动力学性质,分布(distribution) elbasvir和grazoprevir广泛结合于血浆蛋白（分别99.9和98.8） Elbasvir和grazoprevir都主要分布于肝脏,指南推荐择必达用于各种程度肾功能受损 患者均无需调整剂量,AASLD & IDSA HCV Guidance - Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C. Updated 2017.4.12,择必达与常用药物之间药物相互作用较少,European Association for the Study of the Li
4、ver.J Hepatol.2017；66（1）：153.,目录,浅析择必达的药理学特点,01,02,03,择必达在HCV感染中的应用价值回顾,择必达治疗HCV/HIV合并感染的循证证据解析,择必达对初治HCV患者疗效显著,9,在初治的 GT 1 型患者中 12 择必达 的 SVR12 率为 92-98%,92%,GT 1a,144/157,98%,GT 1b,129/131,95%,GT 1,273/288,C-EDGE TN是一项在基因1、4或6型感染，伴或不伴肝硬化的初治受试者中开展的随机、双盲、安慰剂对照的III期试验，旨在评估为期12周的EBR+GZR方案在该患者人群中的疗效和安全性
5、。本研究共入组421例受试者，按照3:1的比例随机分配至即刻治疗组（EBR50mg/d+GZR100mg/d，每日一次，为期12周，n=316）或延迟治疗组（安慰剂治疗12周后随访4周，再开始EBR+GZR治疗，n=105）。其主要终点为即刻治疗组治疗完成后12周的持续病毒学应答（SVR12）。,PR经治并不会影响择必达治疗应答率,10,在 PR 经治的 GT 1 型患者中 12 周 择必达 不联合 RBV 的 SVR12 率为 93-100%,93%,GT 1a,55/59,100%,GT 1b,34/34,96%,GT 1,89/93,C-EDGE TE是一项在基因1、4或6型感染，伴或不
6、伴肝硬化、有或无HCV/HIV-1合并感染、既往peg-IFN+RBV治疗失败的受试者中开展的随机、开放标签的III期试验，旨在评估为期12周或16周的EBR(50mg/d)+GZR(100mg/d)RBV方案在该患者人群中的疗效和安全性。本研究共入组420例受试者，按照1:1:1:1的比例随机分配至以下治疗组中：EBR+GZR治疗12周（n=105）、EBR+GZR+RBV治疗12周（n=104）、 EBR+GZR治疗16周（n=105）或EBR+GZR+RBV治疗16周（n=106） 。本研究主要终点为治疗完成后12周的持续病毒学应答（SVR12）。,择必达优于索磷布韦+PR方案,C-ED
7、GE Head-2-Head 研究是一项在基因1、4或6型感染的受试者中开展的随机、开放标签的III期研究，旨在评估与比较为期12周的EBR(50mg/d)+GZR(100mg/d)和SOF+PR两种方案在治疗这一患者人群时的疗效和安全性。本研究共入组255例患者，按1:1比例随机分入EBR+GZR治疗组（n=129）或SOF+PR治疗组（n=126）。本研究的主要终点为治疗完成后12周的持续病毒学应答（SVR12）。,治疗12周时，SVR12: EBR/GZR = 99%, SOF+PR = 91%；两组之间的预估校正差异为8.8%（95%CI，3.6-15.3），因为单边下限大于-10%，
8、也大于0，非劣性和优越性同时成立,Sperl J, et al. J Hepatol. 2016;65(6):1112-1119,择必达优于索磷布韦+PR方案,C-EDGE Head-2-Head 研究是一项在基因1、4或6型感染的受试者中开展的随机、开放标签的III期研究，旨在评估与比较为期12周的EBR(50mg/d)+GZR(100mg/d)和SOF+PR两种方案在治疗这一患者人群时的疗效和安全性。本研究共入组255例患者，按1:1比例随机分入EBR+GZR治疗组（n=129）或SOF+PR治疗组（n=126）。本研究的主要终点为治疗完成后12周的持续病毒学应答（SVR12）。,12,1
9、2,基线高病载：HCV RNA 800,000 IU/mLSperl J, et al. J Hepatol. 2016;65(6):1112-1119,99/100 87/91 29/29 27/35 22/22 16/21 89/90 69/81,择必达包装更凸显对患者关爱,需联合其他药物治疗 联合长效干扰素（每周注射一次），疗程12周 联合利巴韦林，每日两次，与餐同服，疗程延长至24周部分患者（肝硬化代偿期及不能耐受干扰素治疗）需治疗24周,易奇瑞+维建乐与临床常用药之间有较多药物相互作用日片3粒，夜片1粒，每日4粒，需与餐同服每周一盒，一月4盒，肝硬化患者需42盒，及每日两次利巴韦林，
10、影响患者依从性及药房库存空间,择必达每日一片，疗程12周，无需联合其他药物，无需与餐同服择必达对多种类型患者都不用调整剂量或延长疗程,2016年最佳药盒包装奖,择必达使共病HCV的特殊患者治疗更简单,1.AASLD 8.Epclusa FDA Label 201711.,14,毫不缩水的真实世界疗效： 择必达总体SVR率高达96%,15,15,96%,4,489/4,660,整体 SVR12 率,真实世界 择必达,Puenpatom A, et al. 2018 EASL. THU314 POSTER,一项基于美国退伍军人数据库数据的回顾性分析，旨在评估真实世界临床实践模式下择必达的疗效和安全
11、性。本研究共纳入4,660例自2016年2月1日至12月31日期间接受并完成择必达治疗的基因1/4型感染的慢性丙肝患者数据。研究的主要终点为治疗完成后12周时的持续病毒学应答（SVR12）。,16,96%,2,328/2,436,12 择必达,整体 SVR12 率,96%,肝硬化,772/808,97%,CKD 3,380/393,96%,酒精滥用史,1412/1473,96%,CKD 4/5,392/407,99%,HCV/HIV,73/74,95%,药物滥用史,1251/1313,Kramer JR,et al. J Viral Hepat. 2018 May 31.,一项基于美国退伍军人
12、数据库数据的回顾性分析，旨在评估真实世界临床实践模式下择必达的疗效和安全性。本研究共纳入4,660例自2016年2月1日至12月31日期间接受并完成择必达治疗的基因1/4型感染的慢性丙肝患者数据。研究的主要终点为治疗完成后12周时的持续病毒学应答（SVR12）。,毫不缩水的真实世界疗效： 择必达在特殊类型患者中SVR12率也可达96%,纳入多种类型患者的大型研究提示 择必达的安全性良好,17,一项大型纳入多种患者群（包括Child-Pugh A，以及代偿性肝硬化）的研究发现，择必达具有良好的安全性，较少出现严重不良事件或因此所致的停药,AASLD-IDSA 指南HCV感染伴/不伴HIV合并感染
13、患者的抗病毒治疗推荐,*基线有 NS5A RASs耐药患者推荐EBR50/GZR100+RBV治疗16周,AASLD & IDSA HCV Guidance - Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C. Updated 2017.4.12,国际权威指南推荐择必达为G1型 一线首选治疗方案,*基线有 NS5A RASs耐药患者或HCV RNA 8 MM IU/mL推荐EBR50/GZR100+RBV治疗16周,2018年EASL指南HCV感染伴/不伴HIV合并感染患者的抗病毒治疗推荐,EASL 2016 HC
14、V Guideline, J Hepatol. 2017;66(1):153-194,国际权威指南推荐择必达为G1型 一线首选治疗方案,目录,浅析择必达的药理学特点,01,02,03,择必达在HCV感染中的应用价值回顾,择必达治疗HCV/HIV合并感染的循证证据解析,C-EDGE研究解析,合并感染生活质量研究解析,C-EDGE CO-INFECTION 研究之患者生活质量研究 EBR+GZR 对合并 HIV-1 感染的 GT 1、4、6 型 HCV 患者生活质量的影响,Serrano D,et al.Abstract THU-342.2018 EASL.,C-EDGE CO-INFECTION
15、 研究EBR+GZR 治疗合并 HIV-1 感染的 GT 1、4、6 型 HCV 患者,Rockstroh JK, et al. Lancet HIV. 2015;2(8):e319-27,择必达在合并感染治疗中的价值评估,C-EDGE CO-INFECTION 研究设计,研究类型： 前瞻性、开放标签的单臂 III 期临床试验，评估 12 周固定剂量 EBR+GZR 治疗 HCV-HIV 合并感染的初治患者的疗效和安全性 入组标准： GT 1、4、6 型的慢性丙肝患者 年龄 18 岁或以上 HCV RNA 10,000 IU/mL 无既往治疗史 代偿性肝硬化患者允许入组 HIV 感染 主要终点
16、： SVR12,22,C-EDGE CO-INFECTION 研究设计,23,EBR+GZR,时间（周）,0,12,24,GT 1、4、6 型 HCV-HIV 合并感染的初治患者 n = 218,SVR12,C-EDGE CO-INFECTION 基线特征,24,C-EDGE CO-INFECTION 患者HIV病情特征,25,各基因型合并HIV感染的患者中，择必达均可实现高SVR12率,26,210/218 136/144 42/44 27/28,12 周 择必达各基因型的合并 HIV 感染的 患者中均达到了较高的 SVR12 率,GT 6 型患者共 2 人，均在治疗后达到 SVR12。,不
17、同HIV治疗方案的患者中， 择必达均可实现高SVR12率,27,44/47 160/164,患者 HIV 的治疗状态也 对择必达的 SVR12 率没有显著影响,109/113 59/59 36/38,ART 方案,ART 第三种药物,择必达在合并感染患者中的安全性良好,28,2018年最新真实世界研究再次证实： 择必达用于HCV/HIV合并感染者SVR12率达98.6%,Kramer JR,et al. J Viral Hepat. 2018 May 31.,SVR12 %,一项研究，旨在评估择必达在真实世界环境中在不同HCV感染患者群体中的疗效。研究者应用退伍军人事务部全国企业数据库进行了一
18、项全国范围的回顾性观察研究，人群包括自2016年2月1日至8月1日期间应用择必达初始治疗HCV RNA阳性感染者。,群体总计SVR率为95.6%（2,328/2,436; 95% CI: 94.7%-96.4%），应用择必达治疗的各个群组均获得了良好的SVR率，其中合并HIV感染者SVR率达98.6%,C-EDGE研究解析,合并感染生活质量研究解析,C-EDGE CO-INFECTION 研究之患者生活质量研究 EBR+GZR 对合并 HIV-1 感染的 GT 1、4、6 型 HCV 患者生活质量的影响,Serrano D,et al.Abstract THU-342.2018 EASL.,C
19、-EDGE CO-INFECTION 研究 EBR+GZR 治疗合并 HIV-1 感染的 GT 1、4、6 型 HCV 患者,Rockstroh JK, et al. Lancet HIV. 2015;2(8):e319-27,择必达在合并感染治疗中的价值评估,择必达对合并感染者生活质量影响的研究,研究背景：与未合并HIV的患者相比，合并HIV的HCV感染者丙肝进展更迅速；此外与单纯感染者相比，HCV/HIV合并感染者的生活质量下降更快速研究目的：该研究旨在了解HCV/HIV合并感染者应用择必达治疗和时间依赖性健康相关生活质量的变化（HROQoL）研究方法：该分析所用数据来自C-EDGE 合并
20、感染研究（一项III期、单臂、多中心、开放标签临床研究，旨在了解择必达用于初治HCV GT1、GT4或GT6合并HIV感染者的疗效和安全性），所有受试者均接受固定剂量的择必达治疗12周 应用慢性肝脏疾病量表（CLDQ-HCV）在基线、治疗4周（TW4）、TW12以及治疗结束后随访12周（FW12）、FW24时评估HROQoL,Serrano D,et al.Abstract THU-342.2018 EASL.,择必达可显著改善HCV/HIV合并感染者的生活质量,218例患者被纳入全集分析，其中216例完成了研究。 CLDQ-HCV自基线至随访期显著改善15%（P0.05）; 且CLDQ-HC
21、V各子项也显著改善：活力/能量域自基线至FW24显著改善14%，情感域显著改善13%，忧虑域显著改善18.5%，系统域显著改善13%,Serrano D,et al.Abstract THU-342.2018 EASL.,欧美学者给予择必达合并感染大量关注和高度认可,“这些研究是艾尔巴韦/格拉瑞韦用于HCV基因1型单纯感染和HCV/HIV合并感染患者腾飞的起点”,Dost Sarpel, MD 美国西奈山医院，感染病学专家,Sarpel D,et al. Ann Transl Med. 2016 Oct;4(Suppl 1):S12. Cornberg M,et al. Lancet.2015
22、 Mar 21;385(9973):1050-2.,“新生代产品艾尔巴韦/格拉瑞韦：从蹒跚起步至HCV的理想治疗”,MARKUS CORNBERG, Pro 德国汉诺威医学院胃肠病学、肝病学和内分泌学教授,2017版AASLD指南推荐： 择必达用于HCV/HIV合并感染的治疗,HCV Guidance:Recommendations for Testing,Managing, and Treating Hepatitis C.2017 Sep 27,择必达可与阿巴卡韦、恩曲他滨、恩夫韦地、拉米夫定、拉替拉韦、多替拉韦、利匹韦林和替诺福韦联用,择必达与ART之间的药物相互作用,EASL 2018
23、 HCV Guideline, J Hepatol. 2018,无需考虑临床相互作用,可能有相互作用、需调整剂量、时间或额外监测,禁止同时使用,小 结,择必达是新一代全口服DAA，其药理学优势： 血浆结合度高 半衰期长，一天一次，服用简便 药物相互作用较少 无需随餐服用择必达是用于HCV的治疗具有如下特点： 强效治愈 简约方案 毫不缩水的真实世界数据 HCV基因1型治疗权威指南一线推荐C-EDGE CO-INFECTION 研究和合并感染生活质量研究证实择必达在HCV/HIV合并感染者中具有明确的疗效，安全性良好，并且能显著改善合并感染患者的生活质量择必达是国际权威指南推荐HIV/HCV合并感
24、染的一线治疗方案,择必达简明处方信息,37,【适应症】 择必达用于治疗成人慢性丙型肝炎（CHC）感染。 【用法用量】 择必达的推荐使用方法为口服每日1次，每次1片，空腹或与食物同服。 基因1型/4型单一慢性丙型肝炎感染患者和HCV/HIV-1合并感染患者（伴或不伴肝硬化）推荐择必达治疗方案和疗程如下： 初治或经治复发者，以及抗病毒治疗中失败的基因1b型经治患者：推荐使用择必达治疗12周 抗病毒治疗中失败的基因1a型或4型患者，推荐使用择必达联合RBV#治疗16周 聚乙二醇干扰素 + 利巴韦林治疗失败的基因1或4型患者，或聚乙二醇干扰素 + 利巴韦林 + boceprevir、simeprevi
25、r或telaprevir治疗失败的基因1型患者。 包括除1a或1b以外的其他已知基因1型亚型患者。 抗病毒治疗中失败的患者为无应答、部分应答、出现病毒学突破或反跳，或对之前治疗不耐受的患者。 # 在临床试验中，根据体重确定利巴韦林的给药剂量（66 kg = 800 mg/日，6680 kg = 1000 mg/日，81105 kg = 1200 mg/日，105 kg = 1400 mg/日），分两次与食物一起服用。有关利巴韦林给药和剂量调整的更多信息，请参见利巴韦林药品说明书。 【禁忌症】 本品禁用于已知对艾尔巴韦、格拉瑞韦或其成分过敏的患者。 本品禁用于中-重度肝损害患者（Child-Pu
26、gh B或C）。 本品禁止合用以下药物： 已知或预期会显著升高格拉瑞韦血浆浓度的有机阴离子转运多肽1B（OATP1B）抑制剂，如阿扎那韦、达芦那韦、洛匹那韦、沙奎那韦、替拉那韦或环孢素。 细胞色素P450 3A（CYP3A）的强效诱导剂，如苯妥英、卡马西平或圣约翰草（金丝桃），或依非韦伦。 利福平。 如果本品与利巴韦林联用，则利巴韦林的禁忌证也适用于该联合用药方案。 【注意事项】 所有患者在开始使用本品治疗丙型肝炎病毒感染之前应该检测乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和乙型肝炎核心抗体（抗-HBc），检查当前或既往有乙肝病毒感染的证据。有乙肝病毒感染血清学证据的患者，在使用本品治疗丙型肝炎病毒感染
27、期间，以及在治疗后随访期间须监测肝炎急性发作或乙肝病毒再激活的临床和实验室检查征象，根据临床指征启动合适的患者乙肝病毒感染管理。 1%的受试者ALT从正常水平升高至正常值上限（ULN）的5倍以上，通常见于治疗8周后。ALT升高通常无症状，多数在继续治疗或治疗结束时恢复。患者在治疗前、治疗第8周及临床需要时进行肝脏实验室检查。接受16周治疗的患者，还需在治疗第12周时进行肝脏实验室检查。 应指导患者在出现疲乏、无力、食欲不振、恶心和呕吐、黄疸或粪便颜色变浅时，立即咨询医生。如果ALT水平持续维持在ULN 10倍以上，ALT升高伴有肝脏炎症的体征或症状，或结合胆红素、碱性磷酸酶或国际标准化比值（I
28、NR）水平升高，停用本品。 如果本品与利巴韦林联合使用，利巴韦林的警告和注意事项（包括孕妇避免使用的警告）也适用于该联合用药方案 尚未在感染基因型为2、3、5和6型HCV患者中确立本品的疗效。 尚未在既往接受本品或本品同类药物（除特拉匹韦、西美瑞韦、波普瑞韦以外的NS5A抑制剂或NS3 / 4A抑制剂）治疗的患者中证实本品的疗效。 患有罕见的遗传性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖 - 半乳糖吸收不良的患者不得服用本品。 【不良反应】 临床研究中，最常报告的不良反应（大于10%）为疲乏和头痛。接受本品联合或不联合利巴韦林治疗的受试者中，不到1%受试者出现严重不良反应（腹痛、短暂性脑缺血发
29、作和贫血）。本品+利巴韦林联合治疗最常见不良反应与利巴韦林已知安全性特征一致。代偿性肝硬化患者中严重不良反应和不良反应所致停药的发生率与无肝硬化受试者相仿。 在接受本品不联合利巴韦林、持续12周治疗的患者中发现的常见（1/100至11/10）不良反应包括食欲下降；失眠、焦虑、抑郁；头晕；恶心、腹泻、便秘、上腹疼痛、腹痛、口干、呕吐；瘙痒、脱发；关节痛、肌痛；乏力、易激惹。 【药物相互作用】 可降低本品浓度，导致疗效降低：不建议本品与中效和强效CYP3A诱导剂比如依非韦伦、萘夫西林、波生坦、依曲韦林、莫达非尼联合使用。 全身酮康唑和本品合并使用会增加格拉瑞韦的暴露量，并可能增加肝毒性的整体风险；
30、不建议与酮康唑联合使用。 本品与固定剂量复方制剂埃替格韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦埃拉酚胺会导致艾尔巴韦和格拉瑞韦浓度升高。不建议联合使用。 本品可能增加某些药物的血药浓度。使用本品时，阿托伐他汀的剂量不应超过20mg/d，瑞舒伐他汀的剂量不应超过10mg/d。与本品联合使用时，氟伐他汀、洛伐他汀或辛伐他汀的剂量不应超过20 mg/d。 本品与他克莫司联合使用时，建议开始联合用药后频繁监测他克莫司的全血浓度、肾功能变化和他克莫司相关的不良事件。 本品与舒尼替尼联合给药可能增加舒尼替尼浓度，导致舒尼替尼有关不良事件的风险增加，慎重使用。 【特殊人群】 肾功能损害：任何
31、程度肾功能损害的患者（包括接受血液透析的患者），均无需调整本品的剂量。 肝功能损害：轻度肝功能损害（Child-Pugh A）患者无需调整本品剂量。中-重度肝损害患者（Child-Pugh B或C）禁用本品。 妊娠妇女：本品未在妊娠女性中开展充分且对照良好的研究。仅在对胎儿的潜在获益超过潜在风险时，方可在妊娠期内使用本品。 哺乳期母亲：尚未获得本品在人体乳汁中的可评估数据。母乳喂养带来的发育和健康获益应与母体对本品的临床需求，以及本品或原有母体疾病对哺乳幼儿造成的任何潜在不良效应综合考虑。 儿童用药：尚未在低于18岁的儿科患者中确立本品的安全性和疗效。 老年用药：在65岁受试者、65岁以上受试
32、者和低于65岁受试者中，总体上未见安全性或疗效差异，但是不排除一些老年个体敏感性更高。老年患者无需调整本品剂量。处方前请参考完整版说明书。,警告：HCV和HBV合并感染患者中的乙型肝炎病毒再激活风险 开始本品治疗前，所有患者都应检查当前或既往感染乙型肝炎（HBV）的证据。正在接受或已完成HCV直接作用抗病毒药物治疗但未接受HBV抗病毒治疗的HBV / HCV合并感染患者中，已有 HBV再激活的报告。一些病例导致暴发性肝炎、肝功能衰竭和死亡。在HCV治疗和治疗后随访期间，对HCV/HBV合并感染患者进行肝炎急性发作或HBV再激活监测。根据临床指征对HBV感染进行适当的处理参见【注意事项】。,本资料仅供中国境内的医疗卫生专业人士作学术参考，而非针对一般公众，亦非广告用途。医疗卫生专业人士作出的任何与治疗有关的决定应根据患者的具体情况并应参照中国批准的药品说明书。本资料不得分发或转发。,谢 谢,
